CN112566886A - 螺环化合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了化合物和中间体。本发明还提供了与普遍表达的E3连接酶蛋白cereblon(CRBN)结合的化合物，及其用于治疗异常细胞增殖的用途。本发明还提供了可用作用于靶向蛋白降解的双功能化合物的合成中的合成中间体的化合物。

Description

螺环化合物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年6月4日提交的欧洲专利申请号18175701.4的权益，出于所有目的，其全部内容通过引用在此并入。

技术领域

本发明提供了与普遍表达的E3连接酶蛋白cereblon(CRBN)结合的化合物，该化合物可以改变CRBN E3泛素连接酶复合物的底物特异性，从而导致内在下游蛋白的分解。本发明还提供了可用作合成中间体的化合物，用于制备用于靶蛋白降解的双功能化合物。因此，本发明化合物可用于治疗或预防异常细胞增殖，包括肿瘤和癌症。

背景技术

蛋白质降解是一种高度受调和必需的维持细胞稳态的进程。通过泛素-蛋白酶体途径(UPP)实现对受损、错误折叠或过量蛋白质的选择性鉴别和去除。UPP是调节几乎所有细胞进程的核心，所述细胞进程包括抗原加工、凋亡、细胞器生物发生、细胞周期、DNA转录和修复、分化和发育、免疫反应和炎症、神经和肌肉退化、神经网络的形态发生、细胞表面受体的调节、离子通道和分泌途径、对应激和细胞外调节剂的响应、核糖体生物发生和病毒感染。

多个泛素分子通过E3泛素连接酶与末端赖氨酸残基的共价连接对蛋白质进行标记以进行蛋白酶体降解，其中该蛋白质被消化成小肽并最终消化成其组成氨基酸，所述氨基酸用作新蛋白质的构建模块。有缺陷的蛋白酶体降解与多种临床病症有关，所述病症包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌营养不良、心血管疾病和癌症等。

有超过600种E3泛素连接酶促进不同蛋白质的体内泛素化，其可分为四个家族：HECT结构域E3、U-box E3、单体RING E3和多亚基E3。一般性参见Li等人(PLOS One,2008,3,1487)，标题为“Genome-wide and functional annotation of human E3 ubiquitinligases identifies MULAN,a mitochondrial E3 that regulates the organelle’sdynamics and signaling.”；Berndsen等人(Nat.Struct.Mol.Biol.,2014,21,301-307)，标题为“New insights into ubiquitin E3 ligase mechanism”；Deshaies等人(Ann.Rev.Biochem.,2009,78,399-434)，标题为“RING domain E3 ubiquitin ligases.”；Spratt等人(Biochem.2014,458,421-437)，标题为“RBR E3 ubiquitin ligases:newstructures,new insights,new questions.”；和Wang等人(Nat.Rev.Cancer.,2014,14,233-347)，标题为“Roles of F-box proteins in cancer”。

Cereblon是一种在人体内由CRBN基因编码的蛋白质。CRBN直系同源物从植物到人类都是高度保守的，这突出了它的生理重要性。Cereblon形成E3泛素连接酶蛋白复合物的一部分，该复合物与受损的DNA结合蛋白1(DDB1)相互作用，与Cullin 4(CUL4A)和E2结合蛋白ROC1(也称为RBX1)形成E3泛素连接酶复合物，其中其用作底物受体来选择蛋白进行泛素化。通过尚未完全阐明的机制，靶蛋白的cereblon泛素化导致成纤维细胞生长因子8(FGF8)和成纤维细胞生长因子10(FGF10)的水平升高。FGF8继而调节许多发育过程，例如肢体和听觉囊泡的形成。最终结果是，这种E3泛素连接酶复合物对于胚胎的肢体生长很重要。在没有cereblon的情况下，DDB1与DDB2形成复合物，该复合物用作DNA损伤结合蛋白。

在无关的平行研究中，Ito等人(Science 2010，327，1345-1350)，标题为“Identification of a Primary Target of Thalidomide Teratogenicity”描述了cereblon是沙利度胺结合蛋白。研究表明，沙利度胺-cereblon的体内结合可能与沙利度胺的致畸性有关。在1960年代中期发现沙利度胺引起致畸性后，尽管如此，发现该化合物和相关结构可用作抗炎药、抗血管生成药和抗癌药(参见Bartlett等人(Nat.Rev.Cancer 2004，4，314-322)，标题为“The Evolution of Thalidomide and Its Imid Derivatives asAnticancer Agents”)。沙利度胺已被批准用于治疗某些肿瘤疾病，包括多发性骨髓瘤，并且目前正在研究与结构性衍生物来那度胺和泊马利度胺一起用于治疗多种其他类型的癌症(参见Martiniani，R.等人“Biological activity of lenalidomide and itsunderlying therapeutic effects in multiple myeloma”Adv Hematol，2012，2012:842945；和Terpos，E.等人，“Pomalidomide:a novel drugto treat relapsed和Refractory multiple myeloma”Oncotargets and Therapy，2013，6:531)。

沙利度胺与cereblon E3泛素连接酶结合的披露导致进行研究以将沙利度胺和某些衍生物掺入化合物中以进行蛋白质的靶向破坏。Celgene已公开了类似用途的酰亚胺(imid)，包括美国专利6,045,501；6,315,720；6,395,754；6,561,976；6,561,977；6,755,784；6,869,399；6,908,432；7,141,018；7,230,012；7,820,697；7,874,984；7,959,566；8,204,763；8,315,886；8,589,188；8,626,531；8,673,939；8,735,428；8,741,929；8,828,427；9,056,120；9,101,621；和9,101,622中的那些。

C4治疗公司提交的描述了能够与E3泛素连接酶和靶蛋白结合用于降解的化合物的专利申请包括：WO 2017/197051，标题为“Amine-Linked C3-Glutarimide Degronimersfor Target Protein Degradation”；WO2017/197055，标题为“Heterocyclic Degronimersfor Target Protein Degradation”；WO2017/197036，标题为“Spirocyclic Degronimersfor Target Protein Degradation”；WO 2017/19704620，标题为“C3-Carbon LinkedGlutarimide Degronimers for Target Protein Degradation”；WO2017/197056，标题为“Bromodomain Targeting Degronimers for Target Protein Degradation.”；和WO2018/237026，标题为“N/O-Linked Degrons and Degronimers for ProteinDegradation.”

描述蛋白质降解化合物的其他专利申请包括：WO2015/160845；WO 2016/105518；WO 2016/118666；WO 2016/149668；WO 2016/197032；WO2016/197114；WO 2017/007612；WO2017/011371；WO 2017/011590；WO 2017/030814；WO25 2017/046036；WO 2017/176708；WO2017/176957；WO 2017/176598；WO 2017/180417；WO2018/052945；WO 2018/052949；WO2018/053354；WO 2018/071606；WO 2018/102067；WO2018/102725；WO 2018/118598；WO2018/119357；WO 2018/119441；WO 2018/119448；WO2018/140809；WO 2018/144649；和WO2018/226542。其它相关的专利申请包括：WO 2013/020557；WO 2013/063560；WO 2013/106643；WO 2016/011906；WO 2017/024318；和WO 2017/117473。

需要与E3连接酶蛋白cereblon结合的新化合物和治疗方法，以用于治疗各种医学病症，特别是异常细胞增殖。还需要可用于制备双功能分子的新化合物，该双功能分子可用于降解涉及疾病过程的蛋白质。

发明内容

在第一方面，提供了化合物及其用途和制造，所述化合物与cereblon结合并通过含cereblon的E3泛素连接酶复合物增强蛋白质的泛素化作用，从而导致蛋白质降解并因此可用于治疗异常细胞增殖和本文所述的其他疾病。在第二方面，提供了包含能够结合cereblon的化学部分的化合物，其可以用作合成中间体，以制备通过泛素蛋白酶体途径(UPP)降解所选蛋白质的双功能化合物。

本文所述的化合物可以有效量，任选地以药学上可接受的盐的形式和任选地在药学上可接受的组合物中，施用于需要其的宿主(例如人)。可以施用所述化合物用于任何可以通过调节含cereblon的E3泛素连接酶蛋白复合物的功能或活性来治疗的治疗适应症，包括但不限于治疗异常细胞增殖，例如癌症或肿瘤。在某些实施方式中，如本文所述的化合物可调节cereblon的天然活性。

本发明包括式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII-a，式VIII-b，式VIII-c，式IX，式X，式XI，式XII-a，式XII-b，式XII-c，式XIII和式XIV的新化合物。另外，本发明包括通常在式XV中的化合物用于治疗可通过调节含Cereblon的E3泛素连接酶蛋白复合物的功能或活性来治疗的治疗病症的用途。本发明还包括通常在XVI中的化合物在制备通过泛素蛋白酶体途径(UPP)降解靶蛋白的双功能化合物中的用途。本发明还包括式XVII-a，式XVII-b，式XVII-c，式XVII-d，式XVII-e，式XVII-f和式XVII-g的化合物。

在一个方面，提供了式I的化合物：

或其药学上可接受的盐；其中：

A¹选自芳基和经R¹取代的芳基；并且

R¹选自:-C(＝O)-O-C_1-6-烷基；-COOH；-NH-(C＝O)-C_1-6-烷基；-NH₂；和–NO₂。

在另一个方面，提供了式II的化合物：

或其药学上可接受的盐；其中：

A²为经R¹取代的芳基；

并且所有其它变量如本文所定义。

在另一个方面，提供了式III的化合物：

或其药学上可接受的盐；其中：

Y为NH或CH₂；

A³选自杂芳基和经R²取代的杂芳基；并且

R²选自:-COOH；-C(＝O)-O-C_1-6-烷基；-NH₂；和–NO₂。

在另一个方面，提供了式IV的化合物：

或其药学上可接受的盐；其中：

A⁴为经R^1a取代的芳基；并且

R^1a选自:-C(＝O)-O-C_1-6-烷基；-COOH；和–NO₂。

在另一个方面，提供了式V的化合物：

或其药学上可接受的盐；其中所有变量如本文所定义。

在另一个方面，提供了式VI的化合物：

或其药学上可接受的盐；其中：

A⁵为经R^2a取代的杂芳基；并且

R^2a选自–COOH和–C(＝O)-O-C_1-6-烷基。

在另一个方面，提供了式VII的化合物：

或其药学上可接受的盐；其中：

A⁶为经R²取代的杂芳基；并且

所有其它变量如本文所定义。

在另一个方面，提供了式VIII-a，VIII-b或VIII-c的化合物：

或其药学上可接受的盐；其中：

m为0或1；并且

所有其它变量如本文所定义。

在另一个方面，提供了式IX的化合物：

或其药学上可接受的盐；其中：

n为0或1；并且

所有其它变量如本文所定义。

在另一个方面，提供了式X的化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中所有变量如本文所定义。

在另一个方面，提供了式XI的化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中所有变量如本文所定义。

在另一个方面，提供了式XII-a，XII-b或XII-c的化合物：

或其药学上可接受的盐；其中：

R^2b选自:-COOH；-C(＝O)-O-C_1-6-烷基；和–NO₂；并且

所有其它变量如本文所定义。

在另一个方面，提供了式XIII的化合物：

或其药学上可接受的盐；其中所有变量如本文所定义。

在另一个方面，提供了式XIV的化合物：

或其药学上可接受的盐；其中所有变量如本文所定义。

本发明提供了式XV的化合物，或其药学上可接受的盐，

其中取代基和变量如以下以及权利要求中所述，或其药学上可接受的盐。

本发明化合物可用于治疗和/或预防性治疗癌症。

本发明的化合物可以进一步用作包含本发明化合物的双功能化合物的一部分，作为E3泛素连接酶部分，该部分连接至与靶蛋白结合的部分，其中靶蛋白接近泛素连接酶以实现所述蛋白质的降解。

在另一方面，提供了式XV的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗可通过调节含E3泛素连接酶蛋白复合物的cereblon的功能或活性而治疗的治疗病症的用途：

其中：

A选自:芳基；被R¹取代的芳基；杂芳基；和被R²取代的杂芳基，并且

所有其它变量如本文所定义。

为清楚起见，如本文所用，

均是指选自以下的相同的基团：芳基；被R¹取代的芳基；杂芳基；和被R²取代的杂芳基。

式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII-a至式VIII-c，式IX，式X，式XI，式XII-a至XII-c，式XIII，式XIV和式XV的化合物当以有效量施用于宿主(通常是人)时可用作治疗剂，用于治疗包括但不限于以下的医学病症：异常细胞增殖，包括肿瘤或癌症，或骨髓增生或淋巴组织增生性病症如B细胞或T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症、威斯科特-奥尔德里奇综合征或移植后淋巴组织增生性病症；免疫病症，包括自身免疫病症，例如艾迪生病、乳糜泻(Celiac disease)、皮肌炎、格雷夫斯病、甲状腺炎、多发性硬化症、恶性贫血、反应性关节炎、狼疮或I型糖尿病；心源性功能障碍疾病，包括高胆固醇血症；传染病，包括病毒或细菌感染；炎性病症，包括哮喘、慢性消化性溃疡、结核、类风湿性关节炎、牙周炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病或肝炎。

在某些实施方式中，本发明提供了施用有效量的式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII-a至式VIII-c，式IX，式X，式XI，式XII-a至XII-c，式XIII，式XIV和式XV的化合物以治疗患有传染病的患者(例如人)，其中治疗通过结合至Cereblon或其E3连接酶或通过独立的机制而起作用(任选地与另一种生物活性剂相结合)。疾病状态或病症可以由以下引起：微生物剂或其他外源性试剂如病毒(作为非限制性实例，HIV、HBV、HCV、HSV、HPV、RSV、CMV、埃博拉病毒、黄病毒、瘟病毒、轮状病毒、流感、冠状病毒、EBV、病毒性肺炎、耐药病毒、禽流感、RNA病毒、DNA病毒、腺病毒、痘病毒、小核糖核酸病毒、披膜病毒、正粘病毒、逆转录病毒或嗜肝DNA病毒)、细菌(包括但不限于革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、非典型菌、葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、沙门氏菌、幽门螺杆菌、脑膜炎、淋病、衣原体科、支原体科等)、真菌、原生动物、肠虫、蠕虫、朊病毒、寄生虫或其它微生物。

在另一个方面，提供了所公开的化合物，其可以用作制备双功能化合物的合成中间体，所述双功能化合物通过泛素蛋白酶体途径(UPP)引起所选蛋白质的降解。这些化合物含有可以与第二化合物反应的官能团，其中所述第二化合物能够与选定的目标蛋白质结合，从而生成如上所述的双功能化合物，该双功能化合物可通过UPP导致选定的蛋白质降解。

因此，提供了式XVI的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

A_X选自芳基和杂芳基；

“尾”是包含可与蛋白质结合部分共价结合以产生目标蛋白质降解物的反应性官能团的化学部分，或

“尾”是化学部分，其可用于修饰化合物的性质，例如疏水性、亲水性、溶解性、药物递送、药代动力学或其他性质，例如电荷、极性或适配于活性口袋内；

在一个实施方式中，“尾”为“T”，

其中T为

X¹选自键，NR³⁴，CH₂，CHR³⁴，C(R³⁴)₂，O，和S；X²²是可以用作蛋白质结合部分的连接基团的官能团；或者X²²是覆盖(cap)价键的基团，且通常不是连接基团；X²²的代表性实例包括但不限于，卤素，-NH₂，-NHR³⁴，-N(R³⁴)₂，羟基，巯基，-B(OH)₂，-Sn(R³⁶)₃，-Si(R³⁶)₃，-OS(O)₂烷基，-OS(O)₂卤代烷基，烯基，炔基，乙炔基，乙烯基，-C(O)H，-NR³⁴C(O)烯烃，-NR³⁴C(O)炔烃，氰基，-SC(O)烷基，OC(O)烷基，杂环，-C(O)OH，氢，烷基，芳基，杂芳基，脂族，杂脂族，和碳环；

R³⁴和R^34’在每次出现时独立选自氢，C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、环丙基或C₁-C₃烷基)，C₁-C₆卤代烷基，C₂-C₆烯基，C₂-C₆炔基，C₃-C₆环烷基，C₃-C₆杂环，芳基，杂芳基，-(CO)R³⁶，-(CS)R³⁶，-(C＝NH)R³⁶，-(SO)R³⁶，和-(SO₂)R³⁶；

R³⁶在每次出现时独立地选自氢，C₁-C₆烷基，C₁-C₆卤代烷基，C₂-C₆烯基，C₂-C₆炔基，C₃-C₆环烷基，C₃-C₆杂环，芳基，杂芳基，羟基，C₁-C₆烷氧基，硫代，C₁-C₆硫代烷基，-NH₂，-NH(C₁-C₆烷基，C₃-C₇环烷基，C₃-C₇杂环，芳基，or杂芳基)，和-N(独立地C₁-C₆烷基，C₃-C₇环烷基，C₃-C₇杂环，芳基或杂芳基)₂；

R²⁰，R²¹，R²²，R²³和R²⁴独立地为二价或多价连接基团，其包括但不限于共价键，烷基，-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)烷基，-C(O)O烷基，-C(S)-，-SO₂-，-S(O)-，-C(S)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-C(O)N(烷基)-，-O-，-S-，-NH-，-N(烷基)-，-CH(-O-R²⁶)-，-CH(-NR³⁴R^34’)-，-C(-O-R²⁶)烷基-，-C(-NR³⁴R^34’)烷基-，-C(R⁴⁰R⁴⁰)-，-烷基(R²⁷)-烷基(R²⁸)-，-C(R²⁷R²⁸)-，-P(O)(OR²⁶)O-，-P(O)(OR²⁶)-，-NR³⁴C(O)NR^34’-，烯烃，卤代烷基，烷氧基，炔烃杂芳基烷基，芳基，芳基烷基，杂环，脂族，杂脂族，杂芳基，乳酸，乙醇酸，碳环，-(乙二醇)_1-6-，-(乳酸-共-乙醇酸)_1-6-，-(丙二醇)_1-6-，-O-(CH₂)_1-12-O-，-NH-(CH₂)_1-12-NH-，-NH-(CH₂)_1-12-O-，-O-(CH₂)_1-12-NH-，-S-(CH₂)_1-12-O-，-O-(CH₂)_1-12-S-，-S-(CH₂)_1-12-S-，-S-(CH₂)_1-12-NH-，和-NH-(CH₂)_1-12-S-，其中所述1-6可独立地为1，2，3，4，5或6，其中所述1-12可独立地为1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11或12，并且其中一个或多个所述CH₂或NH基团可以通过将H取代为甲基、乙基、环丙基、F(若在碳上)等而经修饰，如本文所述，并且任选地，杂原子、杂烷基、芳基、杂芳基或环脂族基团穿插在链中。某些非限制性实例包括-O-CH(CH₃)-CH(CH₃)CH-O-，-O-CH₂-CH(CH₃)CH-O-，-O-CH(CH₃)-CH₂CH-O-等。

