CN112547019A - 一种拆分外消旋克唑替尼的方法 - Google Patents

一种拆分外消旋克唑替尼的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112547019A
CN112547019A CN202011405811.1A CN202011405811A CN112547019A CN 112547019 A CN112547019 A CN 112547019A CN 202011405811 A CN202011405811 A CN 202011405811A CN 112547019 A CN112547019 A CN 112547019A
Authority
CN
China
Prior art keywords
crizotinib
adsorbent
solution
value
racemic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202011405811.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112547019B (zh
Inventor
陆杰
王东博
付宇佳
张蕾蕾
张江浩
曹娇娇
樊凡凡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai University of Engineering Science
Original Assignee
Shanghai University of Engineering Science
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai University of Engineering Science filed Critical Shanghai University of Engineering Science
Priority to CN202011405811.1A priority Critical patent/CN112547019B/zh
Publication of CN112547019A publication Critical patent/CN112547019A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112547019B publication Critical patent/CN112547019B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/22—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising organic material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/22—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising organic material
    • B01J20/223—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising organic material containing metals, e.g. organo-metallic compounds, coordination complexes
    • B01J20/226—Coordination polymers, e.g. metal-organic frameworks [MOF], zeolitic imidazolate frameworks [ZIF]
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/28—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof characterised by their form or physical properties
    • B01J20/28002—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof characterised by their form or physical properties characterised by their physical properties
    • B01J20/28004—Sorbent size or size distribution, e.g. particle size
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种拆分外消旋克唑替尼的方法，吸附剂的制备方法为：将EDC、NHSS和(L)‑Cit溶于MES缓冲溶液中，并向其中加入MIL‑53‑NH2纳米晶体，搅拌后离心并经去离子水洗涤和真空干燥；吸附剂应用于拆分外消旋克唑替尼，方法为：首先将吸附剂浸入到外消旋克唑替尼乙醇溶液中，搅拌并进行离心处理，收集上清液与吸附剂；接着向收集的上清液中再次加入吸附剂进行离心处理，之后分别收集上清液与吸附剂；重复上述步骤，直至上清液中的克唑替尼对映体过量值大于最低共熔点处的ee值，随后进行优先结晶即获得ee值>99％的(S)‑克唑替尼和ee值>99％的(R)‑克唑替尼。本发明的方法简单易行，吸附剂拆分外消旋克唑替尼的方法能够同时获得两种纯对映体，分离效果显著。

Description

一种拆分外消旋克唑替尼的方法
技术领域
本发明属于克唑替尼技术领域，涉及一种拆分外消旋克唑替尼的方法。
背景技术
金属有机骨架材料是用金属离子或金属簇与有机配体通过自组装作用得到的一类晶体材料，MOFs具有比表面积大、孔径清晰、化学功能多样等优点，在催化、气体储存、化学传感和药物输送等领域具有广泛的应用前景。考虑到手性的重要性，如今手性研究已经扩展到许多领域，最活跃的领域之一是设计合成手性MOF，并探究其在各种有成效的研究领域的应用，包括不对称催化、分子识别、非线性光学和对映选择性分离。
同手性金属有机骨架(h)-MOF由于其结构的可调性和多样性在对映选择性分离中被广泛关注与研究。分离对映体用MOFs的设计主要集中在直接合成和合成后修饰两方面。一般来说，直接合成主要依靠手性构筑物的自组装，但手性配体的合成过程复杂或手性前体昂贵，以及得到的MOFs的结构和性能不可控等因素都阻碍了直接合成。近年来，基于其对孔径/形状/表面的精确设计，后修饰已经成为一种将手性功能引入MOFs的替代方法。后修饰法可以在保持原MOFs框架结构不变的基础上进一步将具有特定功能的基团修饰到MOF的框架孔道内，且后合成修饰的方法主要有三种：a)与配位不饱和的金属中心进行后修饰；b)在芳环上发生亲核取代反应进行后修饰；c)与孔道内活性分子的官能团(-NH2、-NO2、-N3及-CHO等)反应来进行后合成修饰，一般情况下只有那些孔道尺寸足够大并且化学稳定性和热稳定性足够好的晶体MOFs才可以进行功能化后修饰。
