CN110554105B - 一种手性羧酸类化合物的分析方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性羧酸类化合物的分析方法，以金鸡纳碱胺为标记试剂结合液相色谱‑质谱联用技术定量分析多种内源性手性羧酸。选定其中一种金鸡纳碱胺类化合物标记的手性羧酸标准品作为共享的内标，其他试剂分别用来标记生物样品，可实现多份样品的高通量分析。与已报导的方法相比，该发明的手性分离效果好，分析通量高，实现了多种内源性手性羧酸同时分析，并成功用于人体血清等复杂基质样品中内源性手性羧酸的高通量定量和定性分析。
Description
技术领域
本发明涉及一种基于金鸡纳碱胺的多重化学标记策略，来分析生物体内的手性羧酸，属于有机化学和分析化学领域。
背景技术
手性羧酸是一类重要的代谢物，广泛存在于人体的各个组织，器官及其中。不同构型的手性羧酸异构体通过不同的代谢路径产生，通常具有不同的生物学活性，含量差异大。同时，代谢疾病的发生发展往往涉及多种代谢物的变化，因此，关于多种手性羧酸同时检测的方法的建立十分重要。质谱由于具有高灵敏度的特征，因此被广泛地应用到内源性羧酸的检测中。但手性羧酸不具备易电离基团，所以在电喷雾电离(ESI)质谱上响应很低。
虽然手性色谱柱可用于分离分析手性羧酸对映异构体，但并不能增强分析物的质谱响应；而目前的手性标记试剂所分析的手性羧酸种类十分有限，且检测通量较低。因此，建立能同时分析多种手性羧酸的高通量的检测方法十分重要。
基于金鸡纳碱类骨架作为手性柱固定相和手性添加剂在分离手性羧酸方面的应用，我们推测该金鸡纳碱胺类化合物同样可以作为手性衍生化试剂来标记并分离手性羧酸，而且这类结构质谱响应较好，标记羧酸类化合物后可以提高羧酸类化合物的检测灵敏度，且其疏水性强，可增强其色谱保留。
发明内容
针对目前存在的问题，本发明利用商品化的金鸡纳碱胺的类似物作为衍生化试剂开发了手性羧酸的衍生技术，并结合LC-MS，建立了一种高灵敏度、高选择性、高通量的内源性手性羧酸的定量分析方法。
本发明所提供的技术方案具体如下：
一种手性羧酸类化合物的分析方法，包括如下步骤：
(1)以金鸡纳碱胺化合物的类似物为标记试剂，使之与手性羧酸反应，得到手性羧酸的衍生物；
(2)将所得衍生物混合后采用液相色谱-质谱联用法对手性羧酸进行定量分析。
优选地，用于进行定量分析的羧酸为内源性手性羧酸。
优选地，步骤(1)采用至少两种金鸡纳碱胺化合物的类似物，其中一份用于标记手性羧酸标准品，并将所得手性羧酸衍生物作为内标，在步骤(2)中与其他类似物标记的手性羧酸样品混合进样。
优选地，步骤(1)采用四种金鸡纳碱胺化合物的类似物作为标记试剂，其中一份用于标记手性羧酸标准品，并将所得手性羧酸衍生物作为内标，在步骤(2)中与其他三种类似物标记的手性羧酸样品混合进样。
优选地，所述金鸡纳碱胺化合物的类似物为(8α，9S)-10，11-二氢-6’-甲氧基-9-氨基金鸡纳碱、(8α，9S)-6’-甲氧基-9-氨基金鸡纳碱、(8α，9S)-10，11-二氢-9-氨基金鸡纳碱、(8α，9S)-9-氨基金鸡纳碱中的一种或多种。
本发明所述的一种分析多种内源性手性羧酸的化学标记策略，不仅可以分离同分异构体，而且可以分离对映异构体。
本发明所述的一种分析多种内源性手性羧酸的化学标记策略，实现了高通量分析，可以在一次进样中获得多种生物样品中的手性羧酸的具体含量。
附图说明
利用附图对本发明作进一步说明，但附图中的实施例不构成对本发明的任何限制。
图1为四种金鸡纳碱胺试剂a、b、c、d的结构式和标记反应的方程式，其中(a)为四种金鸡纳碱胺试剂的结构式，(b)为标记反应的方程式；
图2为R-2-羟基丁酸经四种金鸡纳碱胺试剂标记后的二级质谱图，其中图(a)、(b)、(c)、(d)分别代表金鸡纳碱胺试剂a、b、c、d标记R-2-羟基丁酸后的二级质谱图；
图3为R-2-羟基丁酸经四种金鸡纳碱胺试剂标记后的标记效率；