其中R²⁰，R²¹，R²²，R²³和R²⁴各自任选地经一个或多个选自R¹⁰¹的取代基取代，或者如定义部分中所述；其中R²⁰，R²¹，R²²，R²³和R²⁴中至少一个不是键；

R¹⁰¹在每次出现时独立地选自氢，烷基，烯烃，炔烃，卤代烷基，烷氧基，羟基，芳基，杂芳基，杂环，芳基烷基，杂芳基烷基，杂环烷基，芳基氧基，杂芳基氧基，CN，-COO烷基，COOH，NO₂，F，Cl，Br，I，CF₃，NH₂，NH烷基，N(烷基)₂，脂族和杂脂族；

R²⁶选自氢，烷基，硅烷，芳基烷基，杂芳基烷基，烯烃，炔烃，芳基，杂芳基，杂环，脂族和杂脂族；

R²⁷和R²⁸独立地选自氢，烷基，胺，或与它们所连接的碳原子一起形成C(O)，C(S)，C＝CH₂，C₃-C₆螺碳环，或包含1或2个选自N和O的杂原子的4-，5-或6-元螺杂环，或形成1或2碳桥连环；

R⁴⁰在每种情况下选自：氢，烷基，烯烃，炔烃，卤素，羟基，烷氧基，叠氮化物，氨基，氰基，-NH(脂族，包括烷基)，-N(脂族，包括烷基)₂，-NHSO₂(脂族，包括烷基)，-N(脂族，包括烷基)SO₂烷基，-NHSO₂(芳基，杂芳基或杂环)，-N(烷基)SO₂(芳基，杂芳基或杂环)-NHSO₂烯基，-N(烷基)SO₂烯基，-NHSO₂炔基，-N(烷基)SO₂炔基，卤代烷基，脂族，杂脂族，芳基，杂芳基，杂烷基，杂环，和碳环；并且

所有其它变量如本文所定义。

在一个实施方式中，提供了式XVI的化合物，其可用于制备通过UPP引起所选蛋白质降解的化合物：

在一个方面，提供了下式之一的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所定义。

在第一方面，本发明提供了如本文定义的式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII-a至式VIII-c，式IX，式X，式XI，式XII-a至XII-c，式XIII，式XIV，式XV，式XVI和式XVII-a至XVII-g的化合物，其用作治疗活性物质。

在进一步的方面，本发明提供了药物组合物，其包含如本文定义的式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII-a至式VIII-c，式IX，式X，式XI，式XII-a至XII-c，式XIII，式XIV，式XV，式XVI和式XVII-a至XVII-g的化合物以及治疗惰性载体。

在某些实施方式中，式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII-a至式VIII-c，式IX，式X，式XI，式XII-a至XII-c，式XIII，式XIV，式XV，式XVI和式XVII-a至XVII-g的化合物具有至少一个所需的原子同位素取代，其量高于该同位素的天然丰度，即，是富集的。在一个实施方式中，式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII-a至式VIII-c，式IX，式X，式XI，式XII-a至XII-c，式XIII，式XIV，式XV，式XVI和式XVII-a至XVII-g的化合物包括一个氘或多个氘原子。

本发明的化合物可用于治疗和/或预防性治疗癌症。

本发明的化合物可以进一步用作包含本发明化合物的双功能化合物的一部分，作为E3泛素连接酶部分，该部分连接至与靶蛋白结合的部分，其中靶蛋白接近泛素连接酶以实现所述蛋白质的降解。

根据以下详细描述和权利要求，本申请的其他特征和优点将是显而易见的。

因此，本发明包括至少以下特征：

a)式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII-a至式VIII-c，式IX，式X，式XI，式XII-a至XII-c，式XIII，式XIV，XVI和式XVII-a至XVII-g的化合物，或其药学上可接受的盐；

b)有效量的式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII-a至式VIII-c，式IX，式X，式XI，式XII-a至XII-c，式XIII，式XIV，式XV，式XVI和式XVII-a至XVII-g的化合物或其药学上可接受的盐在治疗患有响应于此治疗的病症的患者(包括人)中的用途，包括通过调节基于cereblon的蛋白质的泛素化，所述病症包括例如异常细胞增殖如肿瘤或癌症、免疫病症、自身免疫病症或炎性病症、心血管病症、传染病或响应此治疗的其他病症；

c)式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII-a至式VIII-c，式IX，式X，式XI，式XII-a至XII-c，式XIII，式XIV，式XV，式XVI和式XVII-a至XVII-g的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗如本文进一步描述的医学病症的药物中的用途；

d)用于制备旨在用于治疗性治疗宿主中病症的药物的方法，其特征在于在制备中使用式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII-a至式VIII-c，式IX，式X，式XI，式XII-a至XII-c，式XIII，式XIV，式XV，式XVI和式XVII-a至XVII-g的化合物；

e)式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII-a至式VIII-c，式IX，式X，式XI，式XII-a至XII-c，式XIII，式XIV，式XV，式XVI和式XVII-a至XVII-g的化合物或其药学上可接受的盐，其可用于治疗宿主中异常细胞增殖如癌症，包括本文所述的任何癌症；

f)式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII-a至式VIII-c，式IX，式X，式XI，式XII-a至XII-c，式XIII，式XIV，式XV，式XVI和式XVII-a至XVII-g的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗异常细胞增殖如癌症(包括本文所述的任何癌症)的药物中的用途；

g)用于制备旨在用于治疗宿主中的异常细胞增殖如癌症(包括本文所述的任何癌症)的治疗用途的药物的方法，其特征在于在制备中使用式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII-a至式VIII-c，式IX，式X，式XI，式XII-a至XII-c，式XIII，式XIV，式XV，式XVI和式XVII-a至XVII-g的化合物；

h)式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII-a至式VIII-c，式IX，式X，式XI，式XII-a至XII-c，式XIII，式XIV，式XV，式XVI和式XVII-a至XVII-g的化合物或其药学上可接受的盐，其可用于治疗宿主中的肿瘤，包括本文所述的任何肿瘤；

i)式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII-a至式VIII-c，式IX，式X，式XI，式XII-a至XII-c，式XIII，式XIV，式XV，式XVI和式XVII-a至XVII-g的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗宿主中的肿瘤(包括本文所述的任何肿瘤)的药物中的用途；

j)用于制备旨在用于治疗宿主中的肿瘤(包括本文所述的任何肿瘤)的治疗用途的药物的方法，其特征在于在制备中使用式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII-a至式VIII-c，式IX，式X，式XI，式XII-a至XII-c，式XIII，式XIV，式XV，式XVI和式XVII-a至XVII-g的化合物；

k)式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII-a至式VIII-c，式IX，式X，式XI，式XII-a至XII-c，式XIII，式XIV，式XV，式XVI和式XVII-a至XVII-g的化合物或其药学上可接受的盐，其可用于治疗宿主中的免疫、自身免疫或炎性病症；

l)式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII-a至式VIII-c，式IX，式X，式XI，式XII-a至XII-c，式XIII，式XIV，式XV，式XVI和式XVII-a至XVII-g的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗宿主中的免疫、自身免疫或炎性病症的药物中的用途；

m)用于制备旨在用于在宿主中治疗免疫、自身免疫或炎性病症的治疗用途的药物的方法，其特征在于在制备中使用式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII-a至式VIII-c，式IX，式X，式XI，式XII-a至XII-c，式XIII，式XIV，式XV，式XVI和式XVII-a至XVII-g的化合物；

n)药物制剂，其包含有效治疗宿主量的式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII-a至式VIII-c，式IX，式X，式XI，式XII-a至XII-c，式XIII，式XIV，式XV，式XVI和式XVII-a至XVII-g的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂；

o)如本文所述的式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII-a至式VIII-c，式IX，式X，式XI，式XII-a至XII-c，式XIII，式XIV，式XV，式XVI和式XVII-a至XVII-g的化合物，其为对映异构体或非对映异构体(如相关的)富集形式，包括作为分离的对映异构体或非对映异构体(即，大于85、90、95、97或99％纯)；

p)用于制备含有有效量的式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII-a至式VIII-c，式IX，式X，式XI，式XII-a至XII-c，式XIII，式XIV，式XV，式XVI和式XVII-a至XVII-g的化合物或其药学上可接受的盐的治疗产品的方法；和

q)一种用于制备双功能化合物的方法，该双功能化合物通过泛素蛋白酶体途径降解选定的蛋白质，其特征在于在所述双功能化合物的制备中使用XVI或XVII-a至XVII-g的化合物。

具体实施方式

I.定义

除非另有说明，否则本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的以下术语具有以下给出的定义。必须注意的是，在说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“一”、“一个/一种”和“该”包括复数指代，除非上下文另有明确规定。

术语"C_1-6-烷基"，单独或与其他基团结合使用，表示可以为直链或支链、具有单个或多个支链的烃基，其中烷基通常包含1至6个碳原子，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(i-丙基)、正丁基、i-异丁基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、t-丁基(叔丁基)、异戊基、2-乙基丙基(2-甲基丙基)、1,2-二甲基丙基等。一个具体的基团是甲基。

术语“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或双环环系，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子为碳，并且其中所有的环都是芳族的。杂芳基部分的实例包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基，氮杂

基，二氮杂

基，异噁唑基，苯并呋喃基，异噻唑基，苯并噻吩基，吲哚啉基，吲哚基，异吲哚基，异苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并噻唑基，苯并噁二唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，二氢喹啉基，二氢吡咯烷吡啶基，二氢萘吡啶基，色满基，四氢喹啉基，二氢环戊二烯吡啶基喹唑啉或喹喔啉基。特别的实例为吡啶基，苯并[d]噻唑基，吡唑并[1,5-a]吡啶基和噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基。

在一个实施方式中，“杂芳基”是含有1、2、3或4个氮原子的5元芳族基团。

5元“杂芳基”基团的非限制性实例包括吡咯，呋喃，噻吩，吡唑，咪唑，三唑，四唑，异噁唑，噁唑，噁二唑，噁三唑，异噻唑，噻唑，噻二唑和噻三唑。

5元“杂芳基”基团的另外的非限制性实例包括：

在一个实施方式中，“杂芳基”是含有1、2或3个氮原子的6元芳族基团(即，吡啶基，哒嗪基，三嗪基，嘧啶基和吡嗪基)。

具有1或2个氮原子的6元“杂芳基”基团的非限制性实例包括：

在一个实施方式中，“杂芳基”是含有1或2个选自氮、氧和硫的原子的9元双环芳族基团。

双环的“杂芳基”基团的非限制性实例包括吲哚，苯并呋喃，异吲哚，吲唑，苯并咪唑，氮杂吲哚，氮杂吲唑，嘌呤，异苯并呋喃，苯并噻吩，苯并异噁唑，苯并异噻唑，苯并噁唑和苯并噻唑。

双环的“杂芳基”基团的另外的非限制性实例包括：

双环的“杂芳基”基团的另外的非限制性实例包括：

双环的“杂芳基”基团的另外的非限制性实例包括：

在一个实施方式中，“杂芳基”是含有1或2个选自氮、氧和硫的原子的10元双环芳族基团。

双环的“杂芳基”基团的非限制性实例包括喹啉，异喹啉，喹喔啉，酞嗪，喹唑啉，噌啉和萘啶。

双环的“杂芳基”基团的另外的非限制性实例包括：

在一个替代实施方式中，“杂芳基”经1、2、3或4个取代基“任选地取代”。

术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子并且其中至少一个环为芳族的一价芳族碳环单环或双环系统。芳基部分的实例包括苯基(Ph)，茚满基，1,2,3,4-四氢萘基和萘基。特别的实例是苯基和1,2,3,4-四氢萘基。

在一个实施方式中，“芳基”是6碳芳族基团(苯基)。

在一个实施方式中，“芳基”是10碳芳族基团(萘基)。

在一个替代实施方式中，“芳基”经1、2、3或4个取代基“任选地取代”。

“烯基”是具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链脂族烃基，所述双键可以沿着链的稳定点存在。如本文所用的指定范围表示具有作为独立种类描述的范围的每个成员的烯基，如上文针对烷基部分所述。在一个非限制性实施方式中，烯基含有2至约12个碳原子，更通常2至约6个碳原子或2至约4个碳原子。在某些实施方式中，烯基是C₂，C₂-C₃，C₂-C₄，C₂-C₅或C₂-C₆。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“烯基”还包括“顺式”和“反式”烯基几何形状，或者“E”和“Z”烯基几何形状。术语“烯基”还包括具有至少一个不饱和点的环烷基或碳环基。

“炔基”是具有一个或多个碳-碳三键的支链或直链脂族烃基，所述三键可以沿着链的任何稳定点存在。如本文所用的指定范围表示具有作为独立种类描述的范围的每个成员的炔基，如上文针对烷基部分所述。在一个非限制性实施方式中，炔基含有2至约12个碳原子，更通常2至约6个碳原子或2至约4个碳原子。在某些实施方式中，炔基是C₂，C₂-C₃，C₂-C₄，C₂-C₅或C₂-C_6。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。

“卤代(Halo)”或“卤素”独立地是氟、氯、溴或碘。

“卤代烷基”是被1个或多个上述卤素原子、至多最大可允许数目的卤素原子取代的支链或直链烷基。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“全卤代烷基”意指所有氢原子均被卤素原子替换的烷基。实例包括但不限于三氟甲基和五氟乙基。

在一个实施方式中，“卤代烷基”是C₁-C₁₀卤代烷基，C₁-C₉卤代烷基，C₁-C₈卤代烷基，C₁-C₇卤代烷基，C₁-C₆卤代烷基，C₁-C₅卤代烷基，C₁-C₄卤代烷基，C₁-C₃卤代烷基和C₁-C₂卤代烷基。

在一个实施方式中，“卤代烷基”具有一个碳。

在一个实施方式中，“卤代烷基”具有一个碳和一个卤素。

在一个实施方式中，“卤代烷基”具有一个碳和两个卤素。

在一个实施方式中，“卤代烷基”具有一个碳和三个卤素。

在一个实施方式中，“卤代烷基”具有两个碳。

在一个实施方式中，“卤代烷基”具有三个碳。

在一个实施方式中，“卤代烷基”具有四个碳。

在一个实施方式中，“卤代烷基”具有五个碳。

在一个实施方式中，“卤代烷基”具有六个碳。

“卤代烷基”的非限制性实例包括：

“卤代烷基”的另外的非限制性实例包括：

“卤代烷基”的另外的非限制性实例包括：

“卤代烷基”的另外的非限制性实例包括：

术语“杂环”是指饱和的和部分饱和的含杂原子的环基团，其中有1、2、3或4个杂原子独立地选自氮，硫，硼，硅和氧。杂环环可包含3-1-元单环，以及5-16元双环环系统(其可以包括桥连、稠合和螺连稠合双环环系统)。它不包括含有-O-O-、-O-S-或-S-S-部分的环。饱和杂环基的实例包括含有1-4个氮原子的饱和3至6元杂单环基团[例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基]；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至6元杂单环基团[例如吗啉基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至6元杂单环基团[例如，噻唑烷基]。部分饱和的杂环基的实例包括但不限于二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。部分饱和的和饱和的杂环基的实例包括但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、二氢噻吩基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烷基、吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、1,2-二氢喹啉基、1,2,3,4-四氢-异喹啉基、1,2,3,4-四氢-喹啉基、2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-3-氮杂-芴基、5,6,7-三氢-1,2,4-三唑并[3,4-a]异喹啉基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基、苯并[1,4]二噁烷基、2,3-二氢-1H-1λ'-苯并[d]异噻唑-6-基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。

杂环”还包括其中杂环基与芳基或碳环基稠合/缩合的基团，其中连接点是杂环环。“杂环”还包括以下基团，其中杂环基经氧代基团(即

)取代。例如含有1至5个氮原子的部分不饱和缩合杂环基(例如吲哚啉或异吲哚啉)；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的部分不饱和缩合杂环基；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的部分不饱和缩合杂环基；和含有1至2个氧或硫原子的饱和的的缩合杂环基。

在一个实施方式中，“杂环”是指具有一个氮和3、4、5、6、7或8个碳原子的环。

在一个实施方式中，“杂环”是指具有一个氮和一个氧和3、4、5、6、7或8个碳原子的环。

在一个实施方式中，“杂环”是指具有两个氮和3、4、5、6、7或8个碳原子的环。

在一个实施方式中，“杂环”是指具有一个氧和3、4、5、6、7或8个碳原子的环。

在一个实施方式中，“杂环”是指具有一个硫和3、4、5、6、7或8个碳原子的环。

“杂环”的非限制性实例包括氮丙啶，环氧乙烷，硫杂环丁烷，氮杂环丁烷，1,3-二氮杂环丁烷，氧杂环丁烷和硫杂环丁烷。

“杂环”的其他非限制性实例包括吡咯烷，3-吡咯啉，2-吡咯啉，吡唑烷和和咪唑烷。

“杂环”的其他非限制性实例包括四氢呋喃，1,3-二氧杂环戊烷，四氢噻吩，1,2-氧杂硫杂环戊烷和和1,3-氧杂硫杂环戊烷。

“杂环”的另外的非限制性实例包括：哌啶，哌嗪，四氢吡喃，1,4-二噁烷，噻烷(thiane)，1,3-二噻烷，1,4-二噻烷，吗啉和硫代吗啉。

“杂环”的另外的非限制性实例包括二氢吲哚，四氢喹啉，四氢异喹啉和二氢苯并呋喃，其中每个基团的连接点在杂环上。

例如，

是“杂环”基团。

然而，

是“芳基”基团。

“杂环”的非限制性实例还包括：

“杂环”的另外的非限制性实例包括：

“杂环”的另外的非限制性实例包括：

“杂环”的非限制性还实例包括：

“杂环”的非限制性还实例包括：

“杂环”的另外的非限制性实例包括：

“杂环”的另外的非限制性实例包括：

术语“任选取代的”表示本文中基团被部分(moiety)取代，所述部分包括但不限于C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₃-C₁₂环烯基、C₁–C₁₂杂环烷基、C₃-C₁₂杂环烯基、C₁-C₁₀烷氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、氨基、C₁-C₁₀烷基氨基、C₁-C₁₀二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、C₁-C₁₀烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、C₁-C₁₀烷基亚氨基、芳基亚氨基、C₁-C₁₀烷基磺酰亚胺基、芳基磺酰亚胺基、羟基、卤素、硫代、C₁-C₁₀烷硫基、芳硫基、C₁-C₁₀烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基氨基、氨基酰基、氨基硫代酰基、脒基、胍基、脲基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、硫代酰基、酰氧基、羧基和羧酸酯。