克唑替尼(crizotinib，其化学名为3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺，具有(R)-型和(S)-型两种对映体构型，在医药生产等多个领域都有广泛的应用。(R)-克唑替尼商品名为赛可瑞，英文商品名为XALKORI，由辉瑞公司研发，用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)。(S)-克唑替尼可以诱导DNA单链断裂频率的增加，激活结肠癌细胞中的DNA修复，有效抑制动物模型中的肿瘤生长也能抑制胰腺癌细胞PANC-1和BXPC-3增殖和诱导凋亡。两种不同构型的克唑替尼都具有临床应用效果，但是由于功效不同，两种药物不能混用。此外临床应用最多的还是(R)-克唑替尼，且其表现出良好的治疗效果。
目前关于(R)-克唑替尼与(S)-克唑替尼的制备方法和研究报道较少，其制备方法主要为不对称合成法，操作复杂，工艺条件苛刻，且产品达不到相应的光学纯度。而合成(RS)-克唑替尼((RS)-克唑替尼是指其晶胞中含有等量的(R)-与(S)-克唑替尼，整体的光学纯度为0)比合成单一对映体容易。但是由于(RS)-克唑替尼溶解度小、介稳区宽度较宽、成核困难，利用常规的结晶拆分方法不能获得光学纯的单一对映体。
因此，研究一种拆分外消旋克唑替尼((RS)-克唑替尼)的方法具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术中存在的上述问题，提供一种拆分外消旋克唑替尼的方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种吸附剂的制备方法，将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHSS)和(L)-瓜氨酸((L)-Cit)溶于MES缓冲溶液中，向其中加入MIL-53-NH2纳米晶体，搅拌一定时间后，将混合物离心后所得固体材料经去离子水洗涤多次(优选为3次)和真空干燥，制得同手性MIL-53-NH-L-Cit纳米晶体，即所述吸附剂。
作为优选的技术方案：
如上所述的一种吸附剂的制备方法，MES缓冲溶液中MES的浓度为0.1mol·L-1，MES缓冲溶液的作用是确保整个反应在pH为5.5～6.7的条件进行，按照MES缓冲溶液的配置方法，此处浓度设定为0.1mol·L-1；
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、(L)-瓜氨酸和MES(无水吗啉乙磺酸)的摩尔比为5:1:5:10，MIL-53-NH2纳米晶体和(L)-瓜氨酸的质量比为1:1.5～2。
如上所述的一种吸附剂的制备方法，搅拌在室温(25℃)下进行，搅拌的时间为4～5天(整个将L-Cit通过酰胺化反应接枝到MIL-53-NH2纳米晶体生成MIL-53-NH-L-Cit纳米晶体的过程是一个缓慢的过程，搅拌时间长一些会使反应进行更加充分，搅拌4～5天使用红外检测样品官能团可以看到较强的酰胺键的吸收峰)；
真空干燥的真空度为-0.085MPa，温度为25～35℃，时间为26～48h。
如上所述的一种吸附剂的制备方法，MIL-53-NH2纳米晶体的制备方法为：先将0.25～0.76g AlCl3·6H2O溶于10～15mL DMF中，超声25～30min，得到溶液A，再将0.19～0.56g NH2-H2BDC溶于15～20mL DMF中，超声25～30min，得到溶液B，然后以1mL/min的速率将溶液A逐滴加到溶液B中，得到混合溶液，将混合溶液转移至水热反应釜中，于150℃下反应24～36h(温度和时间是影响MIL-53-NH2纳米晶体结构和功能的关键因素，在这一温度和时间条件下制得的MOFs在水溶液中更稳定，用途更广)，之后进行离心去除液体成分，将得到的固体物质在DMF中活化24h去除MOF材料腔体中暂时捕获的配体，并用甲醇洗涤多次(优选为3次)，再于120℃下烘干12～24h，最终获得黄色粉末状的MIL-53-NH2纳米晶体。
如上所述的一种吸附剂的制备方法，活化时加入DMF的量满足没过固体物质界面2～4cm。
如上所述的一种吸附剂的制备方法，上述所有离心的转速均为8500rpm，时间均为8min。
本发明还提供一种吸附剂拆分外消旋克唑替尼的方法，所述吸附剂为同手性MIL-53-NH-L-Cit纳米晶体；吸附剂拆分外消旋克唑替尼的方法包括如下步骤：
(1)将所述吸附剂浸入到浓度为0.01～0.1mol·L-1的外消旋克唑替尼乙醇溶液中，在静态条件下搅拌24～36h；
(2)搅拌结束后进行离心处理，收集富含(S)-克唑替尼的上清液与吸附了(R)-克唑替尼的吸附剂；
(3)向步骤(2)收集的上清液中再次加入所述吸附剂，再次搅拌24～36h后进行离心处理，之后分别收集上清液与吸附了(R)-克唑替尼的吸附剂；其中，再次加入的吸附剂与第一次加入的吸附剂的质量比为1:1；
(4)重复步骤(3)，直至上清液中的克唑替尼对映体过量值大于最低共熔点处的ee值，随后进行优先结晶即获得ee值>99％的(S)-克唑替尼，然后对所有收集的吸附了(R)-克唑替尼的吸附剂进行解吸操作，将吸附到的(R)-克唑替尼晶体解吸到解吸液中，检测解吸液的ee值，同样通过优先结晶即可获得ee值>99％的(R)-克唑替尼。
作为优选的技术方案：
如上所述的一种吸附剂拆分外消旋克唑替尼的方法，步骤(1)中所述吸附剂与所述外消旋克唑替尼乙醇溶液的质量比为1～20:5；如果质量比小于1:5，起不到足够的吸附作用，当质量比大于20:5时，吸附效果也会变差。
如上所述的一种吸附剂拆分外消旋克唑替尼的方法，步骤(2)和步骤(3)中离心的转速为8000～12000rpm，时间为5～10min。
如上所述的一种吸附剂拆分外消旋克唑替尼的方法，步骤(4)中解吸操作采用的解吸溶剂为乙醇，解吸时间为24h，乙醇的用量为吸附剂质量的4～8倍；
在进行解吸操作之前还用相对于吸附剂质量2倍的乙醇清洗残留在吸附剂表面的外消旋克唑替尼。
如上所述的一种吸附剂拆分外消旋克唑替尼的方法，步骤(4)中优先结晶获得(S)-克唑替尼和(R)-克唑替尼，具体为：
(4.1)烘干上清液与解吸液后分别收集样品；
(4.2)根据(S)-克唑替尼和(R)-克唑替尼在最低共熔点(ee＝55％)处的溶解度与所收集样品的ee值配置特定浓度(浓度为0.01～0.03g/mL)的起始溶液；
(4.3)对步骤(4.2)配置的始溶液进行降温处理，降温处理是为了使溶液达到过饱和状态，以此来推动溶液中溶质的析出，降温处理的速率为0.1℃/min，并且在温度下降5℃时，在进行(S)-克唑替尼结晶的起始溶液加入纯(S)-克唑替尼作为晶种诱导结晶，在在进行(R)-克唑替尼结晶的起始溶液中加入纯(R)-克唑替尼作为晶种诱导结晶；
(4.4)降温处理过程中每隔20min取样检测产品ee值，以此确定能够获得ee值>99％的(S)-克唑替尼晶体和ee值>99％的(R)-克唑替尼晶体的最低温度。在结晶过程中，产品ee值会随着温度的降低而降低，而收率会增加。ee值下对应的最低温度指的是能达到ee值>99％时的最低温度，若温度再降，产品ee值就会下降，达不到预期效果。
本发明将(L)-瓜氨酸接枝到MIL-53-NH2框架中，成功合成了同手性MIL-53-NH-L-Cit纳米晶体，获得的MIL-53-NH-L-Cit纳米晶体对(R)-克唑替尼表现出优异的对映选择性吸附性能。基于MIL-53-NH-L-Cit纳米晶体的手性识别位点与手性分子之间的对映选择性相互作用的差异，根据“三点相互作用模型”，(R)-克唑替尼与MIL-53-NH-L-Cit纳米晶体的手性识别位点的亲和力高于(S)-克唑替尼。
本发明将合成的同手性MIL-53-NH-L-Cit纳米晶体作为吸附剂，利用具有立体选择性的吸附剂对手性药物克唑替尼进行了单一对映体的优先富集，使(R)-克唑替尼和(S)-克唑替尼分别富集在吸附剂孔道和母液中，进而实现外消旋化合物的分离，对映体优先富集后利用优先结晶法对其进行提纯，获得单一对映体构型的克唑替尼晶体。
