CN113929590A - 一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，将A作为成核剂添加到天冬氨酸外消旋化合物饱和溶液中，诱导B的优先结晶，实现天冬氨酸的手性拆分；A为L型氨基酸衍生表面活性剂，B为L‑天冬氨酸，或者A为D型氨基酸衍生表面活性剂，B为D‑天冬氨酸；L型氨基酸衍生表面活性剂为C14‑L‑The、C14‑L‑Phe或C16‑L‑Phe，D型氨基酸衍生表面活性剂为C14‑D‑Phe；C14‑L‑The的结构式如下：
Figure DDA0003337388220000011
本发明的一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，有效降低了天冬氨酸成核势垒并加快了药物结晶速率，实现了对外消旋天冬氨酸的手性拆分，拆分ee值最高可达76.9％，可以回收利用，有效降低了生产成本。

Description

一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法
技术领域
本发明属于手性材料拆分技术领域，涉及一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法。
背景技术
对映体(L和D)在非手性环境中具有几乎相同的物理和化学性质，但在手性环境中往往具有不同的性质。某些情况下，非活性对映体可能会引起不良的副作用，这可以通过使用一种纯对映体而不是外消旋体来避免。因此，发现有效的方法生产或分离对映体纯手性化合物对药物的进一步发展至关重要。手性分离方法主要包括结晶拆分法、色谱拆分法、手性溶剂萃取拆分法、动力学拆分法和吸附拆分法。虽然吸附拆分法和色谱拆分技术取得了革命性的进展，但结晶拆分外消旋体仍然是大规模和小规模生产纯对映体最重要的方法。
单纯的结晶拆分只适用于外消旋混合物，为克服该缺陷，现有技术将手性材料的手性识别性能与结晶工艺相结合，主要分为两种方法，一种是分步进行，先进行吸附分离得到对映体过量的产品之后，再加入一种纯的对映体作为晶种使用优先结晶法进行富集，另一种是使用可溶性的手性添加剂进行手性识别抑制一种对映体生长，使另一种对映体优先结晶。这两种方法虽然可以用于外消旋化合物的拆分，但第一种方法操作复杂，材料合成难度大，第二种可溶性的手性添加剂只能一次性使用，不易回收利用，成本昂贵。
天冬氨酸是一种具有手性的酸性氨基酸，在大脑和神经系统中起着维持活跃的代谢功能的关键作用。天冬氨酸的L-光对映体(L-Asp)通常作为电解质的载体，将K+、Mg2+转运到心肌，从而改善心肌收缩功能。L-Asp调节的生理机制可以有效降低体内的耗氧量，这也与细胞的多种生活特性有关。体内L-Asp 缺乏或过量可引起多种严重疾病，如肝病、癫痫、中风，甚至传染性单核细胞增多症反之，类似的D- 异构体或其外消旋体将极大地限制相关药物的疗效，扰乱正常的代谢过程。因此，开发快速、简单、稳健的D/L-Asp手性拆分技术是非常必要的。
专利《一种手性天冬氨酸的拆分方法》中公开了一种手性拆分氨基酸对映体的印迹材料制备技术及其用于天冬氨酸外消旋体的分离工艺；论文《Switchable ChiralSelection of Aspartic Acids by Dynamic States of Brushite》报道了一种非手性的钙磷石对天冬氨酸对映体的手性识别和分离；论文《Bovine serum albumin-coatedtitanium dioxide modified electrochemical interface for enantioselectivediscrimination of D/L-aspartic acid》中报道了一种牛血清白蛋白包覆二氧化钛修饰电化学界面对D/L天冬氨酸的对映选择性鉴别。
然而现有技术基本只是研究了手性材料分别对对映体的吸附效果，吸附系数比为3.58，直接应用于外消旋体的拆分效果并没有报道；研究非手性材料对天冬氨酸动力学识别过程中拆分ee值只达到8％。
如能研发一种新的手性材料，并将其手性识别性能与结晶工艺相结合用于天冬氨酸的拆分有望解决现有技术中天冬氨酸拆分ee值较低的问题。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术中存在的问题，提供一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法。
