CN112574999A - 一种mybpc3突变基因及其用途和检测方法以及肥厚型心肌病检测试剂盒 - Google Patents

一种mybpc3突变基因及其用途和检测方法以及肥厚型心肌病检测试剂盒 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种突变基因，它是人类MYBPC3基因c.526G>C杂合错义变异。还提供了检测人类MYBPC3基因c.526G>C杂合错义变异的相关试剂在制备肥厚型心肌病的检测试剂中的用途。本发明还提供了一种肥厚型心肌病检测试剂盒，以及对上述突变基因进行检测的方法。本发明将MYBPC3基因c.526G>C杂合错义变异应用于肥厚型心肌病基因检测试剂盒的制备中，能达到临床辅助诊断的目的。

Description

一种MYBPC3突变基因及其用途和检测方法以及肥厚型心肌病 检测试剂盒
技术领域
本发明涉及分子生物学技术领域，具体涉及一种MYBPC3突变基因及其用途和检测方法以及肥厚型心肌病检测试剂盒。
背景技术
肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一种原因不明的心肌疾病，特征为心室壁呈不对称性肥厚，常侵及室间隔，心室内腔变小，左心室血液充盈受阻，左心室舒张期顺应性下降。根据左心室流出道有无梗阻分为梗阻性及非梗阻性肥厚型心肌病，可能与遗传等有关。肥厚型心肌病有猝死风险，是运动性猝死的原因之一。
HCM主要临床表现为：肥厚型心肌病、胸痛、心脏肥厚、双侧心室肥厚、右房扩大、心力衰竭(逐渐加重)、心包积液、一级房室传导阻滞、左心室收缩功能下降、左室短轴缩短率下降、右室收缩功能下降、左室收缩末期内径扩大、室间隔增厚、完全和不完全的左束支传导阻滞、右束传导阻滞、心室颤动、心跳骤停、晕厥、短暂性脑缺血发作、中风、呼吸困难、肺水肿、腹水和肝肿大等；纯合子可出现肌病相关改变，如细小纤维数量增多，电镜下观察到的肉瘤组织紊乱，粗纤维部分缺失。 HCM患者通常有心悸、劳力性呼吸困难、心前区闷痛、易疲劳、晕厥甚至猝死，晚期出现左心衰的表现。
HCM患者应避免剧烈运动，特别是竞技性运动及情绪紧张，同时预防猝死。对HCM的治疗包括药物治疗，如β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、抗心衰治疗药物(如利尿剂及扩血管药)和抗心律失常药物(如乙胺碘呋酮、双异丙比胺)等；同时，还可以施用室间隔肌切除术、双腔起搏术、经皮腔间隔心肌化学消融术(PE-MA)等手术治疗。
对于肥厚型心肌病的传统鉴别和诊断方法主要依靠生化检查和影像学检查，如超声心动图、心电图检查、X线检查、心脏磁共振(MRI)和心内膜下心肌活检等。这些手段存在多种缺点，如检查种类多、灵敏度和特异度低、易受药物和精神状况等因素的影响；检测时间要求苛刻等。
肥厚型心肌病是常染色体显性遗传性疾病，60％～70％为家族性， 30％～40％为散发性，家族性病例和散发病例、儿童病例和成年病例具有同样的致病基因突变。目前已证实，至少14个基因突变与肥厚型心肌病的发病有关，其中有10种是编码肌小节结构蛋白的基因，绝大部分突变位于这些基因。
目前，基因检测是确诊肥厚型心肌病的一种重要手段，基于该疾病的罕见性，因此，任何一个或一组肥厚型心肌病的相关基因的发现与提出都将是对本领域的重要技术贡献。
发明内容
本发明提供一个新的MYBPC3基因的变异位点，及其检测试剂盒，用于临床(辅助)诊断肥厚型心肌病，为携带肥厚型心肌病致病变异的家庭提供遗传阻断，提高优生优育质量。
本发明通过对肥厚型心肌病的家系成员进行分析，意料不到地发现了：家系中的肥厚型心肌病患者具有MYBPC3基因c.526G>C杂合错义变异，家系中的未患病成员均未检测到该变异，说明该变异与肥厚型心肌病密切相关。
以上发现通过相当数量的无关样本得以验证，基于肥厚型心肌病的患病罕见性，样本包括320名表型健康的对照成员和1例肥厚型心肌病的患者成员。经验证：320名表型健康的对照成员均未检测到该变异；1 例肥厚型心肌病的患者成员检测到MYBPC3基因c.526G>C杂合错义变异。