图4为不同的手性羧酸经四种金鸡纳碱胺试剂标记后的衍生产物的色谱图，其中，(a)1.S-甘油酸；2.R-甘油酸；(b)3.D-乳酸；4.L-乳酸；(c)5.R-3-羟基异丁酸；6.R-3-羟基丁酸；7.S-3-羟基丁酸；8.S-3-羟基异丁酸；9.R-2-羟基丁酸；10.S-2-羟基丁酸；(d)11.R-扁桃酸；12.S-扁桃酸；(e)13.R-苯乳酸；14.S-苯乳酸；(f)15.N-乙酰-D-色氨酸；16.N-乙酰-L-色氨酸；
图5为实施例2中人体血清样品中手性羧酸类化合物的分析方法的提取效率和基质效应检测结果，其中，(a)提取效率；(b)基质对衍生的影响；(c)基质对质谱响应的影响。
具体实施方式
通过以下详细说明结合附图可以进一步理解本发明的特点和优点。所提供的实施例仅是对本发明方法的说明，而不以任何方式限制本发明揭示的其余内容。
实施例1
化学标记
我们采用了四种商品化的金鸡纳碱胺的类似物a、b、c、d作为衍生化试剂，将a、b、c、d分别与手性羧酸进行衍生化反应，实验结果显示，不同结构的手性羧酸都可以被四种衍生化试剂有效标记，四种类似物的结构以及与手性羧酸的反应机理如图1所示。由a、b、c、d标记所得的四种衍生物的二级质谱图(图2)可知，不同的衍生物都可以产生特征的二级碎片，帮助定性和定量。另外，我们在负离子模式下检测了该反应的转化率，发现四种衍生化试剂的转化率均接近100％(图3)。
色谱分离
色谱分离条件：液相分离用的色谱柱是BEH C18(2.1×100mm,1.7μm,Waters.)。柱温为40℃，流速为0.4mL/min。流动相A和B分别是0.1％(v/v)甲酸溶液和乙腈。流动相梯度是：0-3分钟10％B，3-13分钟10-20％B，13-15分钟20-30％B，15-15.5分钟30-80％B，15.5-16.5分钟80％B，16.5-17分钟80-10％B。进样体积为2μL。
手性分离结果：手性羧酸经手性衍生化试剂标记以后，生成了具有性质差异的非对映异构体，从而可以在非手性柱上实现了手性羧酸对映异构体的分离(图4)，其中分离度>1.93(表1)。
表1.四种金鸡纳碱胺试剂标记手性羧酸的分离度。
标记前后灵敏度的比较
我们通过测定标准溶液中衍生化产物检测限和定量限来考察该方法的灵敏度，其中，检测限和定量限分别在信噪比为3和10时选定。然后，我们又在MRM(-)条件下检测了16种未衍生的手性羧酸的定量限，比较了手性羧酸经金鸡纳碱类催化剂标记后灵敏度的变化情况。经金鸡纳碱胺类衍生化试剂标记以后，手性羧酸的检测限低至0.003ng/mL，定量限则在0.01-0.3ng/mL之间，并且四种衍生化试剂提高手性羧酸质谱响应的程度大致相同。与未衍生的手性羧酸的LOQ相比，灵敏度普遍提高3个数量级(表2)。
表2.四种金鸡纳碱胺试剂标记手性羧酸前后的灵敏度比较。
实施例2
选择实施例1中的四种金鸡纳碱胺类似物a，b，c，d，将四重化学标记策略用于血清中手性羧酸的定量分析。
样品准备：血清样品取自2个正常人(样品1和2)，2个二型糖尿病(样品3和4)和2个结直肠癌患者(样品5和6)，由武汉大学附属中南医院和湖北省肿瘤医院提供。保存在-80℃中备用。
人体血清样品中手性羧酸的检测步骤如下：在10μL的血清中，加入100μL ACN，超声5min，然后在4℃条件下，12000g离心5min，取上清，连续重复提取三次，合并上清液，直接用金鸡纳碱胺进行衍生。UHPLC-ESI-MS/MS进样分析。
人体血清样品中手性羧酸类化合物的分析方法如下：
(1)建立目标检测物的线性回归方程及相关系数：
配置了一系列浓度的手性羧酸标准溶液(0.05-500.0ng/mL)，然后用金鸡纳碱胺a，c和d来标记。用金鸡纳碱胺b标记线性中点浓度的手性羧酸为内标，来辅助准确定量减少共流出物的干扰，并在进样前加入。以分析物浓度的比值为横坐标，以质谱响应的比值为纵坐标，绘制线性回归方程。
(2)日内日间精密度：
所有分析物的回收率和日内间精密度均采用基质加标的方法进行测定。其中，通过向基质中分别添加低中高三个浓度的标准品来获得不同浓度的加标回收率，通过同一天内5次不同的实验来考察日内精密度，通过测定连续3天的低中高加标回收率的RSD作为日间精密度。
