CN112608270A - 一种同位素化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种同位素化合物及其制备方法和用途，本发明所提供的同位素精神活性物质标记化合物可用于污水、毛发、血液和尿液等检材中精神活性物质2‑(4‑甲氧基‑1‑甲基‑3‑吲哚基)‑N,N,N‑三甲基乙基碘化铵含量测定的内标，根据其保留时间及离子对匹配，对2‑(4‑甲氧基‑1‑甲基‑3‑吲哚基)‑N,N,N‑三甲基乙基碘化铵进行定性检测，具体地，根据其色谱峰面积对相应化合物进行定量检测。利用该同位素化合物作为内标物可以降低检材的基质效应，在司法鉴定等方面具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于精神活性物质标准物质制备与应用技术领域，具体涉及一种同位素精神活性物质标记化合物及其制备方法和用途。
背景技术
针对检材中微量、痕量物质的检测，液相色谱-质谱联用仪搭配同位素标记标准物质内标的同位素稀释质谱法是最常见、高效的检测手段。以同位素标记的标准物质作为内标，同位素标记内标和待测化合物除了分子量之外化学性质完全一致，因此，同位素稀释质谱法可以达到很高的检测精度和灵敏度，是污水中精神活性物质检测不可或缺的工具。
污水中的精神活性物质及相关代谢物的检测可以全面直观地评价一个城市的该种化合物泛滥情况，结合缉毒、禁毒工作相关数据对照，是城市总体毒情评价及刑事侦查的重要手段之一，对城市新型精神活性物质评价，重点打击起到了关键作用。毛发中的精神活性物质及相关代谢物的检测可以反应被检测对象长期接触精神活性物质的状况，对吸毒成瘾判定、社区戒毒康复等都是必不可少的检测手段。
2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵(MITEA)是一种由管制化合物赛络新衍生所得的新化合物，其性质与赛络新接近的同时可以规避管制目录的管理和制约，是近年来精神活性物质管理工作中重点关注的化合物之一。
因此，提供一种同位素精神活性物质标记化合物并用于提高检材中精神活性物质检测的精准度和灵敏度是本领域技术人员亟需解决的问题之一。
发明内容
针对现有技术中精神活性物质检测精准度和灵敏度较低的问题，本发明一方面提供了一种同位素化合物，该化合物的结构式如下：
其中，R1～R9为D或H，且R1～R9中至少有一个为D。
优选地，所述同位素化合物的结构式为：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9可为D或H，所述精神活性物质含有2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵(MITEA)。
本发明另一方面提供了上述同位素化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)赛络新与碘甲烷或氘代碘甲烷反应；
(2)经过干燥、纯化步骤，得到上述的同位素化合物。
本发明再一方面提供了上述同位素化合物在检测生物检材或污水中精神活性物质2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵的含量中的用途。
在上述用途中，所述的检测包括以下步骤：
(1)设定液相色谱-质谱检测条件；
(2)标准曲线的绘制：在与待测样品所对应的阴性检材中，加入不同比例的2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵与内标物标准溶液，得到混合标准溶液，经过与待测样品相同的前处理步骤后，进LC-MS/MS检测，对2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵与所述内标物的峰面积比和浓度做标准曲线；其中，所述内标物是所述同位素化合物。
(3)待测样品的前处理及测定：待测样品加入所述内标物作为内标，经过与标准曲线绘制时所使用的相同前处理步骤后，进LC-MS/MS检测，得到待测样品和所述内标物的定量参数，用内标法标准曲线的公式计算即可得待测样品的含量。
所述检测的步骤(1)中，所述液相色谱-质谱检测的流动相为：A：乙腈(0.01％甲酸)，B：水(0.01％甲酸，5％甲酸铵)，梯度：1min 80％A，4min 95％A，10min 95％A；色谱柱：Poroshell120 PFP 3.0x100mm 1.9um；柱温：50℃；流速：0.5mL/min；进样量：5μL；离子源：电喷雾离子源，正模式(ESI+)；喷雾电压3500V；离子源温度：340℃；碰撞气：氮气。
所述检测的步骤(2)中，所述混合标准溶液中所述内标物的质量浓度为0.1％-99.9％。
所述检测的步骤(3)中，所述待测样品中内标物的质量浓度为0.1％-99.9％。
所述检测的步骤(3)中，所述内标法标准曲线的公式计算为：
其中，X是所述待测样品的浓度，Y是所述液相色谱-质谱检测所得的峰面积，b0是标准曲线的截距，b1是标准曲线的斜率。
所述生物检材或所述污水中2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵的质量含量为10-7％-10％。
本发明所提供的同位素化合物可用于污水、毛发、血液和尿液等检材中精神活性物质2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵含量测定的内标，可以降低检材的基质效应，在司法鉴定等方面具有很好的应用前景。
附图说明
图1是实施例1中D9-2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵费高分辨率质谱图；
图2是实施例1中D9-2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵的1H-NMR谱图；
图3是实施例1中D9-2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵的提取离子色谱图；
图4是实施例2中2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵费高分辨率质谱图；
图5是实施例2中2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵的1H-NMR谱图；
图6是实施例2中2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵的提取离子色谱图；
图7是实施例3中毛发2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵样品检测色谱图1；