进一步扩大阴性样本数量，在扩大至1172名的随机的表型健康的对照成员的志愿者样本范围内，均未检测到该变异。
进一步扩大阳性样本数量，在扩大至2名的随机患者成员的志愿者样本范围内，均检测到该变异。
以上，说明该变异能够用于肥厚型心肌病的检测。
基于上述发现，本发明所要解决的技术问题是，提供一个新的肥厚型心肌病相关的致病基因变异，同时提供该变异的检测方法和试剂盒，以及它们在临床辅助诊断肥厚型心肌病中的用途。
首先，本发明提供了一种突变基因，所述变异为MYBPC3基因 c.526G>C杂合错义变异(MYBPC3:p.Ala176Pro het)。查询人群频率数据库发现该变异为罕见变异(千人基因组：无，ESP6500：无，ExAC：无)。在发现此变异之前，现有数据库中均未有报道病症相关家系携带有该变异，数据库包括但不限于中国各地区人群。对其通过多个生物信息预测软件(包括SIFT和Polyphen-2等)进行交叉预测，结果多为有害(SIFT 为“D”，Polyphen-2为“D”，MutationTaster_pred为“D”，VEST3评分为“0.884”，其他为“3个D/1个T/1个M”)，氨基酸由非极性的丙氨酸变为非极性的脯氨酸，提示该变异所致的氨基酸改变可能会对蛋白功能产生影响。查询数据库发现该位置的氨基酸在脊椎动物中保守性好。查询interpro数据库，发现该位点位于心肌肌球蛋白结合蛋白C的 Immunoglobulin-like domain(IPR007110)区。查询ClinVar、HGMD数据库未发现该变异，文献检索未发现该变异与疾病相关的报导。根据现有证据：该变异为罕见变异、本地数据库频率为0、软件预测该变异可能会对蛋白功能产生影响、该位置氨基酸在脊椎动物中保守性好，认为该变异为可疑致病变异(C1级)。
本发明还提供了检测人类MYBPC3基因c.526G>C杂合错义变异的相关试剂在制备肥厚型心肌病基因检测试剂中的用途。
如前述的用途，所述的试剂包括检测人类MYBPC3基因c.526G>C 杂合错义变异的相关试剂；还包括任选的用于扩增包含人类MYBPC3基因编码区第526位碱基的核酸片段的相关试剂。
如前述的用途，所述检测人类MYBPC3基因c.526G>C杂合错义变异的方法包括但不限于现有技术中对基因变异位点的任何可选检测方法：例如Sanger测序、NGS测序、限制性酶切片段长度多态性(RFLP)、单链构象多态性(SSCP)或等位基因特异的寡聚核苷酸杂交(ASO)。
如前述的用途，包括但不限于对人类MYBPC3基因c.526G>C杂合错义变异进行定性和/或定量检测。
如前述的用途，所述的定量检测包括但不限于现有技术中对基因的任何可选检测方法，例如荧光定量PCR。
如前述的用途，所述检测人类MYBPC3基因c.526G>C杂合错义变异的相关试剂为测序用试剂、荧光定量PCR试剂、限制性酶切片段长度多态性方法用试剂、单链构象多态性分析用试剂或者等位基因特异的寡聚核苷酸杂交用试剂。
本发明还提供了一种肥厚型心肌病的基因检测试剂盒，它包括任选的用于检测人类MYBPC3基因c.526G>C杂合错义变异的相关试剂。
如前述的试剂盒，所述的试剂包括检测人类MYBPC3基因 c.526G>C杂合错义变异的相关试剂；还包括任选的用于扩增包含人类 MYBPC3基因编码区第526位碱基的核酸片段的相关试剂。
如前述的试剂盒，所述检测人类MYBPC3基因c.526G>C杂合错义变异的相关试剂为测序试剂。
如前述的试剂盒，所述检测人类MYBPC3基因c.526G>C杂合错义变异的相关试剂包括但不限于现有技术中对基因变异位点的任何可选检测试剂：例如Sanger测序、NGS测序、限制性酶切片段长度多态性 (RFLP)、单链构象多态性(SSCP)或等位基因特异的寡聚核苷酸杂交 (ASO)的检测试剂。