为达到上述目的，本发明采用的方案如下：
一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，将A作为成核剂添加到天冬氨酸外消旋化合物饱和溶液中，诱导B的优先结晶，实现天冬氨酸的手性拆分；A为L型氨基酸衍生表面活性剂，B为L- 天冬氨酸，或者A为D型氨基酸衍生表面活性剂，B为D-天冬氨酸；L型氨基酸衍生表面活性剂为 C14-L-The、C14-L-Phe或C16-L-Phe，D型氨基酸衍生表面活性剂为C14-D-Phe；C14-L-The的结构式如下：
Figure BDA0003337388200000021
本发明选用的氨基酸衍生表面活性剂C14-L-The、C14-L-Phe、C14-D-Phe、C16-L-Phe都是由手性氨基酸衍生出的具有手性识别位点的表面活性剂，并且有氢键给体和受体能够与天冬氨酸形成氢键。现有技术一般都是将C14-L-Phe、C14-D-Phe或C16-L-Phe作为模板剂，在助结构导向剂3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APES)的协助下使四乙氧基硅烷(TEOS)水解，合成手性有序介孔二氧化硅，未曾将C14-L-Phe、 C14-D-Phe或C16-L-Phe作为成核剂用于天冬氨酸的手性拆分。本发明采用了现有技术公开的氨基酸衍生表面活性剂C14-L-Phe、C14-D-Phe、C16-L-Phe作为成核剂，同时还合成了一种新的氨基酸衍生表面活性剂C14-L-The，其比现有技术公开的氨基酸衍生表面活性剂多了一个羰基和亚氨基，多了氢键供体，与天冬氨酸发生相互作用的位点增多，因此新合成的氨基酸衍生表面活性剂C14-L-The可能对天冬氨酸有更强的相互作用，效果更好。
作为优选的技术方案：
如上所述的一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，天冬氨酸的拆分ee值为17.9～76.9％，测试方法为：高效液相色谱和CR+手性柱，流动相为pH＝1.5的高氯酸溶液，洗脱速率为0.1ml/min，洗脱时间为45min，柱温箱温度为10～15℃；当B为L-天冬氨酸，拆分ee值＝(L-天冬氨酸的含量-D-天冬氨酸的含量)/(L-天冬氨酸的含量+D-天冬氨酸的含量)×100％；当B为D-天冬氨酸，拆分ee值＝(D- 天冬氨酸的含量-L-天冬氨酸的含量)/(D-天冬氨酸的含量+L-天冬氨酸的含量)×100％。
如上所述的一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，C14-L-The的合成步骤如下：
(a)将L-茶氨酸和固态NaOH溶于水和丙酮的混合物中；本发明经过实验探究发现水和丙酮的混合物更有利于反应发生因而选择水和丙酮的混合物作为溶剂；
(b)在温度小于5℃时，滴加肉豆蔻酰氯，滴加结束后继续搅拌1.5～3h，整个过程用NaOH水溶液将反应体系pH值保持在12以上；肉豆蔻酰氯易分解成氯化氢，温度、pH和时间的控制是为了抑制肉豆蔻酰氯的分解，使反应更加充分，减少副产物的生成，提高产率；
(c)上述反应结束后用浓盐酸调节反应体系的pH值至小于2(将pH调至酸性有利于C14-L-The 结晶析出)，沉淀结晶得到C14-L-The，优选地，还将C14-L-The用水洗涤至中性，再用石油醚洗涤，真空干燥。
合成路线如下：
Figure BDA0003337388200000031
如上所述的一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，步骤(a)中，L-茶氨酸与固态NaOH的摩尔比为1～1.2:1，水和丙酮的体积比为3～3.5:2，固态NaOH与水的质量比为1:60～65。
如上所述的一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，步骤(b)中的肉豆蔻酰氯与步骤(a) 中的L-茶氨酸的摩尔比为1～1.2:1；因为肉豆蔻酰氯易分解，为了使茶氨酸充分反应，所以肉豆蔻酰氯需稍过量。
如上所述的一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，具体步骤如下：
(1)用超纯水和D,L-天冬氨酸粗品配制溶液，加入结晶器中并在45～50℃(根据天冬氨酸在水中的溶解度曲线，45～50℃下天冬氨酸溶解性良好)下恒温保持一段时间(约为30～60min)至溶液完全澄清；