有益效果：
(1)本发明所得到的吸附剂具有良好选择性吸附性能，可用于实现对外消旋克唑替尼的拆分；
(2)本发明利用优先结晶法拆分外消旋克唑替尼来获得单一对映体，风险小、周期短、耗资少、成果显著，可实现大批量工业生产；
(3)本发明所得到的吸附剂拆分外消旋克唑替尼的方法，操作简单，方法便捷，在室温下就可以完成，条件温和，且能够同时获得两种纯对映体，分离效果显著，并且吸附剂还能够回收重复利用。
附图说明
图1为外消旋克唑替尼HPLC色谱图；
图2为实施例6吸附3次后上清液的HPLC色谱图；
图3为实施例6吸附5次后上清液的HPLC色谱图；
图4为实施例6吸附剂解吸后的HPLC色谱图；
图5为实施例6优先结晶后获得ee值>99％(S)-克唑替尼HPLC色谱图；
图6为实施例6优先结晶后获得ee值>99％(R)-克唑替尼HPLC色谱图；
图7为实施例7吸附7次后上清液的HPLC色谱图；
图8为实施例7吸附剂解吸后的HPLC色谱图；
图9为实施例7优先结晶后获得ee值>99％(S)-克唑替尼HPLC色谱图；
图10为实施例7优先结晶后获得ee值>99％(R)-克唑替尼HPLC色谱图；
图11为实施例8吸附9次后上清液的HPLC色谱图；
图12为实施例8吸附剂解吸后的HPLC色谱图；
图13为实施例8优先结晶后获得ee值>99％(S)-克唑替尼HPLC色谱图；
图14为实施例8优先结晶后获得ee值>99％(R)-克唑替尼HPLC色谱图；
图15为本发明所得到的吸附剂的电镜(SEM)图；
图16为本发明所得到的吸附剂的显微镜图(放大倍数为1540倍)；
图17为本发明所得到的吸附剂的偏光显微镜图(放大倍数为1540倍)。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
如图1所示，为外消旋克唑替尼HPLC色谱图，图中(R)-克唑替尼保留时间为47.5min，(S)-克唑替尼保留时间为66.3min。
实施例1
一种吸附剂的制备方法，具体步骤如下：
(1)制备MIL-53-NH2纳米晶体：先将0.76g AlCl3·6H2O溶于15mL DMF中，超声30min，得到溶液A，再将0.56g NH2-H2BDC溶于15mL DMF中，超声30min，得到溶液B，然后以1mL/min的速率将溶液A逐滴加到溶液B中，得到混合溶液，将混合溶液转移至体积为100mL的聚四氟乙烯反应釜中，于150℃下反应24h，之后在转速为8500rpm的条件下，离心去除液体成分，离心时间为8min，将得到的固体物质在DMF中活化24h，并用甲醇洗涤3次，再于120℃下烘干12h，最终获得黄色粉末状的MIL-53-NH2纳米晶体；其中活化时加入DMF的量满足没过固体物质界面4cm；
(2)将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和(L)-瓜氨酸溶于浓度为0.1mol·L-1的MES缓冲溶液中，并向其中加入MIL-53-NH2纳米晶体，在25℃下，搅拌5天后，将获得的混合物，在转速为8500rpm的条件下，进行离心，离心时间为8min，之后经去离子水洗涤和真空干燥，制得吸附剂；
其中，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、(L)-瓜氨酸和MES的摩尔比为5:1:5:10，MIL-53-NH2纳米晶体和(L)-瓜氨酸的质量比为1:1.5；真空干燥的真空度为-0.085MPa，温度为25℃，时间为24h。
最终制备的吸附剂为同手性MIL-53-NH-L-Cit纳米晶体，如图15～17所示，分别为制得的吸附剂的电镜(SEM)图，吸附剂的显微镜图(放大倍数为1540倍)和吸附剂的偏光显微镜图(放大倍数为1540倍)。
实施例2
一种吸附剂的制备方法，具体步骤如下：
(1)制备MIL-53-NH2纳米晶体：先将0.25g AlCl3·6H2O溶于10mL DMF中，超声25min，得到溶液A，再将0.19g NH2-H2BDC溶于15mL DMF中，超声25min，得到溶液B，然后以1mL/min的速率将溶液A逐滴加到溶液B中，得到混合溶液，将混合溶液转移至体积为100mL的聚四氟乙烯内衬的反应釜，于150℃下反应24h，之后在转速为8500rpm的条件下，离心去除液体成分，离心时间为8min，将得到的固体物质在DMF中活化24h，并用甲醇洗涤4次，再于120℃下烘干15h，最终获得黄色粉末状的MIL-53-NH2纳米晶体；其中活化时加入DMF的量满足没过固体物质界面2cm；
(2)将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和(L)-瓜氨酸溶于浓度为0.1mol·L-1的MES缓冲溶液中，并向其中加入MIL-53-NH2纳米晶体，在27℃下，搅拌4天后，将获得的混合物，在转速为8500rpm的条件下，进行离心，离心时间为8min，之后经去离子水洗涤和真空干燥，制得吸附剂；
其中，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、(L)-瓜氨酸和MES的摩尔比为5:1:5:10，MIL-53-NH2纳米晶体和(L)-瓜氨酸的质量比为1:1.7；真空干燥的真空度为-0.085MPa，温度为28℃，时间为36h。
最终制备的吸附剂为同手性MIL-53-NH-L-Cit纳米晶体。
实施例3
一种吸附剂的制备方法，具体步骤如下：
(1)制备MIL-53-NH2纳米晶体：先将0.5g AlCl3·6H2O溶于10mL DMF中，超声26min，得到溶液A，再将0.25g NH2-H2BDC溶于15mL DMF中，超声26min，得到溶液B，然后以1mL/min的速率将溶液A逐滴加到溶液B中，得到混合溶液，将混合溶液转移至体积为100mL的聚四氟乙烯内衬的反应釜，于150℃下反应28h，之后在转速为8500rpm的条件下，离心去除液体成分，离心时间为8min，将得到的固体物质在DMF中活化24h，并用甲醇洗涤5次，再于120℃下烘干18h，最终获得黄色粉末状的MIL-53-NH2纳米晶体；其中活化时加入DMF的量满足没过固体物质界面2cm；
(2)将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和(L)-瓜氨酸溶于浓度为0.1mol·L-1的MES缓冲溶液中，并向其中加入MIL-53-NH2纳米晶体，在28℃下，搅拌4天后，将获得的混合物，在转速为8500rpm的条件下，进行离心，离心时间为8min，之后经去离子水洗涤和真空干燥，制得吸附剂；
其中，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、(L)-瓜氨酸和MES的摩尔比为5:1:5:10，MIL-53-NH2纳米晶体和(L)-瓜氨酸的质量比为1:1.7；真空干燥的真空度为-0.085MPa，温度为30℃，时间为48h。
最终制备的吸附剂为同手性MIL-53-NH-L-Cit纳米晶体。
实施例4
一种吸附剂的制备方法，具体步骤如下：