图8是实施例3中毛发2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵样品检测色谱图2；
图9是实施例3中毛发2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵标准曲线；
图10是实施例4中污水2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵样品检测色谱图1；
图11是实施例4中污水2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵样品检测色谱图2；
图12是实施例4中污水2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵标准曲线；
图13是实施例5中血液2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵样品检测色谱图1；
图14是实施例5中血液2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵样品检测色谱图2；
图15是实施例5中血液2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵标准曲线。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创造性特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合附图和具体实施方式来进一步说明本发明。
本发明的描述中，“生物检材”是指人体组织样品，例如，毛发、血液、尿液等。
本发明的描述中，“基质效应”是指，检材中除被测物2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵之外的物质对分析过程和检测结果的影响和干扰。
本发明的描述中，生物检材或所述污水中精神活性物质2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵的质量浓度为10-7％-10％。
下文提到的D9-2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵(D9-MITEA)，其结构式如下：
实施例1
D9-2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵制备方法
赛络新(CAS.No.：66560-53-0)(100mg，0.54mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)，加入氘代碘甲烷(288mg，2mmol)，室温搅拌过夜。冷却后旋转蒸发除去溶剂，无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，旋转蒸发除去溶剂。硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到D9-2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵，白色固体(91mg，85％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.10(t,J＝8.0Hz,1H),7.00(s,1H),6.95(dd,J＝8.3,0.7Hz,1H),6.54(dd,J＝7.8,0.7Hz,1H),3.59–3.50(m,2H),3.36–3.31(m,2H),3.22(s,6H).13C NMR(151MHz,Methanol-d4)δ155.36,140.55,127.87,123.99,118.21,108.75,104.12,100.37,69.22,53.73,53.71,53.68,22.10.HR-MS(ESI/TOF)m/z:Calcd.forC15H14D9N2O[M-I]+256.2375；Found:256.2370。谱图见附图1-3。
实施例2
2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵
赛络新(CAS.No.：66560-53-0)(100mg，0.54mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)，加入碘甲烷(282mg，2mmol)，室温搅拌过夜。冷却后旋转蒸发除去溶剂，无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，旋转蒸发除去溶剂。硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到D9-2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵，白色固体(88mg，84％)。1H NMR(600MHz，Methanol-d4)δ7.10(t,J＝8.0Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.95(dd,J＝8.3,0.6Hz,1H),6.55(d,J＝7.7Hz,1H),3.94(s,3H),3.71(s,3H),3.58–3.53(m,2H),3.36–3.31(m,2H),3.23(s,9H).13C NMR(151MHz,Methanol-d4)δ155.36,140.55,127.91,124.00,118.21,108.75,104.15,100.41,69.32,55.69,53.81,33.02,22.11.HR-MS(ESI/TOF)m/z:Calcd.for C15H23N2O[M-I]+247.1805；Found:247.1806。谱图见附图4-6。
实施例3
以D9-2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵为内标检测毛发中2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵的含量。
(1)液相色谱-质谱检测条件：
a)仪器型号：Agilent 1290-6470QQQ；
b)色谱柱：Poroshell120 PFP 3.0x100mm 1.9um；
c)柱温：50℃；
d)流动相：A：乙腈(0.01％甲酸)，B：水(0.01％甲酸，5％甲酸铵)，梯度：1min 80％A，4min 95％A,10min 95％A；
e)流速：0.5mL/min；
f)进样量：5μL；