(3)待测样品中目标检测物的测定：
以四种金鸡纳碱胺为标记试剂，结合液相色谱-质谱联用技术，进行分析，获得金鸡纳碱胺a，c和d标记目标检测物与金鸡纳碱胺b标记内标的峰面积比值，将该比值代入线性回归方程中，即可算出样品中目标检测物的浓度。
检测结果：该方法线性良好，线性系数R2在0.9870～0.9993之间(表3)，提取效率在64.6～108.7％之间，基质效应在75.1～123.1％之间(图5)，说明我们所建立的方法可以用于血清样品中手性羧酸的分析与检测。最后，我们以金鸡纳碱胺b标记的手性羧酸标准品为内标，分别用a，c和d标记正常人，二型糖尿病和结直肠癌的血清，然后混合进样。我们在一次进样中获得了三个样本的检测结果，缩短了检测时间。结果显示，我们在人体血清中检测到了9种手性羧酸(表4)。综上表明，金鸡纳碱胺及其类似物可以作为衍生化试剂来标记，该策略分离了血清中的多种手性羧酸，并实现了准确定量分析。
表3.四种金鸡纳碱胺试剂标记手性羧酸后的标准曲线。
表4.在人体血清中检测到的手性羧酸及其含量。
以上结合附图揭示了本发明优选的具体实施方式和实施例，但是本发明并不局限于上述实施方式和实施例，在不脱离本发明的精神和范围内，当可以作些修改和完善，因此本发明的保护范围当以权利要求书所界定的为准。
Claims (4)
1.一种手性羧酸类化合物的分析方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）以金鸡纳碱胺化合物的类似物为标记试剂，使之与手性羧酸反应，得到手性羧酸的衍生物，所述金鸡纳碱胺化合物的类似物为（8α，9S）-10，11-二氢-6’-甲氧基-9-氨基金鸡纳碱、（8α，9S）-6’-甲氧基-9-氨基金鸡纳碱、（8α，9S）-10，11-二氢-9-氨基金鸡纳碱、（8α，9S）-9-氨基金鸡纳碱中的一种或多种；
（2）将所得衍生物采用液相色谱-质谱联用法对手性羧酸进行分析。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，用于进行分析的羧酸为内源性手性羧酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）采用至少两种金鸡纳碱胺化合物的类似物，其中一份用于标记手性羧酸标准品，并将所得手性羧酸衍生物作为内标，在步骤（2）中与其他类似物标记的手性羧酸样品混合进样。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）采用四种金鸡纳碱胺化合物的类似物作为标记试剂，其中一份用于标记手性羧酸标准品，并将所得手性羧酸衍生物作为内标，在步骤（2）中与其他三种类似物标记的手性羧酸样品混合进样。
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| Prof iling of chiral and achiral carboxylic acid metabolomics:ynthesis and evaluation of triazine-type chiral derivatization reagents for carboxylic acids by LC-ESI-MS/MS and the application to saliva of healthy volunteers and diabetic patients;Takahiro Takayama et al;《Anal Bioanal Chem》;20141101(第407期);1003–1014 * |
| 键合偶联双奎宁手性固定相的制备和手性拆分性能;杜祖银 等;《应用化学》;20051231;第22卷(第12期);1372-1374 * |
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