(2)将溶液以0.05～0.2℃/min的降温速率降至40～47℃，并保持30～60min；该步的降温终点是根据上一步得来，与上一步的温差不宜过大也不宜过小，过大会直接结晶析出；过小了结晶推动力不够，无法结晶析出；
(3)保持温度不变，向溶液中加入成核剂后诱导识别30～300min；
(4)控制溶液温度以0.05～0.2℃/min的降温速率降温30～100min(目的是使L-天冬氨酸或D-天冬氨酸与D,L-天冬氨酸一起结晶析出)后进行过滤分离和真空干燥得到对映体过量的天冬氨酸(即L-天冬氨酸或D-天冬氨酸和D,L-天冬氨酸的混合物且L-天冬氨酸或D-天冬氨酸的占比较高)和成核剂的混合物，之后再溶解过滤得到对映体过量的天冬氨酸。
如上所述的一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，步骤(1)中，溶液的浓度为 0.0102～0.0153g/g。
如上所述的一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，步骤(3)中，溶液中成核剂的含量为0.5～2wt％。
如上所述的一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，步骤(4)中，真空干燥的温度为40℃，干燥温度需高于室温，以使得样品尽快烘干，但同时也要考虑样品的稳定性，干燥温度也不能过高。
本发明的原理如下：
本发明将手性材料的手性识别性能与结晶工艺相结合，将L型氨基酸衍生表面活性剂(或D型氨基酸衍生表面活性剂)作为成核剂添加到天冬氨酸外消旋化合物饱和溶液中，由于成核剂具有手性选择性，对相同构型的天冬氨酸有更强的相互作用，因此会诱导L-天冬氨酸(或D-天冬氨酸)的优先结晶，实现了对外消旋化合物的手性拆分，并研究了不同结晶条件对拆分效果的影响，拆分ee值最高可达76.9％。
现有技术大多利用优先结晶法拆分外消旋混合物，但不适用于外消旋化合物；将手性材料的手性识别性能与结晶工艺相结合的两种方法虽然可以用于外消旋化合物的拆分，但是要么操作复杂，材料合成难度大，要么可溶性的手性添加剂只能一次性使用，不易回收利用，成本昂贵。本发明通过将不溶性的 L型氨基酸衍生表面活性剂(或D型氨基酸衍生表面活性剂)作为非均相成核剂诱导外消旋化合物结晶来直接拆分外消旋化合物，取得了良好的拆分效果，不仅降低了成核势垒加快了药物结晶速率还可以回收利用，由于手性成核剂对对映体作用力大小不同，在结晶过程中对相同构型的药物展现出更大的作用力，进而使相同构型的药物容易结晶析出。
现有技术仅仅只考虑了手性材料的手性识别性能，并没有结合天冬氨酸自身的热力学性质，本发明将两者性能结合，通过前期测定的天冬氨酸的溶解度数据和介稳区宽度等性质选出了适宜浓度的天冬氨酸溶液、诱导识别时间、降温速率和降温时间等结晶工艺结合成核剂的手性识别性质进行结晶拆分，探究出了最优的拆分条件，取得了良好的拆分效果。
有益效果
本发明的一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，有效降低了天冬氨酸成核势垒并加快了药物结晶速率，实现了对外消旋天冬氨酸的手性拆分，拆分ee值最高可达76.9％，可以回收利用，有效降低了生产成本。
附图说明
图1为L-The、C14-L-The、和C14H27ClO的红外光谱图；其中，a为L-The，b为C14-L-The，c为 C14H27ClO；
图2为C14-L-The的热失重和差示扫描量热；其中，a为TGA，b为DSC；
图3为C14-L-The的核磁氢谱图；
图4为C14-L-The与结晶产品SEM图；其中，结晶产品为对映体过量的天冬氨酸和成核剂的混合物；其中，a为放大倍数为1.5K的C14-L-The，b为放大倍数为10K的C14-L-The，c为放大倍数为20K的 C14-L-The，d为放大倍数为1.5K的结晶产品；
图5为不同诱导识别时间和降温速率下对映体过量百分比随降温时间的变化曲线图；其中，a为诱导识别时间30min，降温速率为0.1℃/min时拆分ee值随降温时间的变化曲线；b为诱导识别时间30min，降温速率为0.2℃/min时拆分ee值随降温时间的变化曲线；c为诱导识别时间为300min，降温速率为 0.1℃/min时拆分ee值随降温时间的变化曲线；d为诱导识别时间为300min，降温速率为0.2℃/min时拆分ee值随降温时间的变化曲线；