g)离子源：电喷雾离子源，正模式(ESI+)；
h)喷雾电压3500V；
i)离子源温度：340℃；
j)碰撞气：氮气。
离子对及相应条件如表1所示：
表1
(2)样品的前处理及检测
将毛发样本经超纯水、洗洁精水、丙酮清洗，晾干后剪碎，每一份称量20.0mg，加入1mL甲醇(含1ng/ml D9-2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵)，经研磨后，在冷冻超声仪中超声30min，4000r离心5min，取上清800μL，在60℃水浴空气流下挥干，用80μL甲醇复溶，过0.22μL的滤膜后，5μL进LC-MS/MS分析，得到如附图7、8所示的图谱。其中定量离子对为247.0/188.0，两次检测中的2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵和内标物D9-2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵的峰面积比分别为5077344/4555942，5064011/4566534。
(3)标准曲线绘制
将空白阴性毛发样本经超纯水、洗洁精水、丙酮清洗，晾干后剪碎，每一份称量20.0mg，加入1mL甲醇(含1ng/ml D9-2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵)，添加10μL浓度为400、1000、2000、4000、10000ng/ml的2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵标准对照品，配制成浓度为0.2、0.5、1.0、2.0、5.0ng/mg的毛发添加样本，每个浓度平行制备3份，涡旋3min，室温下静置浸泡30min，按样品前处理过程处理后，进LC-MS/MS检测,对2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵与D9-2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵的峰面积比和浓度做标准曲线，得到如附图9所示的图谱。
标准曲线公式为y＝0.478819*X–0.012596，其中，X是待测样品浓度，Y是液相色谱-质谱检测所得的峰面积，b0＝–0.012596是标准曲线的截距，b1＝0.478819是标准曲线的斜率。
根据标准曲线中峰面积比和浓度的定量关系，根据计算公式：
计算出待测样品中2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵的含量为2.35ng/mg。
实施例4
以D9-2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵为内标检测污水中2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵的含量。
(1)液相色谱-质谱检测条件
与实施例1相同。
(2)样品的前处理及检测
将污水样本经滤纸过滤，取100mL，加入2mL甲醇(含10ng/ml D9-2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵)，每一份50mL以5mL/min的速度过SPE柱上样，上样完成后先用甲醇5mL淋洗，最后用5％的氨水-乙腈溶液5mL洗脱，洗脱液在60℃水浴空气流下挥干，用80μL甲醇复溶，过0.22μL的滤膜后，5μL进LC-MS/MS分析，得到如附图10、11所示的图谱。其中定量离子对为247.0/188.0，两次检测中的2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵和内标物D9-2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵的峰面积比分别为2819447/2522782，2824306/2502116。
(3)标准曲线绘制
在阴性污水样品50mL中加入1mL甲醇(含10ng/ml D9-2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵)，添加10μL浓度为200、500、1000、2000、5000ng/ml的2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵标准对照品，配制成浓度为40、100、200、500、1000ng/L的污水添加样本每个浓度平行制备3份，按样品前处理过程处理后，进LC-MS/MS检测，对2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵与D9-2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵的峰面积比和浓度做标准曲线，得到如附图12所示的图谱。
标准曲线公式为y＝0.002401*X+0.012357，其中，X是待测样品浓度，Y是液相色谱-质谱检测所得的峰面积，b0＝0.012357是标准曲线的截距，b1＝0.002401是标准曲线的斜率。根据标准曲线中峰面积比和浓度的定量关系，以及计算公式：
计算出待测样品中2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵的含量为472ng/L。
实施例5
以D9-2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵为内标检测血液中2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵的含量。
(1)液相色谱-质谱检测条件
与实施例1相同。
(2)样品的前处理及检测
每一份取血液样本1mL，加入1mL乙腈(含10ng/ml D9-2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵)，涡旋5min，震荡5min，4000r离心15min，取上清在60℃水浴空气流下挥干，用80μL甲醇复溶，过0.22μL的滤膜后，5μL进LC-MS/MS分析，得到如附图13、14所示的图谱。其中定量离子对为247.0/188.0，两次检测中的2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵和内标物D9-2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵的峰面积比分别为2019258/4156136，2020812/4146896。