(1)制备MIL-53-NH2纳米晶体：先将0.7g AlCl3·6H2O溶于10mL DMF中，超声27min，得到溶液A，再将0.3g NH2-H2BDC溶于17mL DMF中，超声27min，得到溶液B，然后以1mL/min的速率将溶液A逐滴加到溶液B中，得到混合溶液，将混合溶液转移至体积为100mL的聚四氟乙烯内衬的反应釜，于150℃下反应30h，之后在转速为8500rpm的条件下，离心去除液体成分，离心时间为8min，将得到的固体物质在DMF中活化24h，并用甲醇洗涤6次，再于120℃下烘干21h，最终获得黄色粉末状的MIL-53-NH2纳米晶体；其中活化时加入DMF的量满足没过固体物质界面3cm；
(2)将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和(L)-瓜氨酸溶于浓度为0.1mol·L-1的MES缓冲溶液中，并向其中加入MIL-53-NH2纳米晶体，在26℃下，搅拌4天后，将获得的混合物，在转速为8500rpm的条件下，进行离心，离心时间为8min，之后经去离子水洗涤和真空干燥，制得吸附剂；
其中，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、(L)-瓜氨酸和MES的摩尔比为5:1:5:10，MIL-53-NH2纳米晶体和(L)-瓜氨酸的质量比为1:2；真空干燥的真空度为-0.085MPa，温度为32℃，时间为44h。
最终制备的吸附剂为同手性MIL-53-NH-L-Cit纳米晶体。
实施例5
一种吸附剂的制备方法，具体步骤如下：
(1)制备MIL-53-NH2纳米晶体：先将0.76g AlCl3·6H2O溶于15mL DMF中，超声30min，得到溶液A，再将0.56g NH2-H2BDC溶于20mL DMF中，超声30min，得到溶液B，然后以1mL/min的速率将溶液A逐滴加到溶液B中，得到混合溶液，将混合溶液转移至体积为100mL的聚四氟乙烯内衬的反应釜，于150℃下反应36h，之后在转速为8500rpm的条件下，离心去除液体成分，离心时间为8min，将得到的固体物质在DMF中活化24h，并用甲醇洗涤7次，再于120℃下烘干24h，最终获得黄色粉末状的MIL-53-NH2纳米晶体；其中活化时加入DMF的量满足没过固体物质界面3cm；
(2)将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和(L)-瓜氨酸溶于浓度为0.1mol·L-1的MES缓冲溶液中，并向其中加入MIL-53-NH2纳米晶体，在26℃下，搅拌4天后，将获得的混合物，在转速为8500rpm的条件下，进行离心，离心时间为8min，之后经去离子水洗涤和真空干燥，制得吸附剂；
其中，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、(L)-瓜氨酸和MES的摩尔比为5:1:5:10，MIL-53-NH2纳米晶体和(L)-瓜氨酸的质量比为1:2；真空干燥的真空度为-0.085MPa，温度为35℃，时间为48h。
最终制备的吸附剂为同手性MIL-53-NH-L-Cit纳米晶体。
实施例6
利用实施例1制得的吸附剂拆分外消旋克唑替尼的方法，具体步骤如下：
(1)将吸附剂浸入到浓度为0.01mol·L-1的外消旋克唑替尼乙醇溶液中，在静态条件下搅拌24h；其中吸附剂与外消旋克唑替尼乙醇溶液的质量比为10:5；
(2)搅拌结束后，在离心的转速为10000rpm的条件下，进行离心处理，时间为10min，并收集富含(S)-克唑替尼的上清液与吸附了(R)-克唑替尼的吸附剂；
(3)向步骤(2)收集的上清液中再次加入所述吸附剂，搅拌24h后，在离心的转速为10000rpm的条件下，进行离心处理，时间为10min，之后分别收集上清液与吸附了(R)-克唑替尼的吸附剂；其中，再次加入的吸附剂与第一次加入的吸附剂的质量比为1:1；再次加入吸附剂重复步骤(3)的操作，收集上清液进行HPLC测定。正如图2所示的是吸附3次后上清液的HPLC色谱图，在保留时间47.8min处存在R，R的峰面积为23644.6，在保留时间66.7min处存在S，S的峰面积为46982.93；
(4)重复步骤(3)，直至上清液中的克唑替尼对映体过量值大于最低共熔点处的ee值(55％)；如图3所示，为吸附5次后上清液的HPLC色谱图，在保留时间47.8min处R的峰面积为11236.1，在保留时间65.9min处S的峰面积为43996.1；随后进行优先结晶即获得ee值为99.05％的(S)-克唑替尼；
其中优先结晶获得(S)-克唑替尼的具体方法为：
(a)烘干上清液收集样品；
(b)根据溶解度与所收集样品的ee值配置浓度为0.0103g/mL的起始溶液(具体配置过程为：称量0.0515g样品，精确加入5ml乙醇配得0.0103g/mL的起始溶液；
(c)对步骤(b)配置的起始溶液进行降温处理，并且在降温处理过程中加入0.002g纯(S)-克唑替尼作为晶种诱导结晶；降温处理的速率为0.1℃/min，降温5℃时加入纯(S)-克唑替尼；
(d)降温处理过程中每隔20min取样检测产品ee值，以此确定能够获得ee值为99.05％的(S)-克唑替尼晶体的最低温度；如图5所示，为优先结晶后获得的(S)-克唑替尼谱图，在保留时间47.8min处几乎不存在R，在保留时间65.8min处存在S，S的峰面积为14121.8；
然后用相对于吸附剂质量2倍的乙醇清洗残留在吸附剂表面的外消旋克唑替尼，之后对所有收集的吸附了(R)-克唑替尼的吸附剂进行解吸操作，将吸附到的(R)-克唑替尼晶体解吸到解吸溶剂(乙醇)中，如图4所示，为吸附剂解吸后的HPLC色谱图，在保留时间47.7min处存在R，R的峰面积为11433.2，在保留时间66.8min处残留存在S，S的峰面积为3180.7；之后检测解吸液的ee值，同样通过优先结晶即获得ee值为99.36％的(R)-克唑替尼；其中解吸时间为24h，解吸溶剂(乙醇)的用量为吸附剂质量的8倍；
其中优先结晶获得(R)-克唑替尼的具体方法为：
(Ⅰ)烘干解吸液后收集样品；
(Ⅱ)根据溶解度与所收集样品的ee值配置浓度为0.0131g/mL的起始溶液；(具体配置过程为：称量0.0655g样品，精确加入5ml乙醇配得0.0131g/mL的起始溶液；
(Ⅲ)对步骤(Ⅱ)配置的起始溶液进行降温处理，并且在降温处理过程中加入0.003g纯(R)-克唑替尼作为晶种诱导结晶；降温处理的速率为0.1℃/min，降温5℃时加入纯(R)-克唑替尼；
(Ⅳ)降温处理过程中每隔20min取样检测产品ee值，以此确定能够获得ee值为99.36％的(R)-克唑替尼晶体的最低温度；如图6所示，为优先结晶后获得的(R)-克唑替尼色谱图，在保留时间47.3min处(R)-克唑替尼的峰面积为19382.8，在保留时间67.2min处不存在(S)-克唑替尼。
实施例7
利用实施例1制得的吸附剂拆分外消旋克唑替尼的方法，具体步骤如下：
(1)将吸附剂浸入到浓度为0.01mol·L-1的外消旋克唑替尼乙醇溶液中，在静态条件下搅拌24h；其中吸附剂与外消旋克唑替尼乙醇溶液的质量比为10:5；
(2)搅拌结束后，在离心的转速为10000rpm的条件下，进行离心处理，时间为10min，并收集富含(S)-克唑替尼的上清液与吸附了(R)-克唑替尼的吸附剂；
(3)向步骤(2)收集的上清液中再次加入所述吸附剂，再次搅拌24h后，在离心的转速为10000rpm的条件下，进行离心处理，时间为10min，之后分别收集上清液与吸附了(R)-克唑替尼的吸附剂；其中，再次加入的吸附剂与第一次加入的吸附剂的质量比为1:1；
(4)重复步骤(3)，直至上清液中的克唑替尼对映体过量值大于最低共熔点处的ee值(55％)；如图7所示，为吸附7次后上清液的HPLC色谱图，在保留时间47.1min处存在R，R的峰面积为8292.6，在保留时间66.0min处存在S，S的峰面积为41444；随后进行优先结晶即获得ee值为99.27％的(S)-克唑替尼；