如前述的试剂盒，包括但不限于对人类MYBPC3基因c.526G>C杂合错义变异进行定性和/或定量检测试剂。
如前述的试剂盒，所述的定量检测试剂包括但不限于现有技术中对基因的任何可选检测试剂，例如荧光定量PCR检测试剂。
本发明的另一目的在于使用Sanger测序法对该变异进行检测，包括如下步骤：
(1)使用经设计的引物组合对MYBPC3基因进行扩增；
(2)将扩增产物经吸附柱进行纯化；
(3)纯化后的PCR产物进行Sanger测序；
(4)测序结果分析。
具体地，所述步骤(1)中采用PCR扩增引物序列如下：
Figure BDA0002763655840000051
本发明具有以下有益效果：
1、本发明提供的MYBPC3基因c.526G>C杂合错义变异可以将肥厚型心肌病患者和正常人群区分开，因此，该变异可以作为临床辅助诊断肥厚型心肌病的生物标志物。
2、通过检测受试者是否携带上述变异，可以检测该变异的携带者，为受试者提供优生优育指导和遗传咨询，减少患儿出生。
3、为人类攻克肥厚型心肌病提供可能的药物治疗靶点，促进创新药物研发。
附图说明
图1是肥厚型心肌病家系图；
图2是家系中对照及本地数据库中对照的Sanger测序图；
图3是患者的Sanger测序图。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为本领域技术人员所使用的常规操作。下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可通过商业途径获得。
需要特别说明的是，下述实施例仅用于对本发明进行进一步的描述，不应理解为对本发明的限制。在不脱离上述技术基础的前提下对本发明所作的修改、替换或变更，均属于本发明的保护范围。
实施例1患者/携带者验证实验
样本来源：西南医院，在先证者及家属自愿签署知情同意书的前提下，寄送5-10mL全血样本，建立病历资料库，详细记录先证者病情、家系情况等资料。本研究已得到本单位伦理委员会批准。
1.制备基因组DNA
对人类全血EDTA抗凝样本进行全基因组DNA的提取，对DNA的浓度和纯度进行检测。
2.配制PCR扩增试剂(1反应体系)
该PCR扩增试剂用于扩增包含目的基因位点在内的一段DNA序列，其组成见表1所示。
表1 PCR扩增试剂组成
Figure BDA0002763655840000061
Figure BDA0002763655840000071
表1中PCR Mix中包含如下成分：Taq DNA Polymerase、PCR Buffer、 Mg2+、dNTPs、PCR稳定剂和增强剂等常规PCR所需要的组分；扩增所需的上、下游引物信息如下表2所示：
表2上下游引物信息
Figure BDA0002763655840000072
3.目的片段扩增
将反应体系混合，在PCR仪上进行目的基因片段的扩增反应，扩增程序如下表3所示。扩增完成后使用Agencourt AMPure XP磁珠(购自贝克曼库尔特商贸(中国)有限公司)对PCR产物进行纯化。
表3 PCR扩增程序
Figure BDA0002763655840000073
4.PCR产物的检测
取2μL的PCR产物，使用1.5％的琼脂糖凝胶电泳检测PCR产物，选用1000bp Marker作为参考。
5.PCR产物纯化
5.1涡旋振荡磁珠30秒，使其彻底混匀为均一溶液。
5.2向1.5mL的离心管中加入待纯化的PCR产物，然后加入2倍样品体积的磁珠溶液。涡旋振荡混匀后，室温下在1400rpm的 Thermomixer上振荡5分钟。
5.3将上一步的离心管放于磁力架上，直至磁珠完全吸附(约需1分钟)。
5.4保持离心管固定于磁力架上，弃去溶液，期间避免接触磁珠。
5.5向上一步的离心管中加入500μL Buffer PW后，将离心管从磁力架上取下，涡旋振荡10秒钟后将离心管重新放回磁力架，静置1分钟，待磁珠完全吸附于离心管侧壁后彻底弃去漂洗液。
5.6重复步骤5.5。
5.7保持离心管固定于磁力架上静置放置10分钟，使乙醇完全挥发干净。