如本文所用，“碳环”，“碳环”或“环烷基”包括饱和或部分不饱和(即非芳族)基团，其在非芳族环系中含有所有碳环原子和3至14个环碳原子(“C_3–14环烷基”)，和零个杂原子。在一些实施方式中，环烷基基团具有3至10个环碳原子(“C_3–10环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基基团具有3至9个环碳原子(“C_3–9环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基基团具有3至8个环碳原子(“C_3–8环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基基团具有3至7个环碳原子(“C_3–7环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基基团具有3至6个环碳原子(“C_3–6环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基基团具有4至6个环碳原子(“C_4-6环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基基团具有5至6个环碳原子(“C_5-6环烷基”)。在一些实施方式中，环烷基基团具有5至10个环碳原子(“C_5-10环烷基”)。示例性的C_3–6环烷基基团包括但不限于环丙基(C₃)，环丙烯基(C₃)，环丁基(C₄)，环丁烯基(C₄)，环戊基(C₅)，环戊烯基(C₅)，环己基(C₆)，环己烯基(C₆)，环己二烯基(C₆)等。示例性的C_3–8环烷基基团包括但不限于前述的C_3–6环烷基基团，以及环庚基(C₇)，环庚烯基(C₇)，环庚二烯基(C₇)，环庚三烯基(C₇)，环辛基(C₈)，环辛烯基(C₈)等。示例性的C_3–10环烷基基团包括但不限于前述的C_3–8环烷基基团以及环壬基(C₉)，环壬烯基(C₉)，环癸基(C₁₀)，环癸烯基(C₁₀)等。如前述实例所示，在某些实施方式中，环烷基可以是饱和的或可以含有一个或多个碳-碳双键。

在一个实施方式中，“环烷基”是C₃-C₈环烷基，C₃-C₇环烷基，C₃-C₆环烷基，C₃-C₅环烷基，C₃-C₄环烷基，C₄-C₈环烷基，C₅-C₈环烷基或C₆-C₈环烷基。

在一个实施方式中，“环烷基”具有三个碳。

在一个实施方式中，“环烷基”具有四个碳。

在一个实施方式中，“环烷基”具有五个碳。

在一个实施方式中，“环烷基”具有六个碳。

在一个实施方式中，“环烷基”具有七个碳。

在一个实施方式中，“环烷基”具有八个碳。

在一个实施方式中，“环烷基”具有九个碳。

在一个实施方式中，“环烷基”具有十个碳。

“环烷基”的非限制性实例包括：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基和环癸基。

在另一个实施方式中，如果表明形成稳定的分子并满足本发明的所需目的，则任何合适的基团可以存在于“取代的”或“任选取代的”位置上，并且包括但不限于例如卤素(其可以独立地为F、Cl、Br或I)；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基(诸如C₂-C₆烷酰基)；甲酰胺；烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基如苯氧基；硫代烷基，包括具有一个或多个硫醚键的那些；烷基亚磺酰基；烷基磺酰基，包括具有一个或多个磺酰基键的那些；氨基烷基，包括具有多于一个N原子的基团；芳基(例如，苯基、联苯基、萘基等，每个环是取代的或未取代的)；具有例如1至3个独立的或稠合的环和6至约14或18个环碳原子的芳基烷基，其中苄基是示例性的芳基烷基；例如具有1至3个单独的或稠合的环的芳基烷氧基，其中苄基氧基是示例性的芳基烷氧基；或具有1至3个具有一个或多个N、O或S原子的独立或稠合环的饱和或部分不饱和杂环，或具有1至3个具有一个或多个N、O或S原子的独立或稠合环的杂芳基，例如香豆素基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡咯烷基。这样的基团可以例如用羟基、烷基、烷氧基、卤素和氨基进一步取代。在某些实施方式中，“任选取代的”包括一个或多个独立地选自以下的取代基：卤素、羟基、氨基、氰基、-CHO、-COOH、-CONH₂、烷基(包括C₁-C₆烷基)、烯基(包括C₂-C₆烯基)、炔基(包括C₂-C₆炔基)、-C₁-C₆烷氧基、烷酰基(包括C₂-C₆烷酰基)、C₁-C₆烷基酯、(单-和二-C₁-C₆烷基氨基)C₀-C₂烷基、卤代烷基(包括C₁-C₆卤代烷基)、羟基C₁-C₆烷基、酯、氨基甲酸酯、脲、磺酰胺、-C₁-C₆烷基(杂环基)、C₁-C₆烷基(杂芳基)、-C₁-C₆烷基(C₃-C₇环烷基)、O-C₁-C₆烷基(C₃-C₇环烷基)、B(OH)₂、磷酸酯、膦酸酯和卤代烷氧基(包括C₁-C₆卤代烷氧基)。在一些实施方式中，存在于“取代的”或“任选取代的”上的合适基团是二价的，包括但不限于，氧代(＝O)，＝S，＝CH₂等。在“取代的”或“任选取代的”位置上的合适基团可以是单价、二价或三价的，从而使其形成稳定的分子并满足本发明的期望目的。

在一个实施方式中，本文描述的可被1、2、3或4个取代基取代的基团被一个取代基取代。

在一个实施方式中，本文描述的可被1、2、3或4个取代基取代的基团被两个取代基取代。

在一个实施方式中，本文描述的可被1、2、3或4个取代基取代的基团被三个取代基取代。

在一个实施方式中，本文描述的可被1、2、3或4个取代基取代的基团被四个取代基取代。

术语“药学上可接受的”表示可用于制备药物组合物的材料的属性，该材料通常是安全、无毒的，并且在生物学上或在其他方面都不是不期望的，并且对于兽医以及人类药学用途是可接受的。

术语“药学上可接受的盐”是指适于与人和动物的组织接触使用的盐。合适的与无机和有机酸形成的盐的实例为但不限于，乙酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，盐酸，乳酸，马来酸，苹果酸，甲磺酸，硝酸，磷酸，对甲苯磺酸，琥珀酸，硫酸(硫酸)，酒石酸，三氟乙酸等的盐。特别的酸是甲酸、三氟乙酸和盐酸。具体的酸是盐酸、三氟乙酸和富马酸。

药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的矿物盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐；等等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐和季铵盐。例如，常规的无毒酸盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；和由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、HOOC-(CH₂)_n-COOH(其中n为0-4)等，或使用产生相同抗衡离子的不同酸制备的盐。另外的合适的盐的列表可以在例如Remington'sPharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,p.1418(1985)中找到。

术语“药学上可接受的辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质，例如稀释剂或赋形剂。

术语“药物组合物”涵盖包含预定量或比例的特定成分的产品，以及直接或间接地以特定量组合特定成分而产生的任何产品。特别地，它包括包含一种或多种活性成分和包含惰性成分的任选载体的产品，以及任何或两种或多种成分的组合、复合或聚集或一种或多种成分的解离，或一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用直接或间接产生的任何产品。

“治疗有效量”是指当施用于受试者以治疗疾病状态时足以实现对疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、所治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、施用途径和形式以及主治医学或兽医的判断和其他因素而变化。

当指代变量时，术语“如本文所定义”和“如本文所述”通过引用并入该变量的广义定义以及特别地，更具体地和最特别地定义(若有)。

当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”是指在适当条件下添加或混合两种或更多种试剂以产生所示和/或所需产物。应当理解，产生所示和/或所需产物的反应可能不一定直接由最初加入的两种试剂的组合直接产生，即，混合物中可能产生一种或多种中间体，其最终导致形成所示和/或所需产品。

术语“芳族”表示文献中所定义的常规芳香性概念，特别是IUPAC-Compendium ofChemical Terminology，第2版，A.D.McNaught&A.Wilkinson(编).Blackwell ScientificPublications，Oxford(1997)中所定义的常规芳香性概念。

术语“药学上可接受的赋形剂”是指任何无治疗活性且无毒的成分，例如用于配制药品的崩解剂，粘合剂，填充剂，溶剂，缓冲剂，抗张剂，稳定剂，抗氧化剂，表面活性剂或润滑剂。

每当化学结构中存在手性碳时，旨在通过该结构涵盖与该手性碳有关的所有立体异构体，包括纯立体异构体及其混合物。

此外，本发明包括式XV化合物的所有光学异构体，即非对映异构体，非对映异构体混合物，外消旋混合物，所有其对应的对映体和/或互变异构体，以及溶剂化物。

本文所述的化合物可能含有一个或多个不对称中心，因此可能以外消旋体，外消旋混合物，单对映体，非对映体混合物和个体非对映体形式存在。取决于分子上各种取代基的性质，可存在另外的不对称中心。每个这样的不对称中心将独立地产生两个光学异构体，并且意在混合物中的所有可能的光学异构体和非对映异构体以及纯的或部分纯化的化合物都包括在本发明中。本发明旨在涵盖这些化合物的所有此类异构形式。这些非对映异构体的独立合成或其色谱分离可通过适当修饰本文公开的方法来实现，如本领域已知的。它们的绝对立体化学可以通过晶体产物或晶体中间体的X射线晶体学测定，如果需要，可以用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂对其进行衍生化。如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物，以便分离出各个对映体。分离可以通过本领域公知的方法进行，例如将化合物的外消旋混合物与对映体纯的化合物偶联以形成非对映异构体混合物，然后通过标准方法例如分步结晶或色谱法分离各个非对映异构体。

在提供光学纯的对映体的实施方式中，光学纯的对映体是指化合物包含按重量计＞90％的所需异构体，特别是按重量计＞95％的所需异构体，更特别是按重量计＞99％的所需异构体，所述重量百分比以化合物的异构体的总重量为基准。手性纯的或手性富集的化合物可以通过手性选择性合成或通过对映体的分离来制备。对映体的分离可以在最终产物上或在合适的中间体上进行。

同位素取代

本发明包括具有至少一个所需的原子同位素取代的式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII-a至式VIII-c，式IX，式X，式XI，式XII-a至XII-c，式XIII，式XIV，式XV，式XVI和式XVII-a至XVII-g的化合物，其量高于该同位素的天然丰度，即，是富集的。同位素为具有相同的原子序数但不同的质量数的原子，即相同的质子数但不同的中子数的原子。

可引入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮和氧的同位素，分别如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N和¹⁷O、¹⁸O。在一个非限制性实施方式中，同位素标记的化合物可用于代谢研究(采用例如¹⁴C)、反应动力学研究(采用例如²H或³H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射性治疗中。特别地，¹⁸F标记的化合物对于PET或SPECT研究而言可能是特别理想的。同位素标记的本发明的化合物及其前药通常可通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，通过进行方案中或实施例中公开的程序和下述制备来制备。

同位素取代，例如氘取代，可以是部分的或完全的。部分氘取代意指至少一个氢被氘取代。在某些实施方式中，同位素在任何感兴趣的位置是90、95或99％或更多同位素富集的。在一个非限制性实施方式中，氘在所需位置是90、95或99％富集的。

在一个非限制性实施方式中，可以在式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII-a至式VIII-c，式IX，式X，式XI，式XII-a至XII-c，式XIII，式XIV，式XV，式XVI和式XVII-a至XVII-g的任何化合物中提供取代氢原子为氘原子。在一个非限制性实施方式中，取代氢原子为氘原子发生在选自本文所述的变量的一个或多个基团内。例如，当任何基团是或含有(例如通过取代)甲基、乙基或甲氧基时，烷基残基可以是氘代的(在非限制性实施方式中，CDH₂，CD₂H，CD₃，CH₂CD₃，CD₂CD₃，CHDCH₂D，CHDCHD₂，OCDH₂，OCD₂H或OCD₃等)。在某些其他实施方式中，当两个取代基组合以形成环时，未取代的碳可为氘代的。

II.本发明的化合物

本发明提供了式I，式II，式III，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII-a to VIII-c，式IX，式X，式XI，式XII-a至XII-c，式XIII，式XIV，式XVI和式XVII-a至XVII-g的化合物，及其药学上可接受的盐。本发明还提供了式XV的化合物的用途，如本文进一步所述。

式I至式XIV的化合物

在一个方面，提供了式I的化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中所有变量如本文所定义。

在式I的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在另一个方面中，提供了式II的化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中所有变量如本文所定义。

在式II的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在另一个方面中，提供了式III的化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中所有变量如本文所定义。

在式III的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在式III的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在式III的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在式III的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在式III的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在式III的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在式III的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在式III的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在式III的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在式III的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在另一个方面中，提供了式IV的化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中所有变量如本文所定义。

在式IV的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

R^1a选自：-C(＝O)-O-C_1-6-烷基；-COOH；和–NO₂。

在另一个方面中，提供了式V的化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中所有变量如本文所定义。

在式V的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在另一个方面中，提供了式VI的化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中所有变量如本文所定义。

在式VI的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在式VI的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在式VI的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在式VI的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在式VI的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在另一个方面中，提供了式VII的化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中所有变量如本文所定义。

在式VII的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在式VII的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在式VII的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在式VII的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在式VII的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在另一个方面中，提供了式VIII-a，VIII-b或VIII-c的化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中所有变量如本文所定义。

在式VIII-a的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在式VIII-b的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在式VIII-c的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在另一个方面中，提供了式IX的化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中所有变量如本文所定义。

在式IX的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在式IX的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在另一个方面中，提供了式X的化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中所有变量如本文所定义。

在式X的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在式X的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在另一个方面中，提供了式XI的化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中所有变量如本文所定义。

在式XI的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在式XI的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在另一个方面中，提供了式XII-a，XII-b或XII-c的化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中所有变量如本文所定义。

在式XII-a的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在式XII-b的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在式XII-c的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在另一个方面中，提供了式XIII的化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中所有变量如本文所定义。

在式XIII的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在式XIII的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在另一个方面中，提供了式XIV的化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中所有变量如本文所定义。

在式XIV的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

在式XIV的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

式XV的化合物

在另一个方面，提供了式XV化合物或其药学上可接受的盐用于治疗可通过调节含有E3泛素连接酶蛋白复合物的cereblon的功能或活性而治疗的治疗性病症的用途：

其中所有变量如本文所定义。

在一些实施方式中，用于本文所述的方法中的式XV的化合物选自：

在一些实施方式中，用于本文所述的方法中的式XV的化合物选自：

在一些实施方式中，用于本文所述的方法中的式XV的化合物选自：

在一些实施方式中，用于本文所述的方法中的式XV的化合物选自：

在一些实施方式中，用于本文所述的方法中的式XV的化合物选自：

在一些实施方式中，用于本文所述的方法中的式XV的化合物选自：

在一些实施方式中，用于本文所述的方法中的式XV的化合物选自：

在一些实施方式中，用于本文所述的方法中的式XV的化合物选自：

在一些实施方式中，用于本文所述的方法中的式XV的化合物选自：

在一些实施方式中，用于本文所述的方法中的式XV的化合物选自：

在一些实施方式中，用于本文所述的方法中的式XV的化合物选自：

在一些实施方式中，用于本文所述的方法中的式XV的化合物选自：

在一些实施方式中，用于本文所述的方法中的式XV的化合物选自：

在一些实施方式中，用于本文所述的方法中的式XV的化合物选自：

还在以下枚举的实施方式中提供了用于本文所述方法中的式XV的化合物，所有所述实施方式可以单独组合。

E1:本发明的一个实施方式提供了式XV的化合物，或其药学上可接受的盐,

其中

Y为NH或CH₂，

n为0或1，

A选自

i)芳基，

ii)被R¹取代的芳基，

iii)杂芳基，和

iv)被R²取代的杂芳基；

R¹选自

i)–C(＝O)-O-C_1-6-烷基，

ii)–COOH，

iii)-NH-C(＝O)-C_1-6-烷基，

iv)–NH₂，和

v)–NO₂；

R²选自

i)–COOH，

ii)-C(＝O)-O-C_1-6-烷基，

iii)–NH₂，和

iv)-NO₂。

E2:如本文所述的式XV的化合物，或其药学上可接受的盐，其中

Y为NH或CH₂，

n为0或1，

A选自

i)芳基，

ii)被R¹取代的芳基，

iii)杂芳基，和

iv)被R²取代的杂芳基；

R¹为-NH-C(＝O)-C_1-6-烷基；并且

R²为-C(＝O)-O-C_1-6-烷基。

E3:如本文所述的式XV的化合物，或其药学上可接受的盐，其中

A选自

i)芳基，特别是苯基或1,2,3,4-四氢萘基，

ii)芳基，特别是苯基，其被R¹，特别是-NH-C(＝O)-C_1-6-烷基取代，

iii)杂芳基，特别是苯并[d]噻唑基，吡唑并[1,5-a]吡啶基，噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基；和

iv)杂芳基，特别是吡啶基，其被R²，特别是-C(＝O)-O-C_1-6-烷基取代。

E4:如本文所述的式XV的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为芳基，特别是苯基或1,2,3,4-四氢萘基。

E5:如本文所述的式XV的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为苯基。

E6:如本文所述的式XV的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为1,2,3,4-四氢萘基。

E7:如本文所述的式XV的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为芳基，特别是苯基，其被R¹，特别是-NH-C(＝O)-C_1-6-烷基取代。

E8:如本文所述的式XV的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为苯基，其被-NH-C(＝O)-C_1-6-烷基取代。

E9:如本文所述的式XV的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为苯基，其被-NH-C(＝O)-CH₃取代。

E10:如本文所述的式XV的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为杂芳基，特别是苯并[d]噻唑基，吡唑并[1,5-a]吡啶基，噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基。

E11:如本文所述的式XV的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为苯并[d]噻唑基。

E12:如本文所述的式XV的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为吡唑并[1,5-a]吡啶基。

E13:如本文所述的式XV的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基。

E14:如本文所述的式XV的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为杂芳基，特别是吡啶基，其被R²，特别是-C(＝O)-O-C_1-6-烷基取代。

E15:如本文所述的式XV的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为吡啶基，其被-C(＝O)-O-C_1-6-烷基取代。

E16:如本文所述的式XV的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为吡啶基，其被-C(＝O)-O-CH₃取代。

E17:如本文所述的式XV的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为NH。

E18:如本文所述的式XV的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为CH₂。

E19:如本文所述的式XV的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n为0。

E20:如本文所述的式XV的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n为1。

E21:如本文所述的式XV的化合物，或其药学上可接受的盐，其选自

7-((S)-1,2,3,4-四氢萘-1-羰基)-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮，

7-苯甲酰基-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮，

7-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮，

7-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮，

6-(2,4-二氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基)烟酸甲酯，

N-(3-(2,4-二氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-7-羰基)苯基)乙酰胺，

N-(4-(2,4-二氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-7-羰基)苯基)乙酰胺，

7-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮，

7-(苯并[d]噻唑-5-羰基)-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮，

(R)-7-(苯并[d]噻唑-5-羰基)-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮，

(S)-7-(苯并[d]噻唑-5-羰基)-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮，

7-(苯并[d]噻唑-2-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1,3-二酮，

7-苯甲酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1,3-二酮，

6-(6,8-二氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)烟酸甲酯，和

7-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1,3-二酮。

E22:化合物，或其药学上可接受的盐，其具有包含以下的化学结构：

P-L-C

其中

L为接头基团；

C为如本文所述的式I的化合物，

其中L化学连接至C；并且

P为结合靶蛋白或靶多肽的蛋白靶向部分，

其中L化学连接至P。

E23:如本文所述的式P-L-C的化合物，其中L选自：

i)–NHCH₂-(CH₂)_1-30-C(＝O)NH-，特别是–NHCH₂-(CH₂)_6-C(＝O)NH-，和

ii)–NH-(CH₂CH₂O)_1-25-C(＝O)NH-。

E24:如本文所述的式P-L-C的化合物，其选自

i)P–NHCH₂-(CH₂)_1-30-C(＝O)NH-C，特别是P–NHCH₂-(CH₂)_6-C(＝O)NH-C，和

ii)P–NH-(CH₂CH₂O)_1-25-C(＝O)NH-C。

E25:如本文所述的式P-L-C的化合物，其中P为BRD4抑制剂，特别地其中P为

E26:本发明的某一实施方式涉及如本文所述的式XV的化合物，或其药学上可接受的盐，其用作治疗活性物质。

E27:本发明的某一实施方式涉及如本文所述的式XV的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防性治疗癌症。

