CN112587502A - 一种红细胞膜包覆的MOFs纳米药物载体及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种红细胞膜包覆的MOFs纳米药物载体及其制备方法与应用，该MOFs纳米药物载体包括MOFs纳米粒子、红细胞膜，所述MOFs纳米粒子的孔隙上装载有硼酸，所述MOFs纳米粒子外部包裹红细胞膜，该MOFs纳米药物载体采用水热法合成，反应条件温和，合成效率高，且粒径均匀，单一分散性好，载药量高，具有良好荧光成像能力和高的生物相容性，可作为抗肿瘤药物载体。
Description
技术领域
本发明属于化学与生物医学领域，具体涉及一种红细胞膜包覆的MOFs纳米药物载体及其制备方法与应用。
背景技术
虽然癌症的治疗方法在不断进步，但依于抗癌药物的治疗仍然是当前临床癌症诊疗的主要手段，目前，由于许多药物的活性成分在生理状况下不稳定、溶解度低、毒副作用大，导致现在许多抗癌药物的药效以及治疗效果不如预期，而且还会对正常组织造成不可逆的伤害。因此许多抗癌药物并不适合直接给药方式，需要利用合适的药物载体在各组织和细胞进行药物传递，从而达到减少给药次数，优化疗程，减少药物副作用以及降低病人痛苦，增加病人依从性的效果。在肿瘤及癌症治疗中，硼酸及其衍生物发挥重要作用，但因为硼酸具有水溶性差、毒性高、靶向性差的特点，当前的含硼药物不适合直接给药方式，需要利用合适的药物载体进行药物传递，实现药物在癌症部位的释放，从而达到高效治疗的效果。另外，硼酸在水中的溶解性与温度正相关，这使脂质体、微乳液、固体脂质纳米粒等热稳定性差的纳米载体对硼酸的装载效率低下，因此，需设计、构建合适的药物载体材料。由于纳米材料在肿瘤部位具有高渗透长滞留(EPR)效应，许多纳米药物载体已经成功应用于临床，纳米载药技术已成为当前药物发展的重要方向之一。
近几十年来新兴的金属一有机框架材料(MOFs)具有载药量高、生物相容性好，易于化学修饰等特点，符合理想药物载体材料的要求。另外，卟啉类化合物素有“生命色素”之称，具有生物安全性高、肿瘤组织亲和性好、易有效清除以及低副作用等特点，同时其具有独特的光学性质，活跃于癌症的光动力治疗研究领域，卟啉MOFs在生物医疗领域的应用也引起大家的广泛关注。目前，虽然关于卟啉MOFs作为药物载体的研究表明这些材料已经处于临床前期水平，但在药物运载的应用领域，传统MOFs依旧存在不足，如：(1)MOFs材料的毒性评价存在争议，单单选用生物亲和的金属和有机配体不能完全保证材料一定安全；(2)靶向性与功能性不足，对于药物载体而言，除了具有药物装载的能力之外，对病变组织的靶向性和诊断能力是实现诊疗一体化的关键，有助于合理制定治疗方案。
发明内容
本发明的目的在于提供一种红细胞膜包覆的MOFs纳米药物载体及其制备方法与应用，该MOFs纳米药物载体采用水热法合成，反应条件温和，合成效率高，且粒径均匀，单一分散性好，其稳定性好，载药量高，具有高的生物相容性及良好的荧光成像能力，可用于制备抗肿瘤药物载体。
本发明为了实现上述目的，采用的技术解决方案是：
一种红细胞膜包覆的MOFs纳米药物载体，包括MOFs纳米粒子、红细胞膜，所述MOFs纳米粒子的孔隙上装载有硼酸，所述MOFs纳米粒子外部包裹红细胞膜。
优选的，所述MOFs纳米粒子的粒径为102±0.3nm。
优选的，包裹红细胞膜的MOFs纳米粒子的粒径为116±0.3nm。
上述一种红细胞膜包覆的MOFs纳米药物载体的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备卟啉锆基MOFs纳米粒子：将5,10,15,20-四(4-羧基苯基)卟啉、八水合氯化氧锆和苯甲酸经超声溶解于DMF溶液中，然后将反应溶液加热至80～100℃，并搅拌5～8h，反应完成后冷却至室温，并离心处理，收集棕色纳米颗粒，再用DMF溶液洗涤至少2次，即得到卟啉锆基MOFs纳米粒子；