5.8将离心管从磁力架上取下，加入20-100μL Buffer EB，涡旋振荡将磁珠重悬于洗脱液中后将离心管放于65℃、1400rpm的 Thermomixer上振荡洗脱5分钟。
5.9将离心管放于磁力架上直至磁珠完全吸附(约需1分钟)。
5.10将洗脱液转移至一个新的1.5mL离心管中，此时，可弃去磁珠。
6.Sanger测序
使用AppliedBiosystems 3500Dx系列基因分析仪进行Sanger测序。
7.测序结果进行生物信息学分析。
8.基因变异论证：结果表明该样本携带MYBPC3基因c.526G>C杂合错义变异。
实施例2一种肥厚型心肌病基因检测试剂盒
1.试剂盒组分
Figure BDA0002763655840000091
实施例3无关样本验证实验：肥厚型心肌病家系基因检测
1.实验方法
招募1个肥厚型心肌病家系，对所有的家系成员的骨骼系统、皮肤系统、眼部、神经系统及心血管系统进行全面的检查，初步确认其符合肥厚型心肌病的特征。
通过基因检测，在该家系中检查到有2名肥厚型心肌病病人(家系图如图1所示)。
另外招募了1045名未患有肥厚型心肌病的健康人群作为对照。
使用实施例1中所述的方法扩增该家系每个成员以及对照人群的 MYBPC3基因c.526G>C，扩增完成后进行Sanger测序后进行分析。
基于样本信息保密，现公开部分样本信息。
样本可公开信息：
1、家系国别/地区：中国/四川
家系成员男女比例：2:1
家系成员年龄分布：15-52岁
2、招募者国别/地区：中国
招募者男女比例：1:1
招募者年龄分布：14-68岁
3、结果
测序结果显示，家系中患病成员携带c.526G>C杂合突变；而家系内非患病成员和对照人群未见前述任一位点的突变。正常和突变位点测序图如图2和图3所示。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种MYBPC3突变基因，其特征在于，包含人类MYBPC3基因c.526G>C杂合错义变异。
2.权利要求1所述的MYBPC3突变基因在制备肥厚型心肌病的检测试剂盒中的用途。
3.检测人类MYBPC3基因c.526G>C杂合错义变异的试剂在制备肥厚型心肌病的检测试剂盒中的用途。
4.根据权利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述的检测试剂盒为基因检测试剂盒。
5.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述检测人类MYBPC3基因c.526G>C杂合错义变异的试剂为测序试剂。
6.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述检测人类MYBPC3基因c.526G>C杂合错义变异的试剂为Sanger测序试剂、荧光定量PCR试剂、限制性酶切片段长度多态性方法用试剂、单链构象多态性分析用试剂和等位基因特异的寡聚核苷酸杂交用试剂中的一种或多种。
7.一种肥厚型心肌病检测试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括任选的用于检测人类MYBPC3基因c.526G>C杂合错义变异的试剂。
8.根据权利要求7所述的试剂盒，其特征在于，所述检测人类MYBPC3基因c.526G>C杂合错义变异的试剂为测序试剂。
9.根据权利要求7所述的试剂盒，其特征在于，所述检测人类MYBPC3基因c.526G>C杂合错义变异的试剂为Sanger测序试剂。
10.一种使用Sanger测序法对权利要求1所述突变基因进行检测的方法，包括如下步骤：
(1)使用经设计的引物组合对MYBPC3基因进行扩增；
(2)将扩增产物经吸附柱进行纯化；
(3)纯化后的PCR产物进行Sanger测序；
(4)测序结果分析。
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