图6为实施例4的过滤得到对映体过量的天冬氨酸的液相色谱图；
图7为实施例5的过滤得到对映体过量的天冬氨酸的液相色谱图；
图8为实施例6的过滤得到对映体过量的天冬氨酸的液相色谱图；
图9为实施例7的过滤得到对映体过量的天冬氨酸的液相色谱图；
图10为实施例8的过滤得到对映体过量的天冬氨酸的液相色谱图；
图11为实施例9的过滤得到对映体过量的天冬氨酸的液相色谱图；
图12为实施例10的过滤得到对映体过量的天冬氨酸的液相色谱图；
图13为D,L-天冬氨酸的液相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
C14-L-Phe、C16-L-Phe、C14-D-Phe的制备方法参考：Steric and TemperatureControl of Enantiopurity of Chiral Mesoporous Silica。
以下实施例4～13所用原料D,L-天冬氨酸的液相色谱图如图13所示，在液相色谱图中，D-Asp(D- 天冬氨酸)的相对保留时间为16.453min，L-Asp(L-天冬氨酸)的相对保留时间为20.966min。
实施例1
一种L型氨基酸衍生表面活性剂的制备方法，具体步骤如下：
(a)将L-茶氨酸和固态NaOH溶于水和丙酮的混合物中；其中，L-茶氨酸与固态NaOH的摩尔比为1:1，水和丙酮的体积比为3:2，固态NaOH与水的质量比为1:60；
(b)在温度为2℃时，滴加肉豆蔻酰氯，滴加结束后继续搅拌1.5h，整个过程用NaOH水溶液将反应体系pH值保持在12.5；其中，肉豆蔻酰氯与步骤(a)中的L-茶氨酸的摩尔比为1:1；
(c)上述反应结束后用浓盐酸调节反应体系的pH值至1，沉淀结晶得到C14-L-The。
如图1所示，a为茶氨酸的红外光谱图，波数在3442cm-1处为氨基的伸缩振动峰，1647cm-1处为羧基的伸缩振动峰；c为C14H27ClO的红外光谱图，波数在1801cm-1处为酰卤的C＝O伸缩振动峰，1461cm-1处为C-Cl伸缩振动峰；b为C14-L-The的红外光谱图，波数在3459cm-1处为酰胺键的N-H伸缩振动峰， 1722cm-1处为酰胺的C＝O伸缩振动峰，1643cm-1处为羧基的伸缩振动峰，得出十四烷基酰氯(肉豆蔻酰氯)上的氯被茶氨酸取代，成功发生了酰胺化反应，初步判断成功合成了C14-L-The。
如图2所示，制得的C14-L-The的熔点为120℃，分解温度为275℃，且在分解温度之前没有失重，由此可知，制得的C14-L-The为纯的有稳定熔点的C14-L-The晶体。
如图3所示，1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ4.19–4.11(m,1H)，3.20–3.10(dd,2H)，2.27 –2.17(m,4H)，2.17–2.02(dd,1H)，1.96–1.84(m,1H)，1.62–1.47(dd,2H),1.31–1.15(m,22H)，1.11 –1.00(m,3H)，0.90–0.75(m,3H)，进一步证明了合成了纯的C14-L-The。
制得的C14-L-The的结构式为：
Figure BDA0003337388200000061
如图4的a～c所示，制得的C14-L-The为平均直径为300nm的棒状材料。
实施例2
一种L型氨基酸衍生表面活性剂的制备方法，具体步骤如下：
(a)将L-茶氨酸和固态NaOH溶于水和丙酮的混合物中；其中，L-茶氨酸与固态NaOH的摩尔比为1.1:1，水和丙酮的体积比为3.2:2，固态NaOH与水的质量比为1:63；
(b)在温度为2℃时，滴加肉豆蔻酰氯，滴加结束后继续搅拌2h，整个过程用NaOH水溶液将反应体系pH值保持在12.5；其中，肉豆蔻酰氯与步骤(a)中的L-茶氨酸的摩尔比为1.1:1；
(c)上述反应结束后用浓盐酸调节反应体系的pH值至1，沉淀结晶得到C14-L-The。
制得的C14-L-The的结构式为：
Figure BDA0003337388200000062
实施例3
一种L型氨基酸衍生表面活性剂的制备方法，具体步骤如下：
(a)将L-茶氨酸和固态NaOH溶于水和丙酮的混合物中；其中，L-茶氨酸与固态NaOH的摩尔比为1.2:1，水和丙酮的体积比为3.5:2，固态NaOH与水的质量比为1:65；
(b)在温度为2℃时，滴加肉豆蔻酰氯，滴加结束后继续搅拌2h，整个过程用NaOH水溶液将反应体系pH值保持在12.5；其中，肉豆蔻酰氯与步骤(a)中的L-茶氨酸的摩尔比为1.2:1；
(c)上述反应结束后用浓盐酸调节反应体系的pH值至1，沉淀结晶得到C14-L-The；(d)将C14-L-The 用水洗涤至中性，再用石油醚洗涤，真空干燥。
制得的C14-L-The的结构式为：
Figure BDA0003337388200000071
实施例4
一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，具体步骤如下：
(1)用超纯水和D,L-天冬氨酸粗品配制浓度为0.0102g/g的溶液，加入结晶器中并在45℃下恒温保持一段时间至溶液完全澄清；
(2)将溶液以0.2℃/min的降温速率降至43℃，并保持30min；
(3)保持温度不变，向溶液中加入成核剂后诱导识别30min；其中，成核剂为实施例2合成的 C14-L-The；添加成核剂后的溶液中，成核剂的含量为2wt％；
(4)控制溶液温度以0.2℃/min的降温速率降温40min，过滤分离后，在温度为40℃下，进行真空干燥得到对映体过量的天冬氨酸和成核剂的混合物(如图4d所示)，之后再溶解过滤得到对映体过量的天冬氨酸。
从图6可知，D-Asp(D-天冬氨酸)的峰面积百分比为48.76，L-Asp(L-天冬氨酸)的峰面积百分比为51.23，由此可得天冬氨酸的拆分ee值为2.5％，L-Asp优先结晶。
当诱导识别时间为30min，降温速率为0.2℃/min时，拆分ee值随降温时间的变化曲线如图5中的 b所示，从图中可知，当降温时间为40min时，天冬氨酸的拆分ee值达到最大，为2.5％。
实施例5
一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，基本同实施例4，不同之处在于步骤(4)的降温速率为0.1℃/min，降温时间为70min。
从图7可知，D-Asp(D-天冬氨酸)的峰面积百分比为47.24，L-Asp(L-天冬氨酸)的峰面积百分比为52.75，由此可得，天冬氨酸的拆分ee值为5.5％，L-Asp优先结晶。
当诱导识别时间为30min，降温速率为0.1℃/min时，拆分ee值随降温时间的变化曲线如图5中的 a所示，从图中可知，当降温时间为70min时，天冬氨酸的拆分ee值达到最大，为5.5％。
实施例6
一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，基本同实施例4，不同之处在于步骤(3)的诱导识别时间为100min，步骤(4)的降温时间为30min。
从图8可知，D-Asp的峰面积百分比为36.076，L-Asp的峰面积百分比为63.924，由此可得，天冬氨酸的拆分ee值为27.9％，L-Asp优先结晶。
实施例7
一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，基本同实施例4，不同之处在于步骤(3)的诱导识别时间为200min，步骤(4)的降温时间为30min。
从图9可知，D-Asp的峰面积百分比为26.372，L-Asp的峰面积百分比为73.628，由此可得，天冬氨酸的拆分ee值为47.3％，L-Asp优先结晶。
实施例8
一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，基本同实施例4，不同之处在于步骤(3)的诱导识别时间为250min，步骤(4)的降温时间为30min。
从图10可知，D-Asp的峰面积百分比为20.242，L-Asp的峰面积百分比为79.758，由此可得，天冬氨酸的拆分ee值为59.5％，L-Asp优先结晶。
实施例9
一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，基本同实施例4，不同之处在于步骤(3)的诱导识别时间为300min，步骤(4)的降温时间为30min。
从图11可知，D-Asp的峰面积百分比为19.91，L-Asp的峰面积百分比为80.08，由此可得，天冬氨酸的拆分ee值为60.1％，L-Asp优先结晶。
当诱导识别时间为300min，降温速率为0.2℃/min时，拆分ee值随降温时间的变化曲线如图5中的 d所示，从图中可知，当降温时间为30min时，天冬氨酸的拆分ee值达到最大，为60.1％。
实施例10
一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，基本同实施例4，不同之处在于步骤(3)的诱导识别时间为300min，步骤(4)的降温速率为0.1℃/min，降温时间为40min。
从图12可知，D-Asp的峰面积百分比为11.57，L-Asp的峰面积百分比为88.42，由此可得，天冬氨酸的拆分ee值为76.9％，L-Asp优先结晶。
当诱导识别时间为300min，降温速率为0.1℃/min时，拆分ee值随降温时间的变化曲线如图5中的c所示，从图中可知，当降温时间为40min时，天冬氨酸的拆分ee值达到最大，为76.9％。
从图5的a～d可知，诱导识别时间为30min，降温速率为0.2℃/min时ee值最小，诱导识别时间为 300min，降温速率为0.1℃/min时ee值最大，由此可得诱导识别时间越长，拆分效果越好，降温速率越慢，拆分效果越好。
实施例11
一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，具体步骤如下：
(1)用超纯水和D,L-天冬氨酸粗品配制浓度为0.0153g/g的溶液，加入结晶器中并在50℃下恒温保持一段时间至溶液完全澄清；
(2)将溶液以0.2℃/min的降温速率降至47℃，并保持40min；
(3)保持温度不变，向溶液中加入成核剂后诱导识别80min；其中，成核剂为C14-L-Phe；添加成核剂后的溶液中，成核剂的含量为1.5wt％；
(4)控制溶液温度以0.2℃/min的降温速率降温40min，过滤分离后，在温度为40℃下，进行真空干燥得到对映体过量的天冬氨酸和成核剂的混合物，之后再溶解过滤得到对映体过量的天冬氨酸。
天冬氨酸的拆分ee值为17.9％。
实施例12
一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，具体步骤如下：
(1)用超纯水和D,L-天冬氨酸粗品配制浓度为0.0153g/g的溶液，加入结晶器中并在50℃下恒温保持一段时间至溶液完全澄清；
(2)将溶液以0.1℃/min的降温速率降至47℃，并保持50min；
(3)保持温度不变，向溶液中加入成核剂后诱导识别160min；其中，成核剂为C14-D-Phe；添加成核剂后的溶液中，成核剂的含量为1wt％；
(4)控制溶液温度以0.1℃/min的降温速率降温50min，过滤分离后，在温度为40℃下，进行真空干燥得到对映体过量的天冬氨酸和成核剂的混合物，之后再溶解过滤得到对映体过量的天冬氨酸。
天冬氨酸的拆分ee值为47.3％。
实施例13
一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，具体步骤如下：
(1)用超纯水和D,L-天冬氨酸粗品配制浓度为0.0153g/g的溶液，加入结晶器中并在50℃下恒温保持一段时间至溶液完全澄清；
(2)将溶液以0.05℃/min的降温速率降至47℃，并保持60min；
(3)保持温度不变，向溶液中加入成核剂后诱导识别300min；其中，成核剂为C16-L-Phe；添加成核剂后的溶液中，成核剂的含量为0.5wt％；
(4)控制溶液温度以0.05℃/min的降温速率降温100min，过滤分离后，在温度为40℃下，进行真空干燥得到对映体过量的天冬氨酸和成核剂的混合物，之后再溶解过滤得到对映体过量的天冬氨酸。
天冬氨酸的拆分ee值为59.5％。

Claims (9)

1.一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，其特征在于，将A作为成核剂添加到天冬氨酸外消旋化合物饱和溶液中，诱导B的优先结晶，实现天冬氨酸的手性拆分；A为L型氨基酸衍生表面活性剂，B为L-天冬氨酸，或者A为D型氨基酸衍生表面活性剂，B为D-天冬氨酸；L型氨基酸衍生表面活性剂为C14-L-The、C14-L-Phe或C16-L-Phe，D型氨基酸衍生表面活性剂为C14-D-Phe；C14-L-The的结构式如下：
Figure FDA0003337388190000011
2.根据权利要求1所述的一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，其特征在于，天冬氨酸的拆分ee值为17.9～76.9％。
3.根据权利要求1所述的一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，其特征在于，C14-L-The的合成步骤如下：
(a)将L-茶氨酸和固态NaOH溶于水和丙酮的混合物中；
(b)在温度小于5℃时，滴加肉豆蔻酰