其中优先结晶获得(S)-克唑替尼的具体方法为：
(a)烘干上清液收集样品；
(b)根据溶解度与所收集样品的ee值配置浓度为0.0135g/mL的起始溶液；
(c)对步骤(b)配置的起始溶液进行降温处理，并且在降温处理过程中加入0.003g纯(S)-克唑替尼作为晶种诱导结晶；降温处理的速率为0.1℃/min，降温5℃时加入纯(S)-克唑替尼；
(d)降温处理过程中每隔20min取样检测产品ee值，以此确定能够获得ee值为99.27％的(S)-克唑替尼晶体的最低温度；如图9所示，为优先结晶后获得的(S)-克唑替尼色谱图，在保留时间47.6min处几乎不存在R，在保留时间65.7min处存在S，S的峰面积为21310；
然后用相对于吸附剂质量2倍的乙醇清洗残留在吸附剂表面的外消旋克唑替尼，之后对所有收集的吸附了(R)-克唑替尼的吸附剂进行解吸操作，将吸附到的(R)-克唑替尼晶体解吸到解吸溶剂(乙醇)中，如图8所示，为吸附剂解吸后的HPLC色谱图，在保留时间47.8min处R的峰面积为26191.7，在保留时间66.5min处残留S的峰面积为3681；之后检测解吸液的ee值，同样通过优先结晶即获得ee值为99.66％的(R)-克唑替尼；其中解吸时间为24h，解吸溶剂(乙醇)的用量为吸附剂质量的8倍；
其中优先结晶获得(R)-克唑替尼的具体方法为：
(Ⅰ)烘干解吸液后收集样品；
(Ⅱ)根据溶解度与所收集样品的ee值配置浓度为0.0183g/mL的起始溶液；
(Ⅲ)对步骤(Ⅱ)配置的起始溶液进行降温处理，并且在降温处理过程中加入0.004g纯(R)-克唑替尼作为晶种诱导结晶；降温处理的速率为0.1℃/min，降温5℃时加入纯(R)-克唑替尼；
(Ⅳ)降温处理过程中每隔20min取样检测产品ee值，以此确定能够获得ee值为99.66％的(R)-克唑替尼晶体的最低温度；如图10所示，为优先结晶后获得的(R)-克唑替尼色谱图，在保留时间47.2min处(R)-克唑替尼的峰面积为28323，在保留时间66.4min处不存在S-克唑替尼。
实施例8
利用实施例1制得的吸附剂拆分外消旋克唑替尼的方法，具体步骤如下：
(1)将吸附剂浸入到浓度为0.01mol·L-1的外消旋克唑替尼乙醇溶液中，在静态条件下搅拌24h；其中吸附剂与外消旋克唑替尼乙醇溶液的质量比为10:5；
(2)搅拌结束后，在离心的转速为10000rpm的条件下，进行离心处理，时间为10min，并收集富含(S)-克唑替尼的上清液与吸附了(R)-克唑替尼的吸附剂；
(3)向步骤(2)收集的上清液中再次加入所述吸附剂，再次搅拌24h后，在离心的转速为10000rpm的条件下，进行离心处理，时间为10min，之后分别收集上清液与吸附了(R)-克唑替尼的吸附剂；其中，再次加入的吸附剂与第一次加入的吸附剂的质量比为1:1；
(4)重复步骤(3)，直至上清液中的克唑替尼对映体过量值大于最低共熔点处的ee值(55％)；如图11所示，为吸附9次后上清液的HPLC色谱图，在保留时间47.9min处(R)-克唑替尼的峰面积为7960，在保留时间64.5min处(S)-克唑替尼的峰面积为49817.5；随后进行优先结晶即获得ee值为99.63％的(S)-克唑替尼；
其中优先结晶获得(S)-克唑替尼的具体方法为：
(a)烘干上清液收集样品；
(b)根据溶解度与所收集样品的ee值配置浓度为0.0163g/mL的起始溶液；
(c)对步骤(b)配置的起始溶液进行降温处理，并且在降温处理过程中加入0.003g纯(S)-克唑替尼作为晶种诱导结晶；降温处理的速率为0.1℃/min，降温5℃时加入纯(S)-克唑替尼；
(d)降温处理过程中每隔20min取样检测产品ee值，以此确定能够获得ee值为99.63％的(S)-克唑替尼晶体的最低温度；如图13所示，为优先结晶后获得的(S)-克唑替尼色谱图，在保留时间47.5min处几乎不存在(R)-克唑替尼，在保留时间66.5min处(S)-克唑替尼的峰面积为26564；
然后用相对于吸附剂质量2倍的乙醇清洗残留在吸附剂表面的外消旋克唑替尼，之后对所有收集的吸附了(R)-克唑替尼的吸附剂进行解吸操作，将吸附到的(R)-克唑替尼晶体洗脱到解吸液(乙醇)中，如图12所示，为吸附剂解吸后的HPLC色谱图，在保留时间47.8min处存在R，R的峰面积为24214.5，在保留时间66.1min处残留存在S，S的峰面积为2658.8；之后检测解吸液的ee值，同样通过优先结晶即获得ee值为99.81％的(R)-克唑替尼；其中解吸时间为24h，解吸溶剂(乙醇)的用量为吸附剂质量的8倍；
其中优先结晶获得(R)-克唑替尼的具体方法为：
(Ⅰ)烘干解吸液后收集样品；
(Ⅱ)根据溶解度与所收集样品的ee值配置浓度为0.0227g/mL的起始溶液；
(Ⅲ)对步骤(Ⅱ)配置的起始溶液进行降温处理，并且在降温处理过程中加入0.005g纯(R)-克唑替尼作为晶种诱导结晶；降温处理的速率为0.1℃/min，降温5℃时加入纯(R)-克唑替尼；
(Ⅳ)降温处理过程中每隔20min取样检测产品ee值，以此确定能够获得ee值为99.81％的(R)-克唑替尼晶体的最低温度；如图14所示，为优先结晶后获得的(R)-克唑替尼色谱图，在保留时间47.6min处(R)-克唑替尼的峰面积为30235，在保留时间66.5min处不存在(S)-克唑替尼。
实施例9
利用实施例2制得的吸附剂拆分外消旋克唑替尼的方法，具体步骤如下：
(1)将吸附剂浸入到浓度为0.07mol·L-1的外消旋克唑替尼乙醇溶液中，在静态条件下搅拌26h；其中吸附剂与外消旋克唑替尼乙醇溶液的质量比为1:5；
(2)搅拌结束后，在离心的转速为8000rpm的条件下，进行离心处理，时间为5min，并收集富含(S)-克唑替尼的上清液与吸附了(R)-克唑替尼的吸附剂；
(3)向步骤(2)收集的上清液中再次加入所述吸附剂，再次搅拌26h后，在离心的转速为8000rpm的条件下，进行离心处理，时间为5min，之后分别收集上清液与吸附了(R)-克唑替尼的吸附剂；其中，再次加入的吸附剂与第一次加入的吸附剂的质量比为1:1；
(4)重复步骤(3)，直至上清液中的克唑替尼对映体过量值大于最低共熔点处的ee值(55％)，随后进行优先结晶即获得ee值为99.1％的(S)-克唑替尼；
其中优先结晶获得(S)-克唑替尼的具体方法为：
(a)烘干上清液收集样品；
(b)根据溶解度与所收集样品的ee值配置浓度为0.02g/mL的起始溶液；
(c)对步骤(b)配置的起始溶液进行降温处理，并且在降温处理过程中加入0.004g纯(S)-克唑替尼作为晶种诱导结晶；降温处理的速率为0.1℃/min，降温5℃时加入纯(S)-克唑替尼；
(d)降温处理过程中每隔20min取样检测产品ee值，以此确定能够获得ee值为99.1％的(S)-克唑替尼晶体的最低温度；
然后用相对于吸附剂质量2倍的乙醇清洗残留在吸附剂表面的外消旋克唑替尼，之后对所有收集的吸附了(R)-克唑替尼的吸附剂进行解吸操作，将吸附到的(R)-克唑替尼晶体解吸到解吸溶剂(乙醇)中，检测解吸液的ee值，同样通过优先结晶即获得ee值为99.14％的(R)-克唑替尼；其中解吸时间为24h，解吸溶剂(乙醇)的用量为吸附剂质量的4倍；
其中优先结晶获得(R)-克唑替尼的具体方法为：
(Ⅰ)烘干解吸液后收集样品；
(Ⅱ)根据溶解度与所收集样品的ee值配置浓度为0.02g/mL的起始溶液；