E28:本发明的某一实施方式涉及如本文所述的式XV的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于制备用于治疗和/或预防性治疗癌症的药物。

E29:本发明的某一实施方式涉及药物组合物，其包含如本文所述的式XV的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助物质。

E30:本发明的某一实施方式涉及通过施用入本文所述的式XV的化合物而治疗和/或预防性治疗癌症的方法。

E31:本发明的某一实施方式涉及如本文所述的P-L-C的化合物，或其药学上可接受的盐，其用作治疗活性物质。

E32:本发明的某一实施方式涉及如本文所述的P-L-C的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防性治疗癌症。

E33:本发明的某一实施方式涉及如本文所述的P-L-C的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于制造用于治疗和/或预防性治疗癌症的药物。

E34:本发明的某一实施方式涉及药物组合物，其包含如本文所述的P-L-C的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助物质，特别是惰性载体。

E35:本发明的某一实施方式涉及通过向患者施用如本文所述的P-L-C的化合物或其药学上可接受的盐而治疗和/或预防性治疗癌症的方法。

此外，本发明包括式I化合物的所有光学异构体，即非对映异构体，非对映异构体混合物，外消旋混合物，所有其对应的对映体和/或互变异构体，以及溶剂化物。

式XV的化合物的盐

在式XV的化合物为碱性的情况下，则可以将其转化为相应的酸加成盐。转化是通过用至少化学计量量的合适的酸，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，以及有机酸，例如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等处理而完成的。通常，将游离碱溶解在惰性有机溶剂如乙醚，乙酸乙酯，氯仿，乙醇或甲醇等中，并将酸添加到类似的溶剂中。温度保持在0℃和50℃之间。生成的盐会自发沉淀，或者可以用极性较小的溶剂从溶液中带出。

在实施例中没有描述它们的制备的范围内，式XV或式P-L-C的化合物以及所有中间产物可以根据类似方法或根据本文阐述的方法来制备。起始原料是本领域已知的可商购的，或者可以通过本领域已知的或与其类似的方法制备。

将会理解，本发明中通式XV或式P-L-C的化合物可以在官能团上衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。

式XVI的化合物

在另一个方面，提供了式XVI的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中所有变量如本文所定义。

在一些实施方式中，提供了选自以下的式XVI的化合物：

在式XVI的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

其中T为

在式XVI的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

其中T为

在式XVI的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

其中T为

在式XVI的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

其中T为

在式XVI的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

其中T为

在式XVI的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

其中T为

在式XVI的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

其中T为

在式XVI的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

其中T为

在式XVI的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

其中T为

在式XVI的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

其中T为

在式XVI的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

其中T为

在式XVI的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

其中T为

在式XVI的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

其中T为

在式XVI的一些实施方式中，提供了选自以下的化合物：

其中T为

式XVII-a至XVII-g的化合物

在一个实施方式中，提供了式XVII-a的化合物：

其中所有变量如本文所定义。

在式XVI或XVII-a的一些实施方式中，

选自：

在一个实施方式中，提供了式XVII-b的化合物：

其中所有变量如本文所定义。

在式XVI或XVII-b的一些实施方式中，

选自：

在一个实施方式中，提供了式XVII-c的化合物：

其中所有变量如本文所定义。

在式XVI或XVII-d的一些实施方式中，

选自：

在一个实施方式中，提供了式XVII-d的化合物：

其中所有变量如本文所定义。

在式XVI或XVII-d的一些实施方式中，

选自：

在一个实施方式中，提供了式XVII-e的化合物：

其中所有变量如本文所定义。

在XVI或XVII-e的一些实施方式中，

选自：

在一个实施方式中，提供了式XVII-f的化合物：

其中所有变量如本文所定义。

在式XVI或XVII-f的一些实施方式中，

选自：

在一个实施方式中，提供了式XVII-g的化合物：

其中所有变量如本文所定义。

在式XVI或XVII-g的一些实施方式中，

选自：

III.尾实施方式

在一个实施方式中，“尾”是选自式T-I，式T-II，式T-III，式T-IV，式T-V，式T-VI，和式T-VII的部分：

其中所有变量如上所定义。

在另一个实施方式中，“尾”是选自式T-VIII，T-IX和T-X的部分：

其中所有变量如上所定义。在T-VIII，T-IX和T-X的其它实施方式中，使用碳环代替杂环。

以下是可用于本发明中的“尾”部分的非限制性实例。基于此阐述，本领域技术人员将理解如何使用将实现本发明目标的全部“尾”部分。

作为某些非限制性实例，式T-I，式T-II，式T-III，式T-IV，式T-V，式T-VI或式T-VII包括：

在另外的实施方式中，“尾”选自：

在另外的实施方式中，“尾”选自：

R²⁰、R²¹、R²²、R²³和R²⁴的部分的非限制性实例包括：

R²⁰、R²¹、R²²、R²³和R²⁴的部分的另外的非限制性实例包括：

R²⁰、R²¹、R²²、R²³和R²⁴的部分的另外的非限制性实例包括：

在另外的实施方式中，“尾”是任选取代的乙二醇，其具有至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个乙二醇单元，或任选取代的烷基，其中散布有任选取代的O、N、S、P或Si原子。在某些实施方式中，“尾”侧接、取代或散布有芳基、苯基、苄基、烷基、亚烷基或杂环基。在某些实施例中，“尾”可以是不对称的或对称的。在一些实施方式中，“尾”是取代或未取代的聚乙二醇基团，其大小范围为约1至约12个乙二醇单元、1和约10个乙二醇单元之间、约2至约6个乙二醇单元、约2和5个乙二醇单元之间、约2和4个乙二醇单元之间。在本文所述化合物的任何实施方式中，“尾”基团可以是如本文所述的任何合适的部分。

在另外的实施方式中，“尾”选自：

-NR⁶¹(CH₂)_n1-(低级烷基)-X²²，-NR⁶¹(CH₂)_n1-(低级烷氧基)-X²²，

-NR⁶¹(CH₂)_n1-(低级烷氧基)-OCH₂-X²²，-NR⁶¹(CH₂)_n1-(低级烷氧基)-(低级烷基)-OCH₂-X²²，

-NR⁶¹(CH₂)_n1-(环烷基)-(低级烷基)-OCH₂-X²²，-NR⁶¹(CH₂)_n1-(杂环烷基)-X²²，

-NR⁶¹(CH₂CH₂O)_n1-(低级烷基)-O-CH₂-X²²,

-NR⁶¹(CH₂CH₂O)_n1-(杂环烷基)-O-CH₂-X²²，

-NR⁶¹(CH₂CH₂O)_n1-芳基-O-CH₂-X²²，-NR⁶¹(CH₂CH₂O)_n1-(杂芳基)-O-CH₂-X²²，

-NR⁶¹(CH₂CH₂O)_n1-(环烷基)-O-(杂芳基)-O-CH₂-X²²，

-NR⁶¹(CH₂CH₂O)_n1-(环烷基)-O-芳基-O-CH₂-X²²，

-NR⁶¹(CH₂CH₂O)_n1-(低级烷基)-NH-芳基-O-CH₂-X²²，

-NR⁶¹(CH₂CH₂O)_n1-(低级烷基)-O-芳基-CH₂-X²²，

-NR⁶¹(CH₂CH₂O)_n1-环烷基-O-芳基-X²²，-NR⁶¹(CH₂CH₂O)_n1-环烷基-O-杂芳基-X²²，

-NR⁶¹(CH₂CH₂)_n1-(环烷基)-O-(杂环)-CH₂-X²²,

-NR⁶¹(CH₂CH₂)_n1-(杂环)-(杂环)-CH₂-X²²，和-NR⁶¹-(杂环)-CH₂-X²²；

其中n1为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且R⁶¹为H、甲基或乙基。

在另外的实施方式中，“尾”选自：

-N(R⁶¹)-(CH₂)_m1-O(CH₂)_n2-O(CH₂)_o1-O(CH₂)_p1-O(CH₂)_q1-O(CH₂)_r1-OCH₂-X²²,

-O-(CH₂)_m1-O(CH₂)_n2-O(CH₂)_o1-O(CH₂)_p1-O(CH₂)_q1-O(CH₂)_r1-OCH₂-X²²,

-O-(CH₂)_m1-O(CH₂)_n2-O(CH₂)_o1-O(CH₂)_p1-O(CH₂)_q1-O(CH₂)_r1-OH；

-N(R⁶¹)-(CH₂)_m1-O(CH₂)_n2-O(CH₂)_o1-O(CH₂)_p1-O(CH₂)_q1-O(CH₂)_r1-OH；

-(CH₂)_m1-O(CH₂)_n2-O(CH₂)_o1-O(CH₂)_p1-O(CH₂)_q1-O(CH₂)_r1-OH；

-(CH₂)_m1-O(CH₂)_n2-O(CH₂)_o1-O(CH₂)_p1-O(CH₂)_q1-O(CH₂)_r1-OCH₂-X²²；

-O(CH₂)_m1O(CH₂)_n2O(CH₂)_p1O(CH₂)_q1OCH₂-X²²；

-O(CH₂)_m1O(CH₂)_n2O(CH₂)_p1O(CH₂)_q1OCH₂-X²²；其中

m1、n2、o1、p1、q1和r1独立地为1、2、3、4或5；并且R⁶¹为H、甲基或乙基。

在另外的实施方式中，“尾”选自：

m1，n2，o1，p1，q2，和r1独立地为1、2、3、4或5。

在另外的实施方式中，“尾”选自：

在另外的实施方式中，“尾”选自：

在另外的实施方式中，“尾”选自：

其中R⁷¹为-O-，-NH，N烷基，杂脂族基，脂族基或-NMe。

在另外的实施方式中，“尾”选自：

在另外的实施方式中，“尾”选自：

在另外的实施方式中，“尾”选自：

在另外的实施方式中，“尾”选自：

在另外的实施方式中，“尾”选自：

在上述实施方式中，选择X²²使得化合物足够稳定或达到预期用途。

在另外的实施方式中，“尾”选自：

在某些实施方式中，“尾”选自：

在某些实施方式中，“尾”选自：

在以上结构中，

代表

在某些实施方式中，“尾”可以是4-24个碳原子的直链，其中直链中的一个或多个碳原子可被氧、氮、酰胺、氟化碳等替换或取代，例如以下：

在某些实施方式中，“尾”可以是非线性链，并且可以是或包括脂族或芳族或杂芳族环状部分。

在某些实施方式中，“尾”可包括连续的、部分连续的或非连续的乙二醇单元基团，其大小范围为约1至约12个乙二醇单元、1和约10个乙二醇单元之间、约2至约6个乙二醇单元、约2和5个乙二醇单元之间、约2和4个乙二醇单元之间，例如，1、2、3、4、6、6、7、8、9、10、11或12个乙二醇单元。

在某些实施方式中，“尾”可具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氟取代基。在另一个实施方式中，“尾”是全氟化的。在又一个实施方式中，“尾”是部分或完全氟化的聚醚。氟化“尾”的非限制性实例包括：

X²²的代表性实例包括：

在某些实施方式中，长度可以根据需要进行调整，也可以根据所需应用的需要进行调整。

IV.治疗方法

式Ia，式Ib，式II，式III a，式IIIb，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV，式XV，式XIV-a至XIV-x，或式XV-a至XV-t的化合物可以有效量用于治疗有此需要的宿主(包括人)以治疗本文所述的任何病症，所述化合物任选地在药学上可接受的载体中。

如本文所用，术语“治疗”等是指向其施用本发明化合物的患者提供益处的任何作用，包括任何疾病状态或状况的治疗，通过本发明化合物结合的蛋白质对所述疾病状态或状况进行调节。上文阐述了可以使用根据本发明的化合物治疗的示例性非限制性疾病状态或病症，包括癌症。

术语“疾病状态或状况”当与式Ia，式Ib，式II，式III a，式IIIb，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV，式XV，式XIV-a至XIV-x，或式XV-a至XV-t化合物相连使用时是指例如可以通过降低cereblon或含有cereblon的E3连接酶的活性来治疗的任何治疗适应症。cereblon结合剂的用途的非限制性实例是多发性骨髓瘤、血液系统病症如骨髓增生异常综合征、癌症、肿瘤、异常细胞增殖、HIV/AIDS、HBV、HCV、肝炎、克罗恩病、结节病、移植物抗宿主病、类风湿关节炎、贝赫切特病、结核和骨髓纤维化。其他适应症包括骨髓增生或淋巴组织增生性病症如B细胞或T细胞淋巴瘤、沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症、维斯科特-奥尔德里奇综合征或移植后淋巴组织增生性病症；免疫病症，包括自身免疫病症如艾迪生病、乳糜泻、皮肌炎、格雷夫斯病、甲状腺炎、多发性硬化症、恶性贫血、关节炎(特别是类风湿性关节炎)、狼疮或I型糖尿病；心源性功能障碍疾病，包括高胆固醇血症；传染病，包括病毒和/或细菌感染，如本文一般性描述的；炎性病状，包括哮喘、慢性消化性溃疡、结核、类风湿性关节炎、牙周炎和溃疡性结肠炎。

在某些实施方式中，本发明提供了向患有传染病的患者(例如人)施用式Ia，式Ib，式II，式III a，式IIIb，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV，式XV，式XIV-a至XIV-x，或式XV-a至XV-t的化合物，其中治疗靶向传染剂的靶蛋白，其任选地与另一种生物活性剂组合。疾病状态或状况可为由以下引起的疾病：微生物剂或其他外源性试剂如病毒(作为非限制性实例，HIV、HBV、HCV、HSV、HPV、RSV、CMV、埃博拉病毒、黄病毒、瘟病毒、轮状病毒、流感、冠状病毒、EBV、病毒性肺炎、耐药病毒、禽流感、RNA病毒、DNA病毒、腺病毒、痘病毒、小核糖核酸病毒、披膜病毒、正粘病毒、逆转录病毒或嗜肝DNA病毒)、细菌(革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌)、真菌、原生动物、肠虫、蠕虫、朊病毒、寄生虫或其它微生物，或可能是由于蛋白质的过表达引起的疾病状态，其导致疾病状态和/或状况。

在某些实施方式中，采用本发明的化合物治疗的病状是与异常细胞增殖有关的病症。异常细胞增殖，特别是过度增殖，可以由多种因素引起，包括基因突变、感染、暴露于毒素、自身免疫病症和良性或恶性肿瘤诱导。

有许多与细胞过度增殖有关的皮肤病症。例如，牛皮癣是人皮肤的良性疾病，通常以增厚鳞屑覆盖的斑块为特征。该疾病是由未知原因的表皮细胞增殖增加引起的。慢性湿疹还与表皮的显著过度增殖有关。由皮肤细胞过度增殖引起的其他疾病包括特应性皮炎、扁平苔藓、疣、寻常型天疱疮、光化性角化病、基底细胞癌和鳞状细胞癌。

其他过度增殖性细胞病症包括血管增殖病症、纤维化病症、自身免疫病症、移植物抗宿主排斥、肿瘤和癌症。

血管增殖性病症包括血管生成和血管发生性病症。血管组织中斑块发展过程中平滑肌细胞的增殖导致例如再狭窄、视网膜病和动脉粥样硬化。细胞迁移和细胞增殖均在动脉粥样硬化病变的形成中发挥作用。

纤维化病症通常是由于细胞外基质的异常形成。纤维化病症的实例包括肝硬化和肾小球系膜增生性细胞病症。肝硬化的特征在于细胞外基质成分的增加，导致肝瘢痕的形成。肝硬化可引起诸如肝脏硬化等的疾病。导致肝瘢痕的细胞外基质增加也可由病毒感染如肝炎引起。脂肪细胞似乎在肝硬化中发挥主要作用。

肾小球系膜病症是由肾小球系膜细胞的异常增殖引起。肾小球系膜过度增殖性细胞病症包括各种人肾脏疾病，例如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病。

另一种具有增殖成分的疾病是类风湿性关节炎。类风湿性关节炎通常被认为是自身免疫性疾病，其被认为与自身反应性T细胞的活性有关，并且由针对胶原和IgE产生的自身抗体所引起。

可包括异常细胞增殖成分的其它疾病包括贝切特氏综合征、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、缺血性心脏病、透析后综合征、白血病、获得性免疫缺陷综合征、脉管炎、脂质组织细胞增多病、脓毒性休克和一般炎症。

皮肤接触性超敏反应和哮喘只是可与显著的发病率相关的免疫反应的两个实例。其他实例包括特应性皮炎、湿疹、斯耶格伦综合征(包括继发于斯耶格伦综合征的干燥性角膜结膜炎)、斑秃、由于节肢动物咬伤反应引起的过敏反应、克罗恩病、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、溃疡性结肠炎、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎和药疹。这些病状可能导致以下任何一种或多种症状或体征：瘙痒、肿胀、发红、水疱、结痂、溃疡、疼痛、脱屑、龟裂、脱发、疤痕或涉及皮肤、眼睛或粘膜的液体渗出。

在特应性皮炎和一般的湿疹中，免疫介导的白细胞浸润(特别是单核细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的浸润)进入皮肤对这些疾病的发病机制有重要作用。慢性湿疹还与表皮的显著过度增殖有关。免疫介导的白细胞浸润也发生在皮肤以外的部位，例如哮喘的气道和干燥性角膜结膜炎的产生泪液的眼腺。

在一个非限制性实施方式中，本发明的化合物用作治疗以下的局部药剂：接触性皮炎、特应性皮炎、湿疹性皮炎、牛皮癣、斯耶格伦综合征(包括继发于斯耶格伦综合征的干燥性角膜结膜炎)、斑秃、由于节肢动物咬伤反应引起的过敏反应、克罗恩病、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、溃疡性结肠炎、哮喘、过敏性哮喘、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎和药疹。该新方法还可用于减少诸如蕈样真菌病的疾病中恶性白细胞对皮肤的浸润。通过将化合物局部施用于眼睛，这些化合物还可用于治疗患有其的患者的水性缺陷性干眼状态(例如免疫介导的角膜结膜炎)。

根据本发明可治疗的疾病状态包括，例如，哮喘、自身免疫疾病如多发性硬化、各种癌症、纤毛类疾病、腭裂、糖尿病、心脏病、高血压、炎性肠病、精神发育迟滞、心境障碍、肥胖、屈光不正、不育、Angelman综合征、卡纳万病、乳糜泻、夏-马-图三氏病、囊性纤维化、杜兴肌营养不良、血色病、血友病、克兰费尔特综合征、神经纤维瘤病、苯丙酮尿症、多囊性肾病1(PKD1)或2(PKD2)、帕-魏二氏综合征、镰状细胞病、泰-萨克斯病、特纳综合征。

可以通过根据本发明的化合物治疗的其他疾病状态或状况包括阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(Lou Gehrig病)、神经性厌食、焦虑障碍、动脉粥样硬化、注意力缺陷伴多动障碍、孤独症、双相型障碍、慢性疲劳综合症、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、冠心病、痴呆、抑郁症、1型糖尿病、2型糖尿病、癫痫、格-巴二氏综合征、肠易激综合征、狼疮、代谢综合征、多发性硬化、心肌梗塞、肥胖、强迫性障碍、惊恐障碍、帕金森病、银屑病、类风湿性关节炎、结节病、精神分裂症、中风、闭塞性血栓性血管炎、多动秽语综合征、血管炎。

可以通过根据本发明的化合物治疗的其他疾病状态或状况还包括血浆铜蓝蛋白缺乏症、II型软骨成长不全、软骨发育不全、尖头、2型戈谢病、急性间歇性卟啉症、卡纳万病、腺瘤性结肠息肉病、ALA脱水酶缺乏症、腺苷酸基琥珀酸裂解酶缺乏症、肾上腺生殖综合征、肾上腺脑白质营养不良、ALA-D卟啉症、ALA脱水酶缺乏症、尿黑酸尿、亚历山大病、尿黑酸尿褐黄病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、α-1蛋白酶抑制剂、肺气肿、肌萎缩性侧索硬化、阿尔斯特伦综合征、亚历山大病、釉质形成不全、ALA脱水酶缺乏症、安德森-法布里病、雄激素不敏感综合征、贫血、弥漫性体血管角质瘤、视网膜血管瘤病(冯希佩尔-林道病)、阿佩尔综合征、蜘蛛脚样指(马凡综合征)、斯蒂克勒综合征、先天性多发性关节弛缓(埃勒斯-当洛斯综合征#关节弛缓型)、共济失调毛细血管扩张症、瑞特综合征、原发性肺高血压、桑德霍夫病、II型神经纤维瘤病、比尔-史蒂文森皮肤回旋综合征、家族性地中海热、本杰明综合征、β-地中海贫血、双侧听神经纤维瘤病(II型神经纤维瘤病)、因子V莱顿血栓形成倾向、布洛赫-苏兹贝格综合征(色素失调症)、布卢姆综合征、X-连锁铁粒幼红细胞性贫血、博纳维-乌尔里希综合征(特纳综合征)、布尔纳维尔病(结节性硬化)、朊病毒病、伯特-霍格-杜布综合征、脆骨病(成骨不全症)、宽指综合征(BroadThumb-Hallux综合征)(鲁宾斯坦-泰比综合征)、青铜色糖尿病/青铜色肝硬化(血色素沉着病)、延髓性肌萎缩(肯尼迪病)、伯格-格鲁茨综合征(脂蛋白脂酶缺乏症)、CGD慢性肉芽肿症、弯肢发育异常、生物素酶缺乏症、心肌病(努南综合征)、猫叫综合征、CAVD(先天性输精管缺如)、Caylor心面综合征(CBAVD)、CEP(先天性红细胞生成性卟啉症)、囊性纤维化、先天性甲状腺功能减退、软骨营养障碍综合征(软骨发育不全)、耳脊椎骨骺发育不良、莱施-尼汉综合征、半乳糖血症、埃勒斯-当洛斯综合征、致死性发育异常、科芬-劳里综合征、科凯恩综合征、(家族性腺瘤息肉病)、先天性红细胞生成性卟啉症、先天性心脏病、高铁血红蛋白症/先天性高铁血红蛋白血症、软骨发育不全、X-连锁铁粒幼红细胞性贫血、结缔组织病、锥异常面综合征、文库利氏贫血(β-地中海贫血)、铜贮积病(威尔逊氏病)、铜转运病(门克斯病)、遗传性粪卟啉症、考登综合征、颅面关节变形(克鲁宗综合征)、克-雅病(朊病毒病)、科凯恩综合征、考登综合征、柯什曼-巴滕-施泰纳特综合征(肌强直性营养不良)、比尔-史蒂文森皮肤回旋综合征、原发性高草酸尿症、脊椎大骨骺发育异常(斯特拉德威克型)、杜兴与贝克尔型肌肉营养不良(DBMD)、乌谢尔综合征、退行性神经疾病(包括德格罗乌稀综合征和德热里纳-索塔斯综合征)、发育障碍、V型远端脊肌萎缩、雄激素不敏感综合征、扩散性球样体硬化(克拉贝病)、狄乔治氏综合征、二氢睾酮受体缺陷、雄激素不敏感综合征、唐氏综合征、侏儒症、红细胞生成性原卟啉症、红细胞5-氨基酮戊酸合成酶缺乏症、红细胞生成性卟啉症、红细胞生成性原卟啉症、红细胞生成性尿卟啉症、弗里德赖希氏共济失调-家族性阵发性多浆膜炎、迟发性皮肤卟啉症、家族性压力敏感性神经病、原发性肺高血压(PPH)、胰脏纤维囊性病、脆性X综合征、半乳糖血症、遗传性脑失调、巨细胞肝炎(新生儿血色素沉着病)、格伦布拉德-斯坦德伯格综合征(弹性假黄瘤)、根达病(先天性红细胞生成性卟啉症)、血色病、霍尔格伦综合征、镰状细胞性贫血、血友病、肝红细胞生成性卟啉症(HEP)、希佩尔-林道病(冯希佩尔-林道病)、亨廷顿病、哈钦森-吉尔福德早衰综合征(早衰)、雄激素过多症、软骨发育不良、低色素性贫血、免疫系统病症(包括X连锁重度联合免疫缺陷)、英斯利-阿斯特利综合征、杰克逊-韦斯综合征、朱伯特综合征、莱施-尼汉综合征、杰克逊-韦斯综合征、肾病(包括高草酸尿症)、克莱恩费尔特综合征、克尼斯特发育异常、间隙性痴呆、兰格-萨尔迪诺软骨成长不全、共济失调毛细血管扩张症、林奇综合征、赖氨酰羟化酶缺乏症、马查多-约瑟夫病、代谢障碍(包括克尼斯特发育异常)、马凡综合征、运动障碍、莫厄特-威尔逊综合征、囊性纤维化、明克综合征、多发性神经纤维瘤病、南斯-英斯利综合征、南斯-斯威尼软骨发育异常、尼曼-匹克病、诺亚克综合征(法伊弗综合征)、奥斯勒-韦伯-朗迪病、皮奥茨-杰格斯综合征、多囊肾病、多骨性纤维性发育异常(麦丘恩-奥尔布赖特综合征)、皮奥茨-杰格斯综合征、普瑞德-拉巴特-威利综合征、血色素沉着病、原发性高尿酸血综合征(莱施-尼汉综合征)、原发性肺高血压、原发性老年性退行性痴呆、朊病毒病、早衰(哈钦森吉尔福德早衰综合征)、进行性舞蹈病、慢性遗传性(亨廷顿)(亨廷顿病)、进行性肌萎缩、脊肌萎缩、丙酸血症、原卟啉症、近端肌强直性营养不良、肺动脉高血压、PXE(弹性假黄瘤)、Rb(成视网膜细胞瘤)、雷克林豪森病(神经纤维瘤病I型)、复发性多浆膜炎、视网膜病症、成视网膜细胞瘤、瑞特综合征、RFALS 3型、雷克综合征、赖利-戴综合征、鲁西-利维综合征、重度软骨发育不全伴发育迟缓和黑棘皮(SADDAN)、李-佛美尼综合征、乳房肉瘤、白血病和肾上腺(SBLA)综合征、结节状硬化(结节性硬化)、SDAT、先天性SED(先天性脊椎骨骺发育异常)、斯特拉德威克SED(斯特拉德威克型脊椎大骨骺发育异常)、SEDc(先天性脊椎骨骺发育异常)、SEMD、斯特拉德威克型(斯特拉德威克型脊椎大骨骺发育异常)、Shprintzen综合征、皮肤色素沉着障碍、史密斯-莱姆利-奥皮茨综合征、南非遗传性卟啉症(变异性卟啉症)、婴儿-发作上升型遗传性痉挛性麻痹、语言与交流障碍、神经鞘脂贮积症、泰-萨克斯病、脊髓小脑性共济失调、斯蒂克勒综合征、中风、雄激素不敏感综合征、四氢生物蝶呤缺乏症、β-地中海贫血、甲状腺疾病、腊肠样神经病(有压力麻痹的倾向的遗传性神经病)，Treacher Collins综合征、Triplo X综合征(三X综合征)、21三体(Down综合征)、三体X、VHL综合征(von Hippel-Lindau病)、视力障碍和失明(

综合征)、Vrolik病、Waardenburg综合征、Warburg Sjo Fledelius综合征、Weissenbacher-Zweymüller综合征、Wolf-Hirschhorn综合征、Wolff周期性病、Weissenbacher-Zweymüller综合征和着色性干皮病等。

术语“肿瘤”或“癌症”在本说明书通篇中用于表示以下病理过程：其导致癌性或恶性肿瘤，即，通过细胞增殖而通常比正常更快速地生长并且在起始新生长的刺激停止后继续生长的异常组织。恶性肿瘤表现出正常组织情况下的结构性构造和功能性协调的部分或完全缺乏，并且大多数侵袭周围组织、转移至若干位点，很可能在企图去除后复现，并且除非充分地治疗否则会导致患者死亡。如本文所用，术语肿瘤用于描述所有癌症疾病状态，并且包括或包含与恶性血源性、腹水和实体肿瘤相关的病理过程。可以通过本发明化合物单独或与至少一种其它抗癌剂组合治疗的示例性癌症包括鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌，膀胱癌、肠癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、食道癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌；白血病；良性和恶性淋巴瘤，尤其是伯基特氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤；良性和恶性黑素瘤；脊髓增生性疾病；肉瘤，包括尤文氏肉瘤、血管肉瘤、卡波氏肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、外周神经上皮瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节细胞瘤、神经节神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞肿瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤和神经鞘瘤；肠癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食道癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、黑素瘤；癌肉瘤、霍奇金氏病、维尔姆斯瘤和畸胎瘤。可以使用根据本发明的化合物治疗的其他癌症包括，例如，T细胞谱系急性淋巴细胞白血病(T-ALL)、T细胞谱系淋巴母细胞淋巴瘤(T-LL)、外周T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、前-BALL、前-B淋巴瘤、大B-细胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤、B-细胞ALL，费城染色体阳性ALL和费城染色体阳性CML。

可以使用根据本发明的所公开化合物治疗的其他癌症包括，例如，急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、腺癌、腺肉瘤、肾上腺癌、肾上腺皮质癌、肛门癌、间变性星形细胞瘤、血管肉瘤、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、B细胞淋巴瘤、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨髓癌、肠癌、脑癌、脑干胶质瘤、乳腺癌、三(雌激素、黄体酮和HER-2)阴性乳腺癌、双阴性乳腺癌(雌激素、黄体酮和HER-2中的两种为阴性)、单阴性(雌激素、黄体酮和HER-2中的一种为阴性)、雌激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌、雌激素受体阴性乳腺癌、雌激素受体阳性乳腺癌、转移性乳腺癌、管状A型乳腺癌、管状B型乳腺癌、Her2阴性乳腺癌、HER2阳性或阴性乳腺癌、黄体酮受体阴性乳腺癌、黄体酮受体阳性乳腺癌、复发性乳腺癌、类癌瘤、宫颈癌、胆管癌、软骨肉瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤淋巴瘤、皮肤黑色素瘤、弥漫性星形细胞瘤、原位管癌(DCIS)、子宫内膜癌、室管膜瘤、上皮样肉瘤、食管癌、尤文肉瘤、肝外胆管癌、眼癌、输卵管癌、纤维肉瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤(GBM)、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、血管内皮瘤、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、浸润性导管癌(IDC)、浸润性小叶癌(ILC)、炎性乳腺癌(IBC)、肠癌、肝内胆管癌、侵袭性/浸润性乳腺癌、胰岛细胞癌、颌骨癌、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、平滑肌肉瘤、软脑膜转移瘤、白血病、唇癌、脂肪肉瘤、肝癌、原位小叶癌、低级星形细胞瘤、肺癌、淋巴结癌、淋巴瘤、男性乳腺癌、髓样癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、梅克尔细胞癌、间叶性软骨肉瘤、间叶瘤、间皮瘤转移性乳腺癌、转移性黑色素瘤、转移性鳞状细胞癌、颈癌、混合性胶质瘤、单发性畸胎瘤、口腔癌、粘液癌、粘膜黑色素瘤、多发性骨髓瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、鼻腔癌、鼻咽癌、颈癌、神经母细胞瘤、神经内分泌瘤(NET)、非霍奇金淋巴瘤、非-小细胞肺癌(NSCLC)、燕麦细胞癌、眼癌、眼黑素瘤、少突神经胶质瘤、口癌、口腔癌、口咽癌、成骨肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢原发性腹膜癌、卵巢性索间质瘤、佩吉特氏病、胰腺癌、乳头状癌、副鼻窦癌、甲状旁腺癌、盆腔癌、阴茎癌、周围神经癌、腹膜癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、毛细胞星形细胞瘤、松果体区肿瘤、松果体母细胞瘤、脑垂体腺癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、肉瘤、鼻窦癌、皮肤癌、小细胞肺癌(SCLC)、小肠癌、脊柱癌、脊柱癌、脊髓癌、鳞状细胞癌、胃癌、滑膜肉瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤/胸腺癌、甲状腺癌、舌癌、扁桃体癌、移行细胞癌、输卵管癌、小管癌、未确诊癌、输尿管癌、尿道癌、子宫腺癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、T细胞谱系急性淋巴细胞白血病(T-ALL)、T细胞谱系淋巴母细胞淋巴瘤(T-LL)、外周T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、前-B ALL、前-B淋巴瘤、大B-细胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤、B-细胞ALL，费城染色体阳性ALL、费城染色体阳性CML、幼年型髓单核细胞白血病(JMML)、急性早幼粒细胞白血病(AML亚型)、大颗粒淋巴细胞白血病、成人T细胞慢性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)、小细胞淋巴细胞性淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)；脾边缘区淋巴瘤(SMZL)；血管内大B细胞淋巴瘤；原发性渗出性淋巴瘤；或淋巴瘤样肉芽肿病；B细胞幼淋巴细胞白血病；脾淋巴瘤/白血病、不可归类的癌症、脾弥漫性红髓小B-细胞淋巴瘤；淋巴浆细胞淋巴瘤；重链疾病，例如，α重链疾病、γ重链疾病、μ重链疾病、浆细胞骨髓瘤、骨孤立性浆细胞瘤；骨外浆细胞瘤；原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、T细胞/组织细胞富大B-细胞淋巴瘤、与慢性炎症相关的DLBCL；老年人埃-巴二氏病毒病毒(EBV)+DLBCL；原发性纵隔(胸腺)大B-细胞淋巴瘤、原发性皮肤DLBCL、腿型、ALK+大B-细胞淋巴瘤、浆细胞性淋巴瘤；HHV8相关的多中心卡斯特曼病所引起的大B-细胞淋巴瘤；具有介于弥漫性大B-细胞淋巴瘤之间的特征的不可归类的B细胞淋巴瘤、或具有介于弥漫性大B-细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的特征的不可归类的B细胞淋巴瘤。

在一实施方式中，癌症是NUT中线癌。

在一实施方式中，癌症是腺样囊性癌。

术语“生物活性剂”用于描述除根据本发明的化合物以外的试剂，其与本发明化合物组合用作具有生物活性的试剂，以帮助实现预期的治疗，抑制和/或预防/预防使用本发明化合物的病症。本文优选使用的生物活性剂包括具有与本发明化合物使用或施用的药理活性相似的药理活性的那些，包括例如抗癌剂，抗病毒剂，尤其包括抗HIV剂和抗HCV剂，抗细菌剂，抗真菌剂等。

在一个实施方式中，提供了一种治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。在另一个实施方式中，本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物，用于治疗多发性骨髓瘤的方法，其中该方法包括将化合物施用至患者。

在一个实施方式中，提供了一种用于控制多发性骨髓瘤的进展的方法，其包括向患者施用有效量的本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐，同位素类似物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。在另一个实施方式中，本文描述的化合物或其药学上可接受的盐，同位素类似物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物，用于控制多发性骨髓瘤的进展的方法，其中该方法包括将化合物施用至患者。

在一个实施方式中，提供了一种在患有多发性骨髓瘤的患者中诱导多发性骨髓瘤的国际统一反应标准(IURC)所评估的治疗反应(描述于Durie B.G.M；等，“Internationaluniform response criteria for multiple myeloma.Leukemia 2006，10(10):1-7)的方法，其包括向患者施用有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐，同位素类似物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。

在另一个实施方式中，提供了一种方法以实现患有多发性骨髓瘤的患者中的严格的完全缓解、完全缓解或非常好的部分缓解，如通过针对多发性骨髓瘤的IURC所评估，所述方法包括向患者施用有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐，同位素类似物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。

在另一个实施方式中，提供了一种在患有多发性骨髓瘤的患者中实现总生存、无进展生存、无事件生存、进展时间或无疾病生存的增加的方法，其包括向患者施用有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐，同位素类似物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。

在另一个实施方式中，提供了一种实现增加患有多发性骨髓瘤的患者中的总生存的方法，该方法包括向患者施用有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐，同位素类似物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。

在另一个实施方式中，提供了一种实现增加患有多发性骨髓瘤的患者中的无进展生存的方法，该方法包括向患者施用有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐，同位素类似物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。

在另一个实施方式中，提供了一种实现增加患有多发性骨髓瘤的患者中的无事件生存的方法，该方法包括向患者施用有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐，同位素类似物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。

在另一个实施方式中，提供了一种实现增加患有多发性骨髓瘤的患者中的进展时间的方法，该方法包括向患者施用有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐，同位素类似物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。

在另一个实施方式中，提供了一种实现增加患有多发性骨髓瘤的患者中的无疾病生存的方法，该方法包括向患者施用有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐，同位素类似物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。

还提供了治疗除那些以前未被治疗过的患者之外，先前已治疗多发性骨髓瘤但对标准疗法无反应的患者的方法。提供了治疗除未经历手术的患者之外，已经历手术以尝试治疗多发性骨髓瘤的患者的另外的方法。还提供了治疗除未接受过移植治疗的患者之外，先前已接受过移植治疗的患者的方法。