(2)装载硼酸药物载体：首先将硼酸溶解于沸水中，然后将卟啉锆基MOFs纳米粒子加入沸水中并超声混匀，将混合物在黑暗中回流，反应结束后趁热离心，弃掉上清，再用沸水洗涤离心至少2次，得到装载有硼酸的卟啉锆基MOFs纳米粒子；
(3)提取自体红细胞膜；
(4)包覆红细胞膜：将装载有硼酸的卟啉锆基MOFs纳米粒子溶于PBS配制成MOFs纳米粒子溶液，将红细胞膜溶液与MOFs纳米粒子溶液混合，并用水相多孔滤头挤出至少15次，将得到的混合溶液经冷冻干燥，即得到红细胞膜包覆的载有硼酸的卟啉锆基MOFs纳米粒子。
优选的，所述步骤(3)提取红细胞膜的步骤为：利用大鼠心脏血液，将其离心，吸取上层清液、中间白细胞和血小板层，将下层血细胞用等渗PBS吹散混匀，再重复离心洗涤，将沉淀得到的红细胞用低渗Tris-HCl缓冲液稀释，放置于冰箱内，并每隔3h离心换液一次，至上清液无明显红色后，再用低渗Tris-HCl缓冲液离心洗涤，至下层沉淀为粉红色，上层清液无色透明，即得到纯净的红细胞膜碎片。
优选的，所述步骤(1)中5,10,15,20-四(4-羧基苯基)卟啉、八水合氯化氧锆和苯甲酸的质量比为1:3:28，所述步骤(2)中硼酸与卟啉锆基MOFs纳米粒子的质量比为400:1。
优选的，所述步骤(4)中MOFs纳米粒子溶液与红细胞膜溶液的浓度均为1mg/mL。
本发明的另一目的是提供一种红细胞膜包覆的MOFs纳米药物载体在制备抗肿瘤药物载体中的应用。
优选的，所述应用包括在高温环境中装载药物。
优选的，所述应用包括荧光成像与药物追踪。
本发明的有益效果是：
(1)该红细胞膜包覆的MOFs纳米药物载体采用水热法合成，制备方法简单，反应条件温和，合成效率高，成本低，有利于大规模生成，且粒径均匀，包覆红细胞膜后粒径为116±0.3nm，单一分散性好；
(2)具有良好热稳定性，在沸水环境中仍可以保持结构稳定，能够在高温环境中装载药物，且载药量高，硼酸装载率达到45wt％；
(3)具有荧光成像能力，可以对药物的体内过程及代谢进行追踪，且能靶向作用于肿瘤细胞。
(4)表面包覆有自体红细胞膜，提高了免疫逃逸性，提高了生物相容性，避免了副作用的发生。
附图说明
图1是卟啉锆基MOFs纳米粒子的TEM图；
图2是外部包裹有红细胞膜的卟啉锆基MOFs纳米粒子的TEM图；
图3是红细胞膜包裹前后的水合粒径分布变化图；
图4是经过步骤(1)、(2)、(4)后的Zeta电位变化图；
图5是MOFs纳米粒子装载硼酸前后的紫外吸收光谱图；
图6是MOFs纳米粒子装载硼酸前后的红外吸收光谱图；
图7是MOFs纳米粒子装载硼酸前后的SEM图；
图8是MOFs纳米粒子的荧光光谱图；
图9是包裹红细胞膜MOFs纳米粒子、未包裹红细胞膜的MOFs纳米粒子与人脐静脉内皮细胞共培养的CLSM检测图；
图10是包裹红细胞膜与未包裹红细胞膜的MOFs纳米粒子的溶血率对比图；
图11是包裹红细胞膜与未包裹红细胞膜的MOFs纳米粒子的溶血试验照片；
图12是包裹红细胞膜的MOFs纳米粒子与人脐静脉内皮细胞、脑胶质瘤细胞共培养的CLSM图。
具体实施方式
本发明提供了一种红细胞膜包覆的MOFs纳米药物载体及其制备方法与应用，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下结合附图对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本实施例是以大鼠为研究对象，对红细胞膜包覆的MOFs纳米药物载体及其制备方法与应用进行说明。
一种红细胞膜包覆的MOFs纳米药物载体，包括MOFs纳米粒子、红细胞膜，MOFs纳米粒子的孔隙上装载有硼酸，MOFs纳米粒子外部包裹红细胞膜，该MOFs纳米粒子的粒径为102±0.3nm，包裹红细胞膜后，包裹红细胞膜的MOFs纳米粒子的粒径为116±0.3nm，该MOFs纳米粒子用于制备抗肿瘤药物载体，具有良好的荧光成像能力，可用于荧光成像与药物追踪，可作为荧光信号对肿瘤进行诊断，且能在高温环境中装载药物，载药量高。