(Ⅲ)对步骤(Ⅱ)配置的起始溶液进行降温处理，并且在降温处理过程中加入0.004g纯(R)-克唑替尼作为晶种诱导结晶；降温处理的速率为0.1℃/min，降温5℃时加入纯(R)-克唑替尼；
(Ⅳ)降温处理过程中每隔20min取样检测产品ee值，以此确定能够获得ee值为99.14％的(R)-克唑替尼晶体的最低温度。
实施例10
利用实施例3制得的吸附剂拆分外消旋克唑替尼的方法，具体步骤如下：
(1)将吸附剂浸入到浓度为0.08mol·L-1的外消旋克唑替尼乙醇溶液中，在静态条件下搅拌28h；其中吸附剂与外消旋克唑替尼乙醇溶液的质量比为5:5；
(2)搅拌结束后，在离心的转速为9000rpm的条件下，进行离心处理，时间为6min，并收集富含(S)-克唑替尼的上清液与吸附了(R)-克唑替尼的吸附剂；
(3)向步骤(2)收集的上清液中再次加入所述吸附剂，再次搅拌28h后，在离心的转速为9000rpm的条件下，进行离心处理，时间为6min，之后分别收集上清液与吸附了(R)-克唑替尼的吸附剂；其中，再次加入的吸附剂与第一次加入的吸附剂的质量比为1:1；
(4)重复步骤(3)，直至上清液中的克唑替尼对映体过量值大于最低共熔点处的ee值(55％)，随后进行优先结晶即获得ee值为99.4％的(S)-克唑替尼；
其中优先结晶获得(S)-克唑替尼的具体方法为：
(a)烘干上清液收集样品；
(b)根据溶解度与所收集样品的ee值配置浓度为0.02g/mL的起始溶液；
(c)对步骤(b)配置的起始溶液进行降温处理，并且在降温处理过程中加入0.004g纯(S)-克唑替尼作为晶种诱导结晶；降温处理的速率为0.1℃/min，降温5℃时加入纯(S)-克唑替尼；
(d)降温处理过程中每隔20min取样检测产品ee值，以此确定能够获得ee值为99.4％的(S)-克唑替尼晶体的最低温度；
然后用相对于吸附剂质量2倍的乙醇清洗残留在吸附剂表面的外消旋克唑替尼，之后对所有收集的吸附了(R)-克唑替尼的吸附剂进行解吸操作，将吸附到的(R)-克唑替尼晶体解吸到解吸溶剂(乙醇)中，检测解吸液的ee值，同样通过优先结晶即获得ee值为99.45％的(R)-克唑替尼；其中解吸时间为24h，解吸溶剂(乙醇)的用量为吸附剂质量的5倍；
其中优先结晶获得(R)-克唑替尼的具体方法为：
(Ⅰ)烘干解吸液后收集样品；
(Ⅱ)根据溶解度与所收集样品的ee值配置浓度为0.02g/mL的起始溶液；
(Ⅲ)对步骤(Ⅱ)配置的起始溶液进行降温处理，并且在降温处理过程中加入0.004g纯(R)-克唑替尼作为晶种诱导结晶；降温处理的速率为0.1℃/min，降温5℃时加入纯(R)-克唑替尼；
(Ⅳ)降温处理过程中每隔20min取样检测产品ee值，以此确定能够获得ee值为99.45％的(R)-克唑替尼晶体的最低温度。
实施例11
利用实施例4制得的吸附剂拆分外消旋克唑替尼的方法，具体步骤如下：
(1)将吸附剂浸入到浓度为0.09mol·L-1的外消旋克唑替尼乙醇溶液中，在静态条件下搅拌30h；其中吸附剂与外消旋克唑替尼乙醇溶液的质量比为15:5；
(2)搅拌结束后，在离心的转速为11000rpm的条件下，进行离心处理，时间为7min，并收集富含(S)-克唑替尼的上清液与吸附了(R)-克唑替尼的吸附剂；
(3)向步骤(2)收集的上清液中再次加入所述吸附剂，再次搅拌30h后，在离心的转速为11000rpm的条件下，进行离心处理，时间为7min，之后分别收集上清液与吸附了(R)-克唑替尼的吸附剂；其中，再次加入的吸附剂与第一次加入的吸附剂的质量比为1:1；
(4)重复步骤(3)，直至上清液中的克唑替尼对映体过量值大于最低共熔点处的ee值(55％)，随后进行优先结晶即获得ee值为99.51％的(S)-克唑替尼；
其中优先结晶获得(S)-克唑替尼的具体方法为：
(a)烘干上清液收集样品；
(b)根据溶解度与所收集样品的ee值配置浓度为0.03g/mL的起始溶液；
(c)对步骤(b)配置的起始溶液进行降温处理，并且在降温处理过程中加入0.006g纯(S)-克唑替尼作为晶种诱导结晶；降温处理的速率为0.1℃/min，降温5℃时加入纯(S)-克唑替尼；
(d)降温处理过程中每隔20min取样检测产品ee值，以此确定能够获得ee值为99.51％的(S)-克唑替尼晶体的最低温度；
然后用相对于吸附剂质量2倍的乙醇清洗残留在吸附剂表面的外消旋克唑替尼，之后对所有收集的吸附了(R)-克唑替尼的吸附剂进行解吸操作，将吸附到的(R)-克唑替尼晶体解吸到解吸溶剂(乙醇)中，检测解吸液的ee值，同样通过优先结晶即获得ee值为99.53％的(R)-克唑替尼；其中解吸时间为24h，解吸溶剂(乙醇)的用量为吸附剂质量的6倍；
其中优先结晶获得(R)-克唑替尼的具体方法为：
(Ⅰ)烘干解吸液后收集样品；
(Ⅱ)根据溶解度与所收集样品的ee值配置浓度为0.03g/mL的起始溶液；
(Ⅲ)对步骤(Ⅱ)配置的起始溶液进行降温处理，并且在降温处理过程中加入0.006g纯(R)-克唑替尼作为晶种诱导结晶；降温处理的速率为0.1℃/min，降温5℃时加入纯(R)-克唑替尼；
(Ⅳ)降温处理过程中每隔20min取样检测产品ee值，以此确定能够获得ee值为99.53％的(R)-克唑替尼晶体的最低温度。
实施例12
利用实施例5制得的吸附剂拆分外消旋克唑替尼的方法，具体步骤如下：
(1)将吸附剂浸入到浓度为0.1mol·L-1的外消旋克唑替尼乙醇溶液中，在静态条件下搅拌36h；其中吸附剂与外消旋克唑替尼乙醇溶液的质量比为20:5；
(2)搅拌结束后，在离心的转速为12000rpm的条件下，进行离心处理，时间为9min，并收集富含(S)-克唑替尼的上清液与吸附了(R)-克唑替尼的吸附剂；
(3)向步骤(2)收集的上清液中再次加入所述吸附剂，再次搅拌36h后，在离心的转速为12000rpm的条件下，进行离心处理，时间为9min，之后分别收集上清液与吸附了(R)-克唑替尼的吸附剂；其中，再次加入的吸附剂与第一次加入的吸附剂的质量比为1:1；
(4)重复步骤(3)，直至上清液中的克唑替尼对映体过量值大于最低共熔点处的ee值(55％)，随后进行优先结晶即获得ee值为99.73％的(S)-克唑替尼；
其中优先结晶获得(S)-克唑替尼的具体方法为：
(a)烘干上清液收集样品；
(b)根据溶解度与所收集样品的ee值配置浓度为0.03g/mL的起始溶液；
(c)对步骤(b)配置的起始溶液进行降温处理，并且在降温处理过程中加入0.006g纯(S)-克唑替尼作为晶种诱导结晶；降温处理的速率为0.1℃/min，降温5℃时加入纯(S)-克唑替尼；
(d)降温处理过程中每隔20min取样检测产品ee值，以此确定能够获得ee值为99.73％的(S)-克唑替尼晶体的最低温度；
然后用相对于吸附剂质量2倍的乙醇清洗残留在吸附剂表面的外消旋克唑替尼，之后对所有收集的吸附了(R)-克唑替尼的吸附剂进行解吸操作，将吸附到的(R)-克唑替尼晶体解吸到解吸溶剂(乙醇)中，检测解吸液的ee值，同样通过优先结晶即获得ee值为99.65％的(R)-克唑替尼；其中解吸时间为24h，解吸溶剂(乙醇)的用量为吸附剂质量的7倍；
其中优先结晶获得(R)-克唑替尼的具体方法为：
(Ⅰ)烘干解吸液后收集样品；
(Ⅱ)根据溶解度与所收集样品的ee值配置浓度为0.03g/mL的起始溶液；
(Ⅲ)对步骤(Ⅱ)配置的起始溶液进行降温处理，并且在降温处理过程中加入0.006g纯(R)-克唑替尼作为晶种诱导结晶；降温处理的速率为0.1℃/min，降温5℃时加入纯(R)-克唑替尼；
(Ⅳ)降温处理过程中每隔20min取样检测产品ee值，以此确定能够获得ee值为99.65％的(R)-克唑替尼晶体的最低温度。

Claims (11)