本文所述的化合物可用于治疗或管理复发、难治或耐药的多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是原发性、继发性、三发性、四发性或五发性复发的多发性骨髓瘤。在一个实施方式中，本文所述的化合物可用于减少、维持或消除微小残留病(MRD)。

可以用本文所述的化合物治疗的多发性骨髓瘤的类型包括但不限于：意义未明的单克隆丙种球蛋白病；低风险、中风险或高风险多发性骨髓瘤；新诊断的多发性骨髓瘤，包括低风险、中风险或高风险的新近诊断的多发性骨髓瘤；适合移植和不适合移植的多发性骨髓瘤；郁积(惰性)多发性骨髓瘤(包括低风险、中风险或高风险郁积多发性骨髓瘤)；活动性多发性骨髓瘤；孤立性浆细胞瘤；浆细胞白血病；中枢神经系统多发性瘤瘤；轻链骨髓瘤；非分泌性骨髓瘤；免疫球蛋白D骨髓瘤；和免疫球蛋白E骨髓瘤。

在一些实施方式中，本文所述的化合物可用于治疗或管理以遗传异常为特征的多发性骨髓瘤，例如但不限于：细胞周期蛋白D易位(例如，t(11；14)(q13；q32)；t(6；14)(p21；32)；t(12；14)(p13；q32)；或t(6；20)；)；MMSET易位(例如t(4；14)(p16；q32)；MAF易位(例如t(14；16)(q32；a32)；t(20；22)；t(16；22)(q11；q13)；或t(14；20)(q32；q11)；或其他染色体因素(例如删除17p13或13号染色体；del(17/17p)，非超二倍性，和增益(1q))。

在一个实施方式中，提供了一种作为诱导疗法的用于治疗或管理多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，同位素类似物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。

在一个实施方式中，提供了一种作为巩固疗法的用于治疗或管理多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，同位素类似物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。

在一个实施方式中，提供了一种作为维持疗法的用于治疗或管理多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，同位素类似物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。

在一个实施方式中，所述多发性骨髓瘤是浆细胞白血病。

在一个实施方式中，多发性骨髓瘤是高风险的多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，高风险的多发性骨髓瘤是复发的或难治的。在一个实施方式中，高风险的多发性骨髓瘤在首次治疗的12个月内已复发。在另一个实施方式中，高风险的多发性骨髓瘤的特征在于遗传异常，例如del(17/17p)和t(14；16)(q32；q32)中的一种或多种。在一些实施方式中，高风险的多发性骨髓瘤对于一种、两种或三种先前治疗是复发的或难治的。

在一个实施方式中，多发性骨髓瘤具有p53突变。在一个实施方式中，p53突变是Q331突变。在一个实施方式中，p53突变是R273H突变。在一个实施方式中，p53突变是K132突变。在一个实施方式中，p53突变是K132N突变。在一个实施方式中，p53突变是R337突变。在一个实施方式中，p53突变是R337L突变。在一个实施方式中，p53突变是W146突变。在一个实施方式中，p53突变是S261突变。在一个实施方式中，p53突变是S261T突变。在一个实施方式中，p53突变是E286突变。在一个实施方式中，p53突变是E286K突变。在一个实施方式中，p53突变是R175突变。在一个实施方式中，p53突变是R175H突变。在一个实施方式中，p53突变是E258突变。在一个实施方式中，p53突变是E258K突变。在一个实施方式中，p53突变是A161突变。在一个实施方式中，p53突变是A161T突变。

在一个实施方式中，多发性骨髓瘤具有p53的纯合缺失。在一个实施方式中，多发性骨髓瘤具有野生型p53的纯合缺失。在一个实施方式中，多发性骨髓瘤具有野生型p53。

在一个实施方式中，多发性骨髓瘤显示一种或多种致癌驱动因子的激活。在一个实施方式中，所述一种或多种致癌驱动因子选自C-MAF，MAFB，FGFR3，MMset，细胞周期蛋白D1，和细胞周期蛋白D。在一个实施方式中，多发性骨髓瘤显示C-MAF的激活。在一个实施方式中，多发性骨髓瘤显示MAFB的激活。在一个实施方式中，多发性骨髓瘤显示FGFR3和MMset的激活。在一个实施方式中，多发性骨髓瘤显示C-MAF，FGFR3和MMset的激活。在一个实施方式中，多发性骨髓瘤显示细胞周期蛋白D1的激活。在一个实施方式中，多发性骨髓瘤显示MAFB和细胞周期蛋白D1的激活。在一个实施方式中，多发性骨髓瘤显示细胞周期蛋白D的激活。

在一个实施方式中，多发性骨髓瘤具有一个或多个染色体易位。在一个实施方式中，染色体易位为t(14；16)。在一个实施方式中，染色体易位为t(14；20)。在一个实施方式中，染色体易位为t(4；14)。在一个实施方式中，染色体易位为t(4；14)和t(14；16)。在一个实施方式中，染色体易位为t(11；14)。在一个实施方式中，染色体易位为t(6；20)。在一个实施方式中，染色体易位为t(20；22)。在一个实施方式中，染色体易位为t(6；20)和t(20；22)。在一个实施方式中，染色体易位为t(16；22)。在一个实施方式中，染色体易位为t(14；16)和t(16；22)。在一个实施方式中，染色体易位为t(14；20)和t(11；14)。

在一个实施方式中，多发性骨髓瘤具有Q331 p53突变，C-MAF激活以及t(14；16)处的染色体易位。在一个实施方式中，多发性骨髓瘤具有p53的纯合缺失，C-MAF激活以及t(14；16)处的染色体易位。在一个实施方式中，多发性骨髓瘤具有K132N p53突变，MAFB激活以及t(14；20)处的染色体易位。在一个实施方式中，多发性骨髓瘤具有野生型p53，FGFR3和MMset激活以及t(4；14)处的染色体易位。在一个实施方式中，多发性骨髓瘤具有野生型p53，C-MAF激活以及t(14；16)处的染色体易位。在一个实施方式中，多发性骨髓瘤具有p53的纯合缺失，FGFR3，MMset，和C-MAF激活以及t(4；14)和t(14；16)处的染色体易位。在一个实施方式中，多发性骨髓瘤具有p53的纯合缺失，细胞周期蛋白D1激活以及t(11；14)处的染色体易位。在一个实施方式中，多发性骨髓瘤具有R337L p53突变，细胞周期蛋白D1激活以及t(11；14)处的染色体易位。在一个实施方式中，多发性骨髓瘤具有W146 p53突变，FGFR3和MMset激活以及t(4；14)处的染色体易位。在一个实施方式中，多发性骨髓瘤具有S261Tp53突变，MAFB激活以及t(6；20)和t(20；22)处的染色体易位。在一个实施方式中，多发性骨髓瘤具有E286K p53突变，FGFR3和MMset激活以及t(4；14)处的染色体易位。在一个实施方式中，多发性骨髓瘤具有R175H p53突变，FGFR3和MMset激活以及t(4；14)处的染色体易位。在一个实施方式中，多发性骨髓瘤具有E258K p53突变，C-MAF激活以及t(14；16)和t(16；22)处的染色体易位。在一个实施方式中，多发性骨髓瘤具有野生型p53，MAFB和细胞周期蛋白D1激活以及t(14；20)和t(11；14)处的染色体易位。在一个实施方式中，多发性骨髓瘤具有A161T p53突变，细胞周期蛋白D激活以及t(11；14)处的染色体易位。

在一些实施方式中，多发性骨髓瘤是移植适格的新诊断的多发性骨髓瘤。在其他实施方式中，多发性骨髓瘤是移植不适格的新诊断的多发性骨髓瘤。

在一些实施方式中，多发性骨髓瘤在初始治疗后显示早期进展(例如，少于12个月)。在其他方式方式中，多发性骨髓瘤在自体干细胞移植后显示早期进展(例如少于12个月)。在另一个实施方式中，多发性骨髓瘤是来那度胺难治性的。在另一个实施方式中，多发性骨髓瘤是泊马度胺难治性的。在一些此类实施方式中，预测多发性骨髓瘤是泊马度胺难治性的(例如，通过分子表征)。在另一个实施方式中，多发性骨髓瘤对3种或更多种治疗是复发或难治性的，并曾暴露于蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米、卡非佐米、艾沙佐米、oprozomib或marizomib)和免疫调节化合物(例如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、iberdomide或avadomide)，或对于蛋白酶体抑制剂和免疫调节化合物具有双重难治性。在其他实施方式中，多发性骨髓瘤对3种或更多种先前的治疗具有复发或难治性，所述治疗包括例如CD38单克隆抗体(CD38 mAb，例如，达雷木单抗或isatuximab)，蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米、卡非佐米、艾沙佐米或marizomib)和免疫调节化合物(例如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、iberdomide或avadomide)，或对蛋白酶体抑制剂或免疫调节化合物和CD38mAb双重耐药。在其他实施方式中，多发性骨髓瘤是三重难治性的，例如，多发性骨髓瘤对蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米、卡非佐米、艾沙佐米、oprozomib或marizomib)、免疫调节化合物(例如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、iberdomide或avadomide)和另一种活性剂是难治性的，如本文所述。

在一个实施方式中，提供了一种用于治疗或管理具有肾功能受损或其症状的患者中的复发或难治的多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐，同位素类似物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。

在另一个实施方式中，提供了一种用于治疗或管理体弱患者中的复发或难治性多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐，同位素类似物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物，其中所述体弱患者的特征在于不适合诱导治疗或对地塞米松治疗不耐受。在其他实施方式中，体弱患者是老年人，例如，年龄大于65岁。

在另一个实施方式中，提供了一种用于治疗或管理四线复发或难治性多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐，同位素类似物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。

在另一个实施方式中，提供了一种用于治疗或管理新诊断的、不适合移植的多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐，同位素类似物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。

在另一个实施方式中，提供了一种用于治疗或管理新诊断的、不适合移植的多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐，同位素类似物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物，其作为另一种疗法或移植后的维持疗法。

在另一个实施方式中，提供了一种用于治疗或管理对一种、两种或三种先前的治疗而言复发或难治性的高风险的多发性骨髓瘤的方法，其包括向患者施用有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐，同位素类似物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。

在一些实施方式中，在施用之前，未用多发性骨髓瘤疗法治疗待通过本文所述的化合物之一治疗的患者。在一些实施方式中，在施用前已经通过多发性骨髓瘤疗法治疗待通过本文所述的化合物之一治疗的患者。在一些实施方式中，待通过本文所述的化合物之一治疗的患者已发展出对多发性骨髓瘤疗法的抗药性。在一些实施方式中，待通过本文所述的化合物之一治疗的患者已发展出对一种、两种或三种多发性肿瘤瘤疗法的抗性，其中所述疗法选自CD38抗体(CD38 mAb，例如，达雷木单抗或isatuximab)，蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米、卡非佐米、艾沙佐米或marizomib)和免疫调节化合物(例如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、iberdomide或avadomide)。

无论患者的年龄如何，本文所述的化合物均可用于治疗患者。在一些实施方式中，受试者未18岁或更大。在其他实施方式中，受试者年龄大于18、25、35、40、45、50、55、60、65或70岁。在其他实施方式中，患者小于65岁。在其他实施方式中，患者大于65岁。在一个实施方式中，患者是老年多发性骨髓瘤患者，例如大于65岁的患者。在一个实施方式中，患者是老年多发性骨髓瘤患者，例如大于75岁的患者。

V.组合疗法

式Ia，式Ib，式II，式III a，式IIIb，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV，式XV，式XIV-a至XIV-x，或式XV-a至XV-t的化合物可以有效量单独或组合使用以治疗患有如本文所述的病症的宿主(例如人)。

本文所述的所公开的化合物可以有效量单独或与本发明的另一种化合物或另一种生物活性剂组合使用以治疗患有本文所述病症的宿主(例如人)。

术语“生物活性剂”用于描述除根据本发明的所选化合物之外的药剂，其可以与本发明的化合物组合或交替使用以实现期望的治疗结果。在一个实施方式中，本发明的化合物和生物活性剂以它们在体内具有活性的方式在重叠时间段内施用，例如，具有重叠Cmax、Tmax、AUC或其他药代动力学参数的时间段。在另一个实施方式中，将本发明的化合物和生物活性剂施用于不具有重叠药代动力学参数的有此需要的宿主，然而，一个对另一个的治疗效果具有治疗影响。

在该实施方式的一个方面中，生物活性剂是免疫调节剂，其包括但不限于检查点抑制剂，包括作为非限制性实例的PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、T细胞激活的V结构域Ig抑制子(VISTA)抑制剂、小分子、肽、核苷酸或其他抑制剂。在某些方面中，免疫调节剂是抗体，例如单克隆抗体。

VI.药物组合物

如本文所公开的式Ia，式Ib，式II，式III a，式IIIb，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV，式XV，式XIV-a至XIV-x，或式XV-a至XV-t的化合物可以作为纯化学品施用，但更通常作为药物组合物施用，所述药物组合物包括用于需要治疗本文所述的任何病症的宿主(通常是人)的有效量。因此，本公开提供了药物组合物，其包含有效量的化合物或药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体，其用于本文所述的任何用途。药物组合物可以含有化合物或盐作为唯一的活性剂，或者在一个替代实施方式中，含有所述化合物和至少一种另外的活性剂。

在某些实施方式中，药物组合物是在剂型中，其在单位剂型中含有约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg或约200mg至约600mg的活性化合物和任选地约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg、或约200mg至约600mg的另外的活性剂。实例是具有至少0.1、1、5、10、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700或750mg的活性化合物或其盐的剂型。药物组合物还可包含活性化合物和另外的活性剂的摩尔比。例如，所述药物组合物可以包含约0.5：1，约1：1，约2：1，约3：1或约1.5：1至约4：1的抗炎剂或免疫抑制剂的摩尔比。本文公开的化合物可以经口，局部，肠胃外，通过吸入或喷雾，舌下，通过植入(包括眼用植入物)，经皮，通过颊施用，经直肠，作为眼科溶液，注射剂(包括眼部注射剂)，静脉内，主动脉内，颅内，皮下，腹腔内，皮下，经鼻，舌下或直肠或通过其他方式，以含有常规的药学上可接受的载体的剂量单位制剂的形式施用。对于眼部递送，可以根据需要例如通过玻璃体内，基质内，前房内，腱下，视网膜下，球后，球周，脉络膜上，结膜，结膜下，巩膜，眼周，经巩膜，眼球后，眼后巩膜，角膜缘或泪管注射，或通过粘液、粘蛋白或粘膜屏障，以即刻或控释方式或通过眼部装置施用化合物。

药物组合物可以配制成任何药学上有用的形式，例如，配制成气溶胶、乳膏、凝胶、丸剂、注射或输注溶液、胶囊、片剂、糖浆剂、透皮贴剂、皮下贴剂、干粉、吸入制剂、医疗器械、栓剂、口腔或舌下制剂、肠胃外制剂或眼用溶液。一些剂型(如片剂和胶囊)被细分为适当大小的单位剂量，其含有适当量的活性成分，例如实现所需目的的有效量。

载体包括赋形剂和稀释剂，且必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使它们适合于施用至正进行治疗的患者。载体可以是惰性的，或者其可以具有其自身的药学益处。与所述化合物结合使用的载体的量足以为施用每单位剂量化合物提供实际量的材料。

载体的类别包括但不限于粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、压片剂和润湿剂。一些载体可以列于多于一种类别中，例如植物油可以在一些制剂中用作润滑剂而在其他制剂中用作稀释剂。示例性的药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素、粉末状黄蓍胶、麦芽、明胶；滑石和植物油。任选的活性剂可以包括在药物组合物中，其不会实质性地干扰本发明的化合物的活性。

可以配制药物组合物/组合用于口服施用。这些组合物可以包含实现期望结果的任何量的活性化合物，例如，0.1和99重量％(wt.％)之间的化合物，并且通常为至少约5wt.％的化合物。一些实施方式包含约25wt.％至约50wt.％或约5wt.％至约75wt.％的化合物。

适用于直肠施用的制剂通常以单位剂量栓剂的形式呈现。这些可以通过将活性化合物与一种或多种常规的固体载体(例如可可脂)混合，然后将所得混合物成型来制备。

适用于局部施用于皮肤的制剂优选采用软膏、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可以使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类、透皮增强剂及其两种或更多种的组合。

适用于透皮施用的制剂可以作为离散的贴剂呈现，其适于与接受者的表皮保持长时段的紧密接触。适用于透皮施用的制剂也可以通过离子电渗法递送(参见，例如，Pharmaceutical Research 3(6):318(1986))，并且通常采取任选缓冲的活性化合物水溶液的形式。在一个实施方式中，提供微针贴片或装置，用于将药物递送穿过或进入生物组织，特别是皮肤。微针贴片或装置允许药物以临床相关的速率递送穿过或进入皮肤或其他组织屏障，而对组织的损伤、疼痛或刺激最小或没有。

适用于施用至肺部的制剂可以通过多种被动呼吸驱动和主动动力驱动的单/多剂量干粉吸入器(DPI)来递送。最常用于呼吸递送的装置包括雾化器、计量吸入器和干粉吸入器。有若干类型的雾化器可供使用，包括喷射雾化器、超声雾化器和振动筛网雾化器。合适的肺部递送装置的选择取决于参数如药物及其制剂的性质、作用部位和肺的病理生理学。

本文所述的化合物和药学上可接受的盐可用作治疗活性物质，例如，以药物制剂的形式。药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式。然而，也可以通过直肠(例如以栓剂形式)或肠胃外形式(例如以注射溶液形式)进行施用。

本文所述的化合物及其药学上可接受的盐可以与药学上惰性的无机或有机载体一起加工以生产药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以用作例如片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的此类载体。用于软明胶胶囊的合适载体是例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下，通常不需要载体。用于生产溶液和糖浆剂的合适载体是例如水，多元醇，甘油，植物油等。用于栓剂的合适载体是例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。

此外，药物制剂可以包含药学上可接受的辅助物质，例如防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他具有治疗价值的物质。

本发明还提供了含有本发明化合物或其药学上可接受的盐以及治疗惰性载体的药物，以及其生产方法，其包括将一种或多种式I化合物和/或其药学上可接受的盐以及(如果需要)一种或多种其他治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性的载体一起制成盖伦施用形式。

剂量可以在很宽的范围内变化，当然，在每种具体情况下都必须根据个体需求进行调整。在口服施用的情况下，成人的剂量可在每天约0.01mg至约1000mg的通式VII，通式XIII的化合物或相应量的其药学上可接受的盐之间变化。日剂量可以单剂量或分剂量形式施用，此外，发现有上限时也可以超过上限。

下列实施例举例说明本发明而非对其进行限制，而仅是作为其代表。所述药物制剂方便地包含约1-500mg，尤其是1-100mg的式XIV的化合物。根据本发明的组合物的实例是：

实施例A

以通常方式制造以下组成的片剂：

表1:可能的片剂组成

制造程序

1.混合成分1、2、3和4，并用纯净水制粒。

2.50℃下干燥颗粒。

3.将颗粒通过合适的研磨设备。

4.加入成分5并混合三分钟；在合适的压力机上压缩。

实施例B-1

制造以下组成的胶囊：

表2:可能的胶囊成分组成

制造程序

1.在合适的混合器中混合成分1、2和3 30分钟。

2.加入成分4和5并混合3分钟。

3.装入合适的胶囊中。

首先在混合器中混合式VII或XIII的化合物、乳糖和玉米淀粉，然后在粉碎机中进行混合。将混合物返回至混合器；向其中加入滑石并充分混合。将混合物通过机器填充到合适的胶囊中，例如硬明胶胶囊。

实施例B-2

制造以下组成的软明胶胶囊：

成分	mg/胶囊
		式VII或XIII的化合物	5
黄蜡	8
		氢化大豆油	8
部分氢化植物油	34
		大豆油	110
合计	165

表3:可能的软明胶胶囊成分组成

表4:可能的软明胶胶囊组成

制造程序

将式VII或XIII的化合物溶于其他成分的热熔物中，并将混合物装入适当大小的软明胶胶囊中。经填充的软明胶胶囊按照常规程序进行处理。

实施例C

制造以下组成的栓剂：

成分	mg/栓
		式VII或XIII的化合物	15
栓剂基质	1285
		合计	1300

表5:可能的栓剂组成

制造程序

将栓剂基质在玻璃或钢制容器中融化，充分混合并冷却至45℃。然后，向其中加入粉状的式VII或XIII的化合物，并搅拌直至其完全分散。将混合物倒入适当大小的栓剂模具中，静置至冷却；然后将栓剂从模具中取出并单独包装在蜡纸或金属箔中。

实施例D

制造以下组成的注射溶液：

表6:可能的注射溶液组成

制造程序

将式VII或XIII的化合物溶解在用于注射的聚乙二醇400和水的混合物中(部分)。通过乙酸将pH调节至5.0。通过添加残余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适当的过量装满小瓶并进行灭菌。

实施例E

制造以下组成的小药囊(Sachet)：

成分	mg/小药囊
		式VII或XIII的化合物	50
乳糖，细粉	1015
		微晶纤维素(AVICEL PH 102)	1400
羧甲基纤维素钠	14
		聚乙烯吡咯烷酮K 30	10
硬脂酸镁	10
		调味添加剂	1
合计	2500

表7:可能的小药囊组成

制造程序

将式VII或XIII的化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合，并装入小药囊中。

VII.化合物的用途

本发明的式Ia，式Ib，式II，式III a，式IIIb，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV，式XV，式XIV-a至XIV-x，或式XV-a至XV-t的化合物与普遍表达的E3连接酶蛋白cereblon(CRBN)结合并改变了CRBN E3泛素连接酶复合物的底物特异性，导致内源性下游蛋白分解。因此，本发明化合物可用于治疗或预防各种癌症。

在一个方面，本发明提供了如本文所述的式Ia，式Ib，式II，式III a，式IIIb，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV，式XV，式XIV-a至XIV-x，或式XV-a至XV-t的化合物，其用作治疗活性物质。

在进一步的方面，本发明提供了如本文所述的式Ia，式Ib，式II，式III a，式IIIb，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV，式XV，式XIV-a至XIV-x，或式XV-a至XV-t的化合物，其用于治疗或预防癌症。

在进一步的方面，本发明提供了如本文所述的式Ia，式Ib，式II，式III a，式IIIb，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV，式XV，式XIV-a至XIV-x，或式XV-a至XV-t的化合物用于治疗或预防癌症的用途。

在进一步的方面，本发明提供了治疗或预防癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的如本文所述的式Ia，式Ib，式II，式III a，式IIIb，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV，式XV，式XIV-a至XIV-x，或式XV-a至XV-t的化合物。

在进一步的方面，本发明提供了如本文所述的式Ia，式Ib，式II，式III a，式IIIb，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV，式XV式XIV-a至XIV-x，或式XV-a至XV-t的化合物用于制造用于治疗或预防癌症的药物的用途。

式Ia，式Ib，式II，式III a，式IIIb，式IV，式V，式VI，式VII，式VIII，式IX，式X，式XI，式XII，式XIII，式XIV，式XV，式XIV-a至XIV-x，或式XV-a至XV-t的化合物也可用于通过将它们连接至与靶蛋白或靶多肽结合的蛋白质靶向部分而制备双功能降解剂化合物，类似于已在例如以下中描述的双功能化合物：WO2013020557，WO2013063560，WO 2013106643，WO2015160845，WO2016011906，WO2016105518，WO2017007612，WO2017024318和WO2017117473。

通用合成实例

本发明化合物的制备可以按顺序或收敛的合成路线进行。在以下方案1-2中以及具体实例的描述中，显示了本发明化合物的合成。进行反应和纯化所得产物所需的技能是本领域技术人员已知的。除非相反指出，否则在以下方法描述中使用的取代基和指数具有本文前面给出的意义。

更详细地，本发明的化合物可以通过以下给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似方法来制备。各个反应步骤的合适反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于以下方案中显示的顺序，然而，根据起始原料及其各自的反应性，可以自由地改变反应步骤的顺序。起始原料是可商购的，或者可以通过类似于以下给出的方法，通过说明书或实施例中引用的参考文献中描述的方法或通过本领域已知的方法制备。

更详细地，本发明的化合物可以通过以下给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似方法来制备。各个反应步骤的合适反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于以下方案中显示的顺序，然而，根据起始原料及其各自的反应性，可以自由地改变反应步骤的顺序。起始原料是可商购的，或者可以通过类似于以下给出的方法，通过说明书或实施例中引用的参考文献中描述的方法或通过本领域已知的方法制备。

方案1

取代基如权利要求中所述，且Y为NH或CH₂

步骤A:酰胺键的形成可以通过在室温下或在高温下，在偶联剂如DCC、EDC、TBTU或HATU和有机碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在卤化溶剂如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷或醚溶剂如乙醚、二氧六环、THF、DME或TBME或极性非质子有机溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中螺-哌啶1和羧酸2之间的偶联反应2-18小时完成。

优选的条件是N,N-二甲基甲酰胺中的HATU与N,N-二异丙基乙胺，室温下15小时。

或者，酰胺键的形成可以通过螺-哌啶1和酰氯化合物2a之间的偶联反应来完成，该酰氯化合物2a是由羧酸2原位形成的。酰氯化合物2a可以通过在卤代溶剂如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中，或在醚溶剂如乙醚、二氧六环、THF、DME或TBME中，在0℃和室温之间的温度下，根据Ghosez及其同事的方法(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1979，1180；Org.Synth.1980，59，26-34)，用1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(CAS 26189-59-3)处理而从相应的羧酸2原位制备。然后，可以通过使酰氯化合物2a与螺-哌啶1在卤代溶剂如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中，或在醚溶剂如乙醚、二氧六环、THF、DME或TBME中，在有机碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下反应来完成酰胺键的形成。优选的条件是THF中的N,N-二异丙基乙胺，在室温下1小时。

方案2

取代基如权利要求中所述，且Y为NH或CH₂。EWG是吸电子基团，例如–CN，-CO₂R，-SO₂R或–NO₂，且hal是F或Cl。

步骤A:亲核芳族取代(S_NAr)反应可以通过在升高的温度下，在有机碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在极性非质子有机溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中螺-哌啶1与带有合适离去基团如氟或氯的缺电子的单或稠合双环杂芳族化合物4的反应完成。

合适的螺-哌啶化合物1的实例包括但不限于，1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮(CAS 908099-69-4)或2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1,3-二酮(CAS 1308384-60-2)，或其相应的盐1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮盐酸盐(CAS 1334146-82-5)或2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1,3-二酮盐酸盐(CAS 1609399-87-2)。

带有合适的离去基团的合适的缺电子杂芳族化合物4的实例包括但不限于，2-氯苯并[d]噻唑(CAS 615-20-3)，6-氯烟酸甲酯(CAS 73781-91-6)或2-氯噻唑并[4,5-b]吡啶(CAS 152170-30-4)。

优选的条件是N,N-二甲基甲酰胺中的N,N-二异丙基乙胺，100℃下1小时。

本发明的代表性实施例

提供以下实施例用于说明本发明。它们不应被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是作为其代表。

如果需要，本文所述的化合物和中间体的分离和纯化可以通过任何合适的分离或纯化方法进行，例如，过滤、萃取、结晶、柱色谱、薄层色谱、厚层色谱、制备性低压或高压液相色谱法或这些程序的组合。合适的分离和分隔步骤的具体说明可参考下文的制备方法和实施例。然而，当然也可以使用其他等效的分离或分隔程序。可以使用手性HPLC分离本发明的手性化合物的外消旋混合物。手性合成中间体的外消旋混合物也可以使用手性HPLC分离。

实施例1:合成7-苯甲酰基-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮:向1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮(100mg，645μmol，eq:1；CAS 908099-69-4)和苯甲酸(82.6mg，677μmol，eq:1.05；CAS 65-85-0)在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中加入DIPEA(110mg，149μl，851μmol，eq:4；CAS 7087-68-5)和HATU(121mg，319μmol，eq:1.5；CAS 148893-10-1)。将反应混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)之间分配，并分离各层。将水层用两份20ml的乙酸乙酯洗涤。将合并的有机层用一个30ml份的水/盐水(1:1)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗材料通过制备性HPLC纯化(YMC-TriartC18，12nm，5μm，100x 30mm，CH₃CN/H₂O+0.1％HCOOH)以得到白色固体状的7-苯甲酰基-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮(14.1mg，54.4μmol，8.4％收率)，MS(ISP):260.0([M+H]⁺)。

实施例2:合成7-((S)-1,2,3,4-四氢萘-1-羰基)-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮(差向异构体1:1):标题化合物的获得(作为1:1的差向异构体混合物)类似于实施例1，使用(S)-1,2,3,4-四氢萘-1-羧酸(CAS 85977-52-2)代替苯甲酸以得到白色固体。MS(ISP):314.1([M+H]⁺)。

实施例3:合成7-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮:向2-氯苯并[d]噻唑(21.9mg，129μmol，eq:1；CAS 615-20-3)和DIPEA(50mg，67.5μl，387μmol，eq:3)在N,N-二甲基甲酰胺(435μl)中的悬浮液中加入1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮(20mg，129μmol，eq:1；CAS 908099-69-4)。将反应混合物在100℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入乙酸乙酯/四氢呋喃(1:1)中并用水和饱和盐水顺序洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗材料通过快速色谱(硅胶，4g，0％至5％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到白色固体状的7-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮(18mg，62.4μmol，48.4％收率)。MS(ISP):289.2([M+H]⁺)。

实施例4:合成7-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮:标题化合物的获得类似于实施例1，使用吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(CAS 16205-46-2)代替苯甲酸以得到白色固体。MS(ISP):300.1([M+H]⁺)。

实施例5:合成6-(2,4-二氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基)烟酸甲酯:标题化合物的获得类似于实施例3，使用6-氯烟酸甲酯(CAS 73781-91-6)代替2-氯苯并[d]噻唑以得到白色固体。MS(ISP):291.1([M+H]⁺)。

实施例6:合成N-(3-(2,4-二氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-7-羰基)苯基)乙酰胺:标题化合物的获得类似于实施例1，使用3-乙酰氨基苯甲酸(CAS 587-48-4)代替苯甲酸以得到白色固体。MS(ISP):633.3([2M+H]⁺)。

实施例7:合成N-(4-(2,4-二氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-7-羰基)苯基)乙酰胺:标题化合物的获得类似于实施例1，使用4-乙酰氨基苯甲酸(CAS 556-08-1)代替苯甲酸以得到白色固体。MS(ISP):317.1([M+H]⁺)。

实施例8:合成7-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮:标题化合物的获得类似于实施例3，使用2-氯噻唑并[4,5-b]吡啶(CAS 152170-30-4)代替2-氯苯并[d]噻唑以得到白色固体。MS(ISP):290.0([M+H]⁺)。

实施例9:合成7-(苯并[d]噻唑-5-羰基)-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮:标题化合物的获得类似于实施例1，使用苯并[d]噻唑-5-羧酸(CAS 68867-17-4)代替苯甲酸以得到白色固体。MS(ISP):317.0([M+H]⁺)。

实施例10:合成6-(6,8-二氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)烟酸甲酯

步骤a)合成7-苄基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1,3-二酮:将1-苄基-3-(羧甲基)吡咯烷-3-羧酸(310mg，1.18mmol，eq:1；CAS 885958-89-4)和尿素(141mg，2.35mmol，eq:2；CAS 57-13-6)合并。将净反应混合物在200℃下加热1小时。将反应混合物倒入四氢呋喃中并用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗材料通过快速色谱(硅胶，12g，0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到无色无定形油状的7-苄基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1,3-二酮(133mg，544μmol，46.2％收率)。MS(ISP):245.2([M+H]⁺)。

步骤b)合成2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1,3-二酮盐酸盐:向7-苄基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1,3-二酮(130mg，532μmol，eq:1)在甲醇(40ml)中的溶液中加入10％钯炭(28.3mg，26.6μmol，eq:0.05)。将反应混合物在室温和氢气氛下搅拌3小时。通过过滤收集催化剂，用甲醇洗涤。向滤液中加入2M HCl/Et₂O溶液(5.32ml，10.6mmol，eq:20)。然后将滤液真空浓缩。将产物溶于水中并冷冻干燥以得到白色固体状的2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1,3-二酮盐酸盐(91mg，477μmol，89.7％收率)。MS(ISP):155.1([M+H]⁺)。

步骤c)合成6-(6,8-二氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)烟酸甲酯:向2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1,3-二酮盐酸盐(25mg，131μmol，eq:1)和6-氯烟酸甲酯(22.5mg，131μmol，eq:1；CAS 73781-91-6)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的悬浮液中加入DIPEA(50.9mg，68.7μl，393μmol，eq:3)。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入乙酸乙酯/四氢呋喃(1:2)中并用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗材料通过快速色谱(硅胶，4g，0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到白色固体状的6-(6,8-二氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)烟酸甲酯(13mg，44.9μmol，34.3％收率)。MS(ISP):290.0([M+H]⁺)。

实施例11:合成7-(苯并[d]噻唑-2-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1,3-二酮:标题化合物的获得类似于实施例10，步骤c使用2-氯苯并[d]噻唑(CAS 615-20-3)代替6-氯烟酸甲酯以得到白色固体。MS(ISP):288.0([M+H]⁺)。

实施例12:合成7-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1,3-二酮:0-5℃下向吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(18mg，111μmol，eq:1；CAS 16205-46-2)在四氢呋喃(0.5ml)中的悬浮液中加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(17.8mg，17.6μl，133μmol，eq:1.2；CAS 26189-59-3)。将反应混合物在室温下搅拌1小时以得到黄色溶液。然后将酰氯溶液加至2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1,3-二酮盐酸盐(21.2mg，111μmol，eq:1)和DIPEA(43mg，58.2μl，333μmol，eq:3)在四氢呋喃(0.5ml)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将有机混合物倒入乙酸乙酯/四氢呋喃(1:3)中并用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗材料通过快速色谱(硅胶，4g，0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到白色固体状的7-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1,3-二酮(9mg，30.2μmol，27.2％收率)。MS(ISP):299.1([M+H]⁺)。

实施例13:合成7-苯甲酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1,3-二酮:向2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1,3-二酮盐酸盐(21mg，110μmol，eq:1)和DIPEA(42.7mg，57.7μl，330μmol，eq:3)在四氢呋喃(0.5ml)中的悬浮液中加入四氢呋喃(0.5ml)中的苯甲酰氯(15.5mg，12.8μl，110μmol，eq:1；CAS 98-88-4)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入乙酸乙酯/四氢呋喃(1:3)中并用盐水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗材料通过快速色谱(硅胶，4g，0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化以得到白色固体状的7-苯甲酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1,3-二酮(7mg，27.1μmol，24.6％收率)。MS(ISP):259.0([M+H]⁺)。

实施例14:合成7-(苯并[d]噻唑-5-羰基)-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮(对映体1):7-(苯并[d]噻唑-5-羰基)-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮(实施例9)的对映体的分离使用手性HPLC:Reprosil Chiral NR柱，采用正庚烷/乙醇+NH₄OAc:(60:40)，得到7-(苯并[d]噻唑-5-羰基)-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮(对映体1)(4.7mg，白色固体)，保留时间＝11.7min.MS(ISP):317.0([M+H]⁺)。

实施例15:合成7-(苯并[d]噻唑-5-羰基)-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮(对映体2):7-(苯并[d]噻唑-5-羰基)-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮(实施例9)的对映体的分离使用手性HPLC:Reprosil Chiral NR柱，采用正庚烷/乙醇+NH₄OAc:(60:40)，得到7-(苯并[d]噻唑-5-羰基)-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮(对映体2)(5.1mg，白色固体)，保留时间＝12.3min.MS(ISP):317.0([M+H]⁺)。

药理学测试

本发明的化合物及其药学上可接受的盐具有有价值的药理学性质。根据下文给出的测试研究化合物。

双重荧光报告基因测定

为了以中等通量测量哺乳动物细胞系统中的BRD4蛋白丰度，基于Collins等人，Biochem J，2017，474(7)，1127-1147中描述的原理开发了双荧光报告系统。设计包含与荧光标签融合的BRD4编码序列(NM_058243.2)的瞬时表达载体。使用pD2610 CMV骨架在ATUM(Newark，CA，USA)合成载体，并构建如下：c端版本BRD4_eGFP–IRES–FresnoRFP_NLS，n端版本eGFP_BRD4–IRES–FresnoRFP_NLS，空载体对照eGFP–IRES–FresnoRFP_NLS。c末端版本用于报告基因测定，因为它具有最佳的测定窗口。在Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)，10％胎牛血清，2mM L-谷氨酰胺，1％青霉素/链霉素中培养HEK293A细胞(Invitrogen，目录号R705-07)。根据制造商的方案(Invitrogen，Carlsbad，CA，USA)，用Lipofectamine 2000进行质粒转染。转染后40小时，将细胞以40'000/100μl/96孔平底的密度接种，8小时后用化合物(DMSO中10mM储备液)进行10点稀释，范围为0–25μM。处理16小时后，将细胞用PBS洗涤，重悬于Accumax溶液(Sigma-Aldrich Cat.No.A7089)中，并通过流式细胞仪(CytoFlex S，BeckmanCoulter)进行分析。根据单隔室的前向和侧向散射曲线对单隔室进行门控，并使用脉冲宽度排除双峰。每个样品采集至少20'000个细胞。使用Flow Jo V10.1程序对BRD4-eGFP低/中细胞进行分析(<10⁶FL1-A平均荧光强度(MFI))。得出因子以将BRD4-eGFP值归一化为RFP蛋白丰度对照(20x FL1A-GFP/FL11A-RFP)，然后计算中位值和众数值并用于处理条件之间的比较。

基于毛细管的免疫测定以测量内源性BRD4水平

在另外的测定中证实了所选化合物的生物活性(BRD4-eGFP水平的临界值降低>20％)，该测定允许定量内源性BRD4水平。为此，将HEK293A细胞(来源和培养条件见上文)接种在400'000/300ul/48孔中，并在6小时后按所示化合物浓度处理。处理后16小时，将细胞用PBS洗涤，并在50μl UREA裂解缓冲液(10mM Tris-HCl pH 8，2％CHAPS，7M UREA，0.4％DTT)中裂解，所述缓冲液补充有1x蛋白酶抑制剂混合物(Complete Mini，Roche)和1x磷酸酶抑制剂混合物(PhosSTOP，Sigma-Aldrich)。然后根据制造商的方案(Protein Simple/Bio-Techne，San Jose，California，95134USA)，通过Peggy Sue或WES基于毛细管的免疫分析系统对样品进行分析。使用的抗体是抗BRD4(Cell signaling，CST 13440 1:50)和抗粘着斑蛋白(Sigma，V9131，1:4000)。为了量化BRD4蛋白水平，将峰信号面积归一化至粘着斑蛋白负载对照和DMSO条件(Yen，H.-C.S.等，Global Protein Stability Profiling inMammalian Cells.Science 322，918-923，doi:10.1126/science.1160489(2008))。

荧光直接结合方案

可以通过监测直接模式下的荧光发射来测定化合物对含有一个或多个色氨酸的蛋白质的亲和力。根据蛋白质的可用量，可以在ISS-PC1光子计数荧光仪上的比色杯中手动进行测量，也可以在荧光板读取器设备的孔板中自动进行测量。通过使用针对配体浓度变化的定义的恒定蛋白质浓度，在选定的结合测定缓冲液中于20℃下进行荧光滴定。加入溶于DMSO中的已知配体浓度的小等分试样，并在340nm处记录在280nm处激发的荧光。对荧光强度进行了蛋白稀释和滤光效果的校正(Birdsall，B.等，(1983).Anal.Biochem.132，353–361)。将校正后的荧光强度相对于配体浓度作图，并使用四参数Sigmoidal函数拟合，使用质量作用定律(假设1:1的蛋白质-配体复合物)，自其计算平衡解离常数K_d(Eftink，Methods Enzymol.1997；278:221-57)。

荧光直接结合方案方法包括：

1)优化测量参数以最小化蛋白质消耗并最小化稀释效应和DMSO含量

2)通过至少12个滴定步骤对蛋白质针对配体的滴定测量以获得良好的s曲线拟合

3)采用单独的配体重复相同的滴定测量以进行校正

4)通过针对单独DMSO的滴定检查一次蛋白质的稳定性

5)借助UV分光光度计测定配体在280和340nm处的摩尔消光系数

6)使用Excel模板校正测量的原始数据

7)使用GraphPad Prism软件进行二次方结合拟合和K_D评估。

表8.蛋白和缓冲液的描述(参比化合物：沙利度胺)

表9:ISS-PCI的设置

装置	ISS-PC1
		激发波长[nm]	280
发射波长[nm]	340
		比色杯	Hellma 115F-QS
体积[μL]	500

表10：蛋白制备

蛋白体积[μL]	缓冲液体积[μL]	蛋白浓度[M]
			1.8@2.54mg/ml	498.2	5.0E-8

表11：滴定步骤

表12:所选化合物对蛋白质的亲和力

本说明书中引用的所有出版物和专利申请均通过引用并入本文中，如同每个单独的出版物或专利申请被具体和单独地指出通过引用并入一样。

尽管出于清楚理解的目的，已通过说明和实施例对上述发明进行了一些详细描述，但本领域普通技术人员根据本发明的教导将容易明白，在不脱离如所附权利要求所限定的本发明的精神或范围的情况下，可以对其进行某些变化和修改。

Claims (77)

1.选自以下的化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中：

Y为NH或CH₂；

A¹选自芳基和经R¹取代的芳基；

A²为经R¹取代的芳基；

A³选自杂芳基和经R²取代的杂芳基；

A⁴为经R^1a取代的芳基；

A⁵为经R^2a取代的杂芳基；

A⁶为经R²取代的杂芳基；

R¹选自：-C(＝O)-O-C_1-6-烷基；-COOH；-NH-(C＝O)-C_1-6-烷基；-NH₂；和–NO₂；

R^1a选自：-C(＝O)-O-C_1-6-烷基；-COOH；和–NO₂；

R²选自：-COOH；-C(＝O)-O-C_1-6-烷基；-NH₂；和–NO₂；并且

R^2a选自–COOH和–C(＝O)-O-C_1-6-烷基。

2.式VIII-a、式VIII-b或式VIII-c的化合物：

或其药学上可接受的盐；其中：

Y为NH或CH₂；

R¹选自：-C(＝O)-O-C_1-6-烷基；-COOH；-NH-(C＝O)-C_1-6-烷基；-NH₂；和–NO₂；

R^1a选自：-C(＝O)-O-C_1-6-烷基；-COOH；和–NO₂；并且

m为0或1。

3.式IX的化合物：

或其药学上可接受的盐；其中：

Y为NH或CH₂；

R¹选自：-C(＝O)-O-C_1-6-烷基；-COOH；-NH-(C＝O)-C_1-6-烷基；-NH₂；和–NO₂；

m为0或1；并且

n为0或1。

4.式X的化合物：

或其药学上可接受的盐；其中：

Y为NH或CH₂；

R²选自：-COOH；-C(＝O)-O-C_1-6-烷基；-NH₂；和–NO₂；

m为0或1；并且

n为0或1。

5.式XI的化合物：

或其药学上可接受的盐；其中：

Y为NH或CH₂；

R²选自：-COOH；-C(＝O)-O-C_1-6-烷基；-NH₂；和–NO₂；

m为0或1；并且

n为0或1。

6.式XII-a、式XII-b或式XII-c的化合物：

或其药学上可接受的盐；其中：

Y为NH或CH₂；

R²选自：-COOH；-C(＝O)-O-C_1-6-烷基；-NH₂；和–NO₂；

R^2b选自：-COOH；-C(＝O)-O-C_1-6-烷基；和–NO₂；并且

m为0或1。

7.式XIII的化合物：

或其药学上可接受的盐；其中：

Y为NH或CH₂；

R²选自：-COOH；-C(＝O)-O-C_1-6-烷基；-NH₂；和–NO₂；

m为0或1；并且

n为0或1。

8.式XIV的化合物：

或其药学上可接受的盐；其中：

Y为NH或CH₂；

R²选自：-COOH；-C(＝O)-O-C_1-6-烷基；-NH₂；和–NO₂；

m为0或1；并且

n为0或1。

9.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R¹为–C(＝O)-O-C_1-6-烷基。

10.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R¹为–COOH。

11.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R¹为–NH-(C＝O)-C_1-6-烷基。

12.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R¹为–NH₂。

13.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R¹为–NO₂。

14.权利要求1或4-8中任一项所述的化合物，其中R²为–COOH。

15.权利要求1或4-8中任一项所述的化合物，其中R²为–C(＝O)-O-C_1-6-烷基。

16.权利要求1或4-8中任一项所述的化合物，其中R²为–NH₂。

17.权利要求1或4-8中任一项所述的化合物，其中R²为–NO₂。

18.权利要求3-5或7-8中任一项所述的化合物，其中n为0。

19.权利要求3-5或7-8中任一项所述的化合物，其中n为1。

20.权利要求2-19中任一项所述的化合物，其中m为0。

21.权利要求2-19中任一项所述的化合物，其中m为1。

22.权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中Y为NH。

23.权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中Y为CH₂。

24.式XVI的化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中：

Y为NH或CH₂；

A_X选自芳基和杂芳基；

n为0或1；

“尾”为“T”；

“T”为

X¹选自键，NR³⁴，CH₂，CHR³⁴，C(R³⁴)₂，O和S；

X²²选自卤素，-NH₂，-NHR³⁴，-N(R³⁴)₂，羟基，巯基，-B(OH)₂，-Sn(R³⁶)₃，-Si(R³⁶)₃，-OS(O)₂烷基，-OS(O)₂卤代烷基，烯基，炔基，乙炔基，乙烯基，-C(O)H，-NR³⁴C(O)烯烃，-NR³⁴C(O)炔烃，氰基，-SC(O)烷基，OC(O)烷基，杂环，-C(O)OH，氢，烷基，芳基，杂芳基，脂族，杂脂族和碳环；

R³⁴和R^34’在每次出现时独立选自氢，C₁-C₆烷基，C₁-C₆卤代烷基，C₂-C₆烯基，C₂-C₆炔基，C₃-C₆环烷基，C₃-C₆杂环，芳基，杂芳基，-(CO)R³⁶，-(CS)R³⁶，-(C＝NH)R³⁶，-(SO)R³⁶和-(SO₂)R³⁶；

R³⁶在每次出现时独立地选自氢，C₁-C₆烷基，C₁-C₆卤代烷基，C₂-C₆烯基，C₂-C₆炔基，C₃-C₆环烷基，C₃-C₆杂环，芳基，杂芳基，羟基，C₁-C₆烷氧基，硫代，C₁-C₆硫代烷基，-NH₂，-NH(C₁-C₆烷基，C₃-C₇环烷基，C₃-C₇杂环，芳基或杂芳基)，和-N(独立地C₁-C₆烷基，C₃-C₇环烷基，C₃-C₇杂环，芳基或杂芳基)₂；

R²⁰，R²¹，R²²，R²³和R²⁴独立地选自共价键，烷基，-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)烷基，-C(O)O烷基，-C(S)-，-SO₂-，-S(O)-，-C(S)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-C(O)N(烷基)-，-O-，-S-，-NH-，-N(烷基)-，-CH(-O-R²⁶)-，-CH(-NR³⁴R^34’)-，-C(-O-R²⁶)烷基-，-C(-NR³⁴R^34’)烷基-，-C(R⁴⁰R⁴⁰)-，-烷基(R²⁷)-烷基(R²⁸)-，-C(R²⁷R²⁸)-，-P(O)(OR²⁶)O-，-P(O)(OR²⁶)-，-NR³⁴C(O)NR^34’-，烯烃，卤代烷基，烷氧基，炔烃杂芳基烷基，芳基，芳基烷基，杂环，脂族，杂脂族，杂芳基，乳酸，乙醇酸，碳环，-(乙二醇)_1-6-，-(乳酸-共-乙醇酸)_1-6-，-(丙二醇)_1-6-，-O-(CH₂)_1-12-O-，-NH-(CH₂)_1-12-NH-，-NH-(CH₂)_1-12-O-，-O-(CH₂)_1-12-NH-，-S-(CH₂)_1-12-O-，-O-(CH₂)_1-12-S-，-S-(CH₂)_1-12-S-，-S-(CH₂)_1-12-NH-和-NH-(CH₂)_1-12-S-；

所述R²⁰，R²¹，R²²，R²³和R²⁴各自任选地经一个或多个选自R¹⁰¹的取代基取代；

其中R²⁰，R²¹，R²²，R²³和R²⁴中至少一个不是键；

R¹⁰¹在每次出现时独立地选自氢，烷基，烯烃，炔烃，卤代烷基，烷氧基，羟基，芳基，杂芳基，杂环，芳基烷基，杂芳基烷基，杂环烷基，芳基氧基，杂芳基氧基，CN，-COO烷基，COOH，NO₂，F，Cl，Br，I，CF₃，NH₂，NH烷基，N(烷基)₂，脂族和杂脂族；

R²⁶选自氢，烷基，硅烷，芳基烷基，杂芳基烷基，烯烃，炔烃，芳基，杂芳基，杂环，脂族和杂脂族；

R²⁷和R²⁸独立地选自氢，烷基，胺，或与它们所连接的碳原子一起形成C(O)，C(S)，C＝CH₂，C₃-C₆螺碳环，或包含1或2个选自N和O的杂原子的4-，5-或6-元螺杂环，或形成1或2碳桥连环；并且

R⁴⁰在每种情况下选自：氢，烷基，烯烃，炔烃，卤素，羟基，烷氧基，叠氮化物，氨基，氰基，-NH(脂族)，-N(脂族)₂，-NHSO₂(脂族)，-N(脂族)SO₂烷基，-NHSO₂(芳基，杂芳基或杂环)，-N(烷基)SO₂(芳基，杂芳基或杂环)-NHSO₂烯基，-N(烷基)SO₂烯基，-NHSO₂炔基，-N(烷基)SO₂炔基，卤代烷基，脂族，杂脂族，芳基，杂芳基，杂烷基，杂环，和碳环。

25.权利要求24所述的化合物，其中Y为NH。

26.权利要求24所述的化合物，其中Y为CH₂。

27.权利要求24-26中任一项所述的化合物，其中A_X为芳基。

28.权利要求24-26中任一项所述的化合物，其中A_X为杂芳基。

29.权利要求24-28中任一项所述的化合物，其中n为0。

30.权利要求24-28中任一项所述的化合物，其中n为1。

31.权利要求24-30中任一项所述的化合物，其中“尾”选自：

32.权利要求24所述的化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐。

33.一种治疗有此需要的受试者中的异常细胞增殖的方法，其包括施用有效量的权利要求1-32中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。

34.权利要求33所述的方法，其中所述异常细胞增殖是癌症。

35.权利要求33所述的方法，其中所述异常细胞增殖是肿瘤。

36.权利要求33所述的方法，其中所述异常细胞增殖是多发性骨髓瘤。

37.权利要求1-32中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在治疗有此需要的受试者中的异常细胞增殖中的用途。

38.权利要求1-32中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗有此需要的受试者中的异常细胞增殖的药物中的用途。

39.权利要求37或38中任一项所述的用途，其中所述异常细胞增殖是癌症。

40.权利要求37或38中任一项所述的用途，其中所述异常细胞增殖是肿瘤。

41.权利要求37或38中任一项所述的用途，其中所述异常细胞增殖是多发性骨髓瘤。

42.权利要求1-32中任一项的化合物，其用于治疗有此需要的受试者中的异常细胞增殖。

43.权利要求42所述的化合物，其中所述异常细胞增殖是癌症。

44.权利要求42所述的化合物，其中所述异常细胞增殖是肿瘤。

45.权利要求42所述的化合物，其中所述异常细胞增殖是多发性骨髓瘤。

46.一种治疗有此需要的受试者中的异常细胞增殖的方法，其包括施用有效量的式XV的化合物：

或其药学上可接受的盐；其中：

Y为NH或CH₂；

A选自：芳基；被R¹取代的芳基；杂芳基；和被R²取代的杂芳基；

R¹选自：-C(＝O)-O-C_1-6-烷基；-COOH；-NH-(C＝O)-C_1-6-烷基；-NH₂；和–NO₂；

R²选自：-COOH；-C(＝O)-O-C_1-6-烷基；-NH₂；和–NO₂；并且

n为0或1。

47.权利要求46所述的方法，其中Y为NH。

48.权利要求46所述的方法，其中Y为CH₂。

49.权利要求46-48中任一项所述的方法，其中A为芳基或被R¹取代的芳基。

50.权利要求46-49中任一项所述的方法，其中R¹为-C(＝O)-O-C_1-6-烷基。

51.权利要求46-49中任一项所述的方法，其中R¹为–COOH。

52.权利要求46-49中任一项所述的方法，其中R¹为-NH-(C＝O)-C_1-6-烷基。

53.权利要求46-49中任一项所述的方法，其中R¹为-NH₂。

54.权利要求46-49中任一项所述的方法，其中R¹为–NO₂。

55.权利要求46-48中任一项所述的方法，其中A为杂芳基或被R²取代的杂芳基。

56.权利要求55所述的方法，其中R²为–COOH。

57.权利要求55所述的方法，其中R²为-C(＝O)-O-C_1-6-烷基。

58.权利要求55所述的方法，其中R²为–NH₂。

59.权利要求55所述的方法，其中R²为–NO₂。

60.权利要求46-59中任一项所述的方法，其中n为0。

61.权利要求46-59中任一项所述的方法，其中n为1。

62.权利要求46-61中任一项所述的方法，其中所述异常细胞增殖是癌症。

63.权利要求46-61中任一项所述的方法，其中所述异常细胞增殖是肿瘤。

64.权利要求46-61中任一项所述的方法，其中所述异常细胞增殖是多发性骨髓瘤。

65.一种药物组合物，其包含在药学上可接受的载体中的有效量的权利要求1-32中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。

66.下式的化合物，

或其药学上可接受的盐

其中

Y为NH或CH₂，

n为0或1，

A选自

i.)芳基，

ii.)被R¹取代的芳基，

iii.)杂芳基，和

iv.)被R²取代的杂芳基；

R¹选自

i.)–C(＝O)-O-C_1-6-烷基，

ii.)–COOH，

iii.)-NH-C(＝O)-C_1-6-烷基，

iv.)–NH₂，和

v.)–NO₂；

R²选自

i.)–COOH，

ii.)-C(＝O)-O-C_1-6-烷基，

iii.)–NH₂，和

iv.)-NO₂。

67.权利要求66所述的化合物，其中

A选自

i.)芳基，特别是苯基或1,2,3,4-四氢萘基，

ii.)芳基，特别是苯基，其被R¹，特别是-NH-C(＝O)-C_1-6-烷基取代，

iii.)杂芳基，特别是苯并[d]噻唑基，吡唑并[1,5-a]吡啶基，噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基；和

iv.)杂芳基，特别是吡啶基，其被R²，特别是-C(＝O)-O-C_1-6-烷基取代。

68.权利要求66或67所述的化合物，其中Y为NH。

69.权利要求66或67所述的化合物，其中Y为CH₂。

70.权利要求66-69中任一项所述的化合物，其中n为0。

71.权利要求66-69中任一项所述的化合物，其中n为1。

72.权利要求66-71中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其选自

7-((S)-1,2,3,4-四氢萘-1-羰基)-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮，

7-苯甲酰基-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮，

7-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮，

7-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮，

6-(2,4-二氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基)烟酸甲酯，

N-(3-(2,4-二氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-7-羰基)苯基)乙酰胺，

N-(4-(2,4-二氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-7-羰基)苯基)乙酰胺，

7-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮，

7-(苯并[d]噻唑-5-羰基)-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮，

(R)-7-(苯并[d]噻唑-5-羰基)-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮，

(S)-7-(苯并[d]噻唑-5-羰基)-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮，

7-(苯并[d]噻唑-2-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1,3-二酮，

7-苯甲酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1,3-二酮，

6-(6,8-二氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)烟酸甲酯，和

7-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1,3-二酮。

73.根据权利要求66-72中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防性治疗癌症。

74.根据权利要求66-72中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗和/或预防性治疗癌症的用途。

75.根据权利要求66-72中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗和/或预防性治疗癌症的药物的用途。

76.一种药物组合物，其包含根据权利要求66-72中任一项的化合物，以及治疗惰性载体。

77.一种用于治疗和/或预防性治疗癌症的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求66-72中任一项所限定的化合物。