上述一种红细胞包覆的MOFs纳米药物载体的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备卟啉锆基MOFs纳米粒子：将5,10,15,20-四(4-羧基苯基)卟啉(100mg)、八水合氯化氧锆(300mg)和苯甲酸(2.8g)经超声溶解于DMF溶液(100mL)中，然后将反应溶液加热至90℃，轻轻搅拌6h，反应完成后冷却至室温，离心处理(离心速度10000rpm，离心时间20min)收集到棕色纳米颗粒(50mg)，然后用DMF洗涤3次，即得到卟啉锆基MOFs纳米粒子；
(2)装载硼酸药物载体：称取4g硼酸溶解于10mL沸水中，然后再称取10mg铁卟啉锆基MOFs加入沸水中并超声混匀，将混合物在黑暗中回流24h，趁热离心(离心速度5000rpm，离心时间10min)，弃掉上清，再用5mL沸水洗涤离心3次，得到深棕色的装载有硼酸的卟啉锆基MOFs纳米粒子，并避光保存；
(3)提取自体红细胞膜：本实施例以提取大鼠心脏血液红细胞膜为例进行说明，取大鼠心脏血液4mL，在4℃离心(离心速度3000rpm，离心时间20min)，小心吸取上层清液、中间白细胞和血小板层，将下层血细胞层用等渗PBS吹散混匀，再重复离心洗涤3次，将沉淀得到的红细胞用低渗Tris-HCl缓冲液(10Mm Tris-HCl，1mM EDTA，pH＝7.4)按1:50的比例稀释，放置于4℃冰箱内，每3小时离心换液一次(离心速度10000rpm，离心时间15min)，至上清液无明显红色后，用1mL低渗Tris-HCl缓冲液离心洗涤(离心速度800rpm，离心时间10min)，至下层沉淀为粉红色，上层清液无色透明后，则得到纯净的红细胞膜碎片；
(4)包覆红细胞膜：将装载有硼酸的卟啉锆基MOFs纳米粒子溶于PBS配制成1mg/mL的MOFs纳米粒子溶液，将红细胞膜溶液(1mg/mL)与MOFs纳米粒子溶液使用水相多孔滤头共挤出15次以上，滤头直径为400nm，然后将得到的混合溶液经冷冻干燥，即得到红细胞膜包覆的载药卟啉锆基MOFs纳米粒子。
对通过上述步骤(1)、(2)、(4)分别得到的卟啉锆基MOFs纳米粒子、装载有硼酸的卟啉锆基MOFs纳米粒子及红细胞膜包覆的载药卟啉锆基MOFs纳米粒子进行相关检测分析，并通过相关试验验证其性能，结果如下：
1.MOFs纳米粒子的粒径及红细胞膜是否包覆于MOFs纳米粒子表面
将红细胞膜包裹前后的载硼酸卟啉锆基MOFs纳米粒子用电镜进行观察，即将步骤(2)及步骤(4)的产物进行观察，图1为不同放大倍数观察的载硼酸卟啉锆基MOFs纳米粒子的TEM图，图2是不同放大倍数观察的外部包裹有红细胞膜的载硼酸卟啉锆基MOFs纳米粒子的TEM图，从图1中可以看出，载硼酸卟啉锆基MOFs纳米粒子粒径均匀，粒径在102nm左右，从图2中可以看出，载硼酸卟啉锆基MOFs纳米粒子表面包覆有红细胞膜，其粒径在116nm左右，包裹红细胞膜后，载硼酸卟啉锆基MOFs纳米粒子的粒径增加了红细胞膜的厚度。
通过布鲁克海文NanoDLS高灵敏粒度分析仪检测红细胞膜包裹前后的载硼酸卟啉锆基MOFs纳米粒子的水合粒径分布变化，分别将未包膜及包膜MOFs纳米粒子溶于PBS(Ph＝7)溶液中进行检测，溶液浓度为1mg/mL，如图3所示为红细胞膜包裹前后的载硼酸卟啉锆基MOFs纳米粒子的水合粒径分布变化图，分从图3可以看出，红细胞膜包裹后，粒径增加了约14nm，这与红细胞膜的厚度一致，说明红细胞膜成功包裹于MOFs纳米粒子表面。
采用zeta电位分析仪对步骤(1)、(2)、(4)所得的产物进行zeta电位分析，图4是经过步骤(1)、(2)、(4)后的Zeta电位变化图，经步骤(1)制备的卟啉锆基MOFs纳米粒子的表面电位为负电荷，经步骤(2)装载硼酸后，表面电位变为正电菏，说明硼酸的引入使表面电位改变，经步骤(4)红细胞膜包裹后，表面电位变为负电荷，这是因为红细胞膜表面带有负电，说明了MOFs纳米粒子表面被红细胞膜覆盖。
2.检测硼酸是否成功装载于MOFs纳米粒子的孔隙中
通过紫外光谱分析仪对装载硼酸前后的MOFs纳米粒子进行紫外分析，如图5所示为MOFs纳米粒子装载硼酸前后的紫外吸收光谱图，从图5可以看出，装载硼酸前后，紫外光谱上的卟啉环的吸收峰发生了红移，代表有基态电子供体-受体的相互作用，说明硼酸装载进MOFs纳米粒子的孔隙之中。
通过红外光谱分析仪对硼酸、卟啉锆基MOFs纳米粒子及载有硼酸的卟啉锆基MOFs纳米粒子进行红外分析，如图6所示为MOFs纳米粒子装载硼酸前后的红外吸收光谱图，从图6可以看出，装载硼酸的MOFs材料在2360cm-1处出现了硼酸的特征峰，并在1450cm-1处出现了硼酸与MOFs材料的叠加峰，说明同时存在硼酸与MOFs两种物质。
3.MOFs纳米粒子的稳定性及载药量检测
通过扫描电镜检测分析在高温沸水中装载硼酸前后的MOFs纳米粒子的结构，如图6所示为MOFs纳米粒子装载硼酸前后的SEM图，从图6可以看出，在沸水中装载硼酸前后，MOFs纳米粒子的结构未发生明显变化，并通过ICP-AES检测装载硼酸后的MOFs纳米粒子中的硼酸含量，硼酸装载率达到45wt％，远高于一般纳米载体的载药量。
4.MOFs纳米粒子的荧光性能检测
通过荧光光谱仪分析红细胞膜包覆的载药卟啉锆基MOFs纳米粒子的荧光性能，如图8所示为MOFs纳米粒子的荧光光谱图，从图8中可以看出，MOFs纳米粒子在380-450nm处激发，发射波长为600-700nm，具有大的斯托克位移，位移大表示能量损失少，荧光效率高，抗荧光干扰效果好，具有良好的荧光成像能力，可用于荧光成像与药物追踪，可作为荧光信号对肿瘤进行诊断。
5.MOFs纳米粒子的免疫逃逸性及毒性检测
分别将包裹红细胞膜MOFs纳米粒子、未包裹红细胞膜的MOFs纳米粒子与人脐静脉内皮细胞(HUVECs)共培养3h，并用激光共聚焦显微镜(CLSM)观察，其中HUVECs用Hoechst33342染色，对照组未添加MOFs纳米粒子，包膜MOFs与未包膜MOFs组中MOFs浓度一样，如图9所示为包裹红细胞膜MOFs纳米粒子、未包裹红细胞膜的MOFs纳米粒子与人脐静脉内皮细胞(HUVECs)共培养的CLSM检测图，从图9中可以看出，红细胞包裹的MOFs纳米粒子在HUVECs中的含量明显少于未包膜，证明其具有免疫逃逸性，可以避免被网状内皮系统包裹清除。并通过溶血实验评估了该MOFs纳米粒子的毒性，如图10所示为包裹红细胞膜与未包裹红细胞膜的MOFs纳米粒子的溶血率对比图，横坐标为MOFs纳米粒子的浓度，纵坐标为溶血率，从图10中可以看出，未包膜的溶血率明显高于包膜的溶血率；图11为包裹红细胞膜与未包裹红细胞膜的MOFs纳米粒子的溶血试验照片，从图11中可以看出，在MOFs纳米粒子浓度为200mg/L时，包裹红细胞膜的试验样品仍未发生明显的溶血现象，而未包裹红细胞膜的，在100mg/L的浓度时就发生溶血，说明红细胞膜的包裹明显降低了MOFs纳米粒子的毒性。
6.MOFs纳米粒子靶向富集于肿瘤细胞
分别将相同浓度的包裹红细胞膜的MOFs纳米粒子与人脐静脉内皮细胞(HUVECs)、脑胶质瘤细胞(U87-MG)共培养，并用激光共聚焦显微镜(CLSM)观察，如图12所示为包裹红细胞膜的MOFs纳米粒子与人脐静脉内皮细胞(HUVECs)、脑胶质瘤细胞(U87-MG)共培养的CLSM图，从图12中可以看出，包膜的MOFs纳米粒子靶向富集于U87-MG，而在HUVECs中的含量明显较少，进一步证明包膜MOFs纳米粒子具有免疫逃逸性，可以避免被网状内皮系统包裹清除，从而保证大部分MOFs纳米粒子可以靶向作用于肿瘤细胞。
本发明中未述及的部分，采用或借鉴已有技术即可实现。
当然，上述说明并非是对本发明的限制，本发明也并不仅限于上述举例，本技术领域的技术人员在本发明的实质范围内所做出的改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种红细胞膜包覆的MOFs纳米药物载体，其特征在于，包括MOFs纳米粒子、红细胞膜，所述MOFs纳米粒子的孔隙上装载有硼酸，所述MOFs纳米粒子外部包裹红细胞膜。
2.根据权利要求1所述的一种红细胞膜包覆的MOFs纳米药物载体，其特征在于，所述MOFs纳米粒子的粒径为102±0.3nm。
3.根据权利要求2所述的一种红细胞膜包覆的MOFs纳米药物载体，其特征在于，包裹红细胞膜的MOFs纳米粒子的粒径为116±0.3nm。
4.根据权利要求1-3任一项所述的一种红细胞膜包覆的MOFs纳米药物载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备卟啉锆基MOFs纳米粒子：将5,10,15,20-四(4-羧基苯基)卟啉、八水合氯化氧锆和苯甲酸经超声溶解于DMF溶液中，然后将反应溶液加热至80～100℃，并搅拌5～8h，反应完成后冷却至室温，并离心处理，收集棕色纳米颗粒，再用DMF溶液洗涤至少2次，即得到卟啉锆基MOFs纳米粒子；
(2)装载硼酸药物载体：首先将硼酸溶解于沸水中，然后将卟啉锆基MOFs纳米粒子加入沸水中并超声混匀，将混合物在黑暗中回流，反应结束后趁热离心，弃掉上清，再用沸水洗涤离心至少2次，得到装载有硼酸的卟啉锆基MOFs纳米粒子；
(3)提取自体红细胞膜；
(4)包覆红细胞膜：将装载有硼酸的卟啉锆基MOFs纳米粒子溶于PBS配制成MOFs纳米粒子溶液，将红细胞膜溶液与MOFs纳米粒子溶液混合，并用水相多孔滤头挤出至少15次，将得到的混合溶液经冷冻干燥，即得到红细胞膜包覆的载有硼酸的卟啉锆基MOFs纳米粒子。
5.根据权利要求4所述的一种红细胞膜包覆的MOFs纳米药物载体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)提取红细胞膜的步骤为：利用大鼠心脏血液，将其离心，吸取上层清液、中间白细胞和血小板层，将下层血细胞用等渗PBS吹散混匀，再重复离心洗涤，将沉淀得到的红细胞用低渗Tris-HCl缓冲液稀释，放置于冰箱内，并每隔3h离心换液一次，至上清液无明显红色后，再用低渗Tris-HCl缓冲液离心洗涤，至下层沉淀为粉红色，上层清液无色透明，即得到纯净的红细胞膜碎片。
6.根据权利要求4所述的一种红细胞膜包覆的MOFs纳米药物载体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中5,10,15,20-四(4-羧基苯基)卟啉、八水合氯化氧锆和苯甲酸的质量比为1:3:28，所述步骤(2)中硼酸与卟啉锆基MOFs纳米粒子的质量比为400:1。
7.根据权利要求4所述的一种红细胞膜包覆的MOFs纳米药物载体的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中MOFs纳米粒子溶液与红细胞膜溶液的浓度均为1mg/mL。
8.根据权利要求1-3任一项所述的一种红细胞膜包覆的MOFs纳米药物载体在制备抗肿瘤药物载体中的应用。
9.根据权利要求8所述的一种红细胞膜包覆的MOFs纳米药物载体在制备抗肿瘤药物载体中的应用，其特征在于，所述的应用包括在高温环境中装载药物。
10.根据权利要求8所述的一种红细胞膜包覆的MOFs纳米药物载体在制备抗肿瘤药物载体中的应用，其特征在于，所述的应用包括荧光成像与药物追踪。
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