1.一种吸附剂的制备方法，其特征在于：将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和(L)-瓜氨酸溶于MES缓冲溶液中，向其中加入MIL-53-NH2纳米晶体，搅拌一定时间后，将获得的混合物离心后经去离子水洗涤和真空干燥，制得同手性MIL-53-NH-L-Cit纳米晶体，即为所述吸附剂。
2.根据权利要求1所述的一种吸附剂的制备方法，其特征在于，MES缓冲溶液中MES的浓度为0.1mol·L-1；
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、(L)-瓜氨酸和MES的摩尔比为5:1:5:10，MIL-53-NH2纳米晶体和(L)-瓜氨酸的质量比为1:1.5～2。
3.根据权利要求1所述的一种吸附剂的制备方法，其特征在于，搅拌在室温下进行，搅拌的时间为4～5天；
真空干燥的真空度为-0.085MPa，温度为25～35℃，时间为36～48h。
4.根据权利要求1所述的一种吸附剂的制备方法，其特征在于，MIL-53-NH2纳米晶体的制备方法为：先将0.25～0.76g AlCl3·6H2O溶于10～15mL DMF中，超声25～30min，得到溶液A，再将0.19～0.56g NH2-H2BDC溶于15～20mL DMF中，超声25～30min，得到溶液B，然后以1mL/min的速率将溶液A逐滴加到溶液B中，得到混合溶液，将混合溶液转移至水热反应釜中，于150℃下反应24～36h，之后进行离心去除液体成分，将得到的固体物质在DMF中活化24h，并用甲醇洗涤多次，再于120℃下烘干12～24h，最终获得黄色粉末状的MIL-53-NH2纳米晶体。
5.根据权利要求4所述的一种吸附剂的制备方法，其特征在于，活化时加入DMF的量满足没过固体物质界面2～4cm。
6.根据权利要求1或4所述的一种吸附剂的制备方法，其特征在于，离心的转速为8500rpm，时间为8min。
7.一种吸附剂拆分外消旋克唑替尼的方法，其特征在于：所述吸附剂为同手性MIL-53-NH-L-Cit纳米晶体；吸附剂拆分外消旋克唑替尼的方法包括如下步骤：
(1)将所述吸附剂浸入到浓度为0.01～0.1mol·L-1的外消旋克唑替尼乙醇溶液中，在静态条件下搅拌24～36h；
(2)搅拌结束后进行离心处理，收集富含(S)-克唑替尼的上清液与吸附了(R)-克唑替尼的吸附剂；
(3)向步骤(2)收集的上清液中再次加入所述吸附剂，再次搅拌24～36h后进行离心处理，之后分别收集上清液与吸附了(R)-克唑替尼的吸附剂；其中，再次加入的吸附剂与第一次加入的吸附剂的质量比为1:1；
(4)重复步骤(3)，直至上清液中的克唑替尼对映体过量值大于最低共熔点处的ee值，随后进行优先结晶即获得ee值>99％的(S)-克唑替尼，然后对所有收集的吸附了(R)-克唑替尼的吸附剂进行解吸操作，将吸附到的(R)-克唑替尼晶体解吸到解吸液中，检测解吸液的ee值，同样通过优先结晶即获得ee值>99％的(R)-克唑替尼。
8.根据权利要求7所述的一种吸附剂拆分外消旋克唑替尼的方法，其特征在于：步骤(1)中所述吸附剂与所述外消旋克唑替尼乙醇溶液的质量比为1～20:5。
9.根据权利要求7所述的一种吸附剂拆分外消旋克唑替尼的方法，其特征在于，步骤(2)和步骤(3)中离心的转速为8000～12000rpm，时间为5～10min。
10.根据权利要求7所述的一种吸附剂拆分外消旋克唑替尼的方法，其特征在于，步骤(4)中解吸操作采用的解吸溶剂为乙醇，解吸时间为24h，解吸溶剂的用量为吸附剂质量的4～8倍；
在进行解吸操作之前还用相对于吸附剂质量2倍的乙醇清洗残留在吸附剂表面的外消旋克唑替尼。
11.根据权利要求7所述的一种吸附剂拆分外消旋克唑替尼的方法，其特征在于，步骤(4)中通过优先结晶法获得(S)-克唑替尼和(R)-克唑替尼，具体为：
(4.1)烘干上清液与解吸液后分别收集样品；
(4.2)根据(S)-克唑替尼和(R)-克唑替尼在最低共熔点处的溶解度与所收集样品的ee值配置浓度为0.01～0.03g/mL的起始溶液；
(4.3)对步骤(4.2)配置的起始溶液进行降温处理，降温处理的速率为0.1℃/min，并且在温度下降5℃时，在进行(S)-克唑替尼结晶的起始溶液加入纯(S)-克唑替尼作为晶种诱导结晶，在进行(R)-克唑替尼结晶的起始溶液中加入纯(R)-克唑替尼作为晶种诱导结晶；
(4.4)降温处理过程中每隔20min取样检测产品ee值，以此确定能够获得ee值>99％的(S)-克唑替尼晶体和ee值>99％的(R)-克唑替尼晶体的最低温度。
CN202011405811.1A 2020-12-02 2020-12-02 一种拆分外消旋克唑替尼的方法 Active CN112547019B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011405811.1A CN112547019B (zh) 2020-12-02 2020-12-02 一种拆分外消旋克唑替尼的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011405811.1A CN112547019B (zh) 2020-12-02 2020-12-02 一种拆分外消旋克唑替尼的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112547019A true CN112547019A (zh) 2021-03-26
CN112547019B CN112547019B (zh) 2022-12-20

Family

ID=75048026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011405811.1A Active CN112547019B (zh) 2020-12-02 2020-12-02 一种拆分外消旋克唑替尼的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112547019B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113877543A (zh) * 2021-11-03 2022-01-04 上海工程技术大学 手性金属有机框架功能化复合材料及其制备方法和应用
CN113929590A (zh) * 2021-11-03 2022-01-14 上海工程技术大学 一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104491871A (zh) * 2014-12-02 2015-04-08 江南大学 一种基于聚谷氨酸和胱胺的pH与还原敏感性的纳米微凝胶
CN106582543A (zh) * 2016-12-29 2017-04-26 郑州大学 手性mof‑磁性石墨烯功能材料及其制备方法和用途
CN110292910A (zh) * 2019-05-13 2019-10-01 郑州大学 一种手性MOFs功能材料及其制备方法和用途
CN111458516A (zh) * 2020-06-05 2020-07-28 西北大学 一种检测细菌耐药性的电化学发光生物传感器及其制备方法
CN113667470A (zh) * 2021-08-25 2021-11-19 成都理工大学 一种基于MIL-53-NH2(Al)的荧光传感薄膜及其制备方法与应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104491871A (zh) * 2014-12-02 2015-04-08 江南大学 一种基于聚谷氨酸和胱胺的pH与还原敏感性的纳米微凝胶