(3)标准曲线绘制
在阴性血液样品中加入1mL乙腈(含10ng/ml D9-2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵)，添加10μL浓度为100、200、400、1000、2000ng/ml的2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵标准对照品，配制成浓度为1、2、4、10、20ng/mL的血液添加样本，每个浓度平行制备3份，涡旋5min，震荡5min，4000r离心15min，取上清在60℃水浴空气流下挥干，用80μL甲醇复溶，过0.22μL的滤膜后，5μL进LC-MS/MS分析。
对2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵与D9-2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵的峰面积比和浓度做标准曲线。对2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵与D9-2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵的峰面积比和浓度做标准曲线，得到如附图15所示的图谱。
标准曲线公式为y＝0.047596*X–0.011560，其中，X是待测样品浓度，Y是液相色谱-质谱检测所得的峰面积，b0＝–0.011560是标准曲线的截距，b1＝0.047596是标准曲线的斜率。
根据标准曲线中峰面积比和浓度的定量关系，根据计算公式：
根据标准曲线中峰面积比和浓度的定量关系计算出待测样品中2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵的含量10.5ng/mL。
本发明提供的同位素化合物在检测检材中精神活性物质2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵时，通过在检材中加入适量该同位素化合物，例如D9-2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵，根据检测要求进行适当的预处理之后进行液相色谱-质谱联用(LC-MS/MS)检测，以同位素化合物为内标，在多反应监测(multiple reaction monitoring，MRM)模式下，通过对比目标物质和待测物质峰面积的比例，实现待测物质的定性、定量检测，可以检测的精神活性物质为2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵，专一性强、灵敏度高。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本领域技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都属于本发明要求保护的范畴。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (10)
1.一种同位素化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如下：
其中，R1～R9为D或H，且R1～R9中至少有一个为D。
2.根据权利要求1所述的同位素化合物，其特征在于，所述同位素化合物的结构式为：
3.权利要求1或2所述的同位素化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)赛络新与碘甲烷或氘代碘甲烷反应；
(2)经过干燥、纯化步骤，得到权利要求1所述的同位素化合物。
4.权利要求1或2所述的同位素化合物在检测生物检材或污水中精神活性物质2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵的含量中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的检测包括以下步骤：
(1)设定液相色谱-质谱检测条件；
(2)标准曲线的绘制：在与待测样品所对应的阴性检材中，加入不同比例的2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵与内标物标准溶液，得到混合标准溶液，经过与待测样品相同的前处理步骤后，进LC-MS/MS检测，对2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵与所述内标物的峰面积比和浓度做标准曲线；其中，所述内标物是权利要求1或2所述的同位素化合物。
(3)待测样品的前处理及测定：待测样品加入所述内标物作为内标，经过与标准曲线绘制时所使用的相同前处理步骤后，进LC-MS/MS检测，得到待测样品和所述内标物的定量参数，用内标法标准曲线的公式计算即可得待测样品的含量。
6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，步骤(1)中，所述液相色谱-质谱检测的流动相为：A：乙腈(0.01％甲酸)，B：水(0.01％甲酸，5％甲酸铵)，梯度：1min 80％A，4min95％A，10min 95％A；色谱柱：Poroshell120 PFP 3.0 x100mm 1.9um；柱温：50℃；流速：0.5mL/min；进样量：5μL；离子源：电喷雾离子源，正模式(ESI+)；喷雾电压3500V；离子源温度：340℃；碰撞气：氮气。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，步骤(2)中，所述混合标准溶液中所述内标物的质量浓度为0.1％-99.9％。
8.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，步骤(3)中，所述待测样品中内标物的质量浓度为0.1％-99.9％。
9.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，步骤(3)中，所述内标法标准曲线的公式计算为：
其中，X是所述待测样品的浓度，Y是所述液相色谱-质谱检测所得的峰面积，b0是标准曲线的截距，b1是标准曲线的斜率。
10.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述生物检材或所述污水中2-(4-甲氧基-1-甲基-3-吲哚基)-N,N,N-三甲基乙基碘化铵的质量含量为10-7％-10％。
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