CN106582543A (zh) * 2016-12-29 2017-04-26 郑州大学 手性mof‑磁性石墨烯功能材料及其制备方法和用途
CN110292910A (zh) * 2019-05-13 2019-10-01 郑州大学 一种手性MOFs功能材料及其制备方法和用途
CN111458516A (zh) * 2020-06-05 2020-07-28 西北大学 一种检测细菌耐药性的电化学发光生物传感器及其制备方法
CN113667470A (zh) * 2021-08-25 2021-11-19 成都理工大学 一种基于MIL-53-NH2(Al)的荧光传感薄膜及其制备方法与应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YIZHIHAO LU等: "Homochiral MOF–Polymer Mixed Matrix Membranes for Efficient Separation of Chiral Molecules", 《ANGEWANDTE CHEMIE》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113877543A (zh) * 2021-11-03 2022-01-04 上海工程技术大学 手性金属有机框架功能化复合材料及其制备方法和应用
CN113929590A (zh) * 2021-11-03 2022-01-14 上海工程技术大学 一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法
CN113929590B (zh) * 2021-11-03 2023-09-05 上海工程技术大学 一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN112547019B (zh) 2022-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Jiang et al. Highly stable Zr (IV)-based metal–organic frameworks for chiral separation in reversed-phase liquid chromatography
US10125016B2 (en) Nanoporous carbohydrate frameworks and the sequestration and detection of molecules using the same
CN112547019B (zh) 一种拆分外消旋克唑替尼的方法
Bernardos et al. Controlled release of vitamin B2 using mesoporous materials functionalized with amine-bearing gate-like scaffoldings
CN102030767B (zh) 一种超分子金属有机骨架化合物材料
CN110922604B (zh) 多级孔结构钴基金属有机骨架材料及其制备方法和应用
CN110339816B (zh) 一种锆基金属有机骨架材料的制备方法及其应用
CN112898585B (zh) 一种手性金属-有机框架材料及其在手性色谱柱中的应用
Vinoba et al. Carbonic anhydrase conjugated to nanosilver immobilized onto mesoporous SBA-15 for sequestration of CO2
CN103113411B (zh) 具有拆分手性胺功能的单手性金属有机框架材料的制备方法
Garcia et al. Preparative-scale separation of enantiomers using intercalated. alpha.-zirconium phosphate
Liu et al. Optimized synthesis of molecularly imprinted polymers coated magnetic UIO-66 MOFs for simultaneous specific removal and determination of multi types of macrolide antibiotics in water
Dhurjad et al. Metal–organic frameworks in chiral separation of pharmaceuticals
Yohannes et al. Preconcentration of tropane alkaloids by a metal organic framework (MOF)-immobilized ionic liquid with the same nucleus for their quantitation in Huashanshen tablets
Zhang et al. Single-Crystal synthesis and diverse topologies of Hexanuclear CeIV-based metal–organic frameworks
CN103193831B (zh) 具有手性分离和光诱导功能的单手性金属有机框架材料的制备方法
CN114096592A (zh) 用于气体分离的具有局部缺陷的金属有机骨架
Sun et al. MIL-53-based homochiral metal-organic framework as a stationary phase for open-tubular capillary electrochromatography
Ma et al. Functionally modified cross-linked molecularly imprinted resins: separation and purification of camptothecin and its theoretical study
Li et al. Amino acid modified molecular sieves with different pore size for chiral separation
Guo et al. Decorated traditional cellulose with nanoscale chiral metal–organic frameworks for enhanced enantioselective capture
WO2024087843A1 (zh) 一种手性功能化改性MOFs吸附剂及制备与在尼古丁对映体拆分中的应用
CN110483792B (zh) 一种金属-有机框架材料及其在石英晶体微天平法识别手性分子中的应用
CN101831076B (zh) 硅胶颗粒表面青蒿素分子印迹聚合物及其制备和应用方法
CN111617743A (zh) 一种沸石咪唑酯骨架材料ANA-[Co(eIm)2]的制备方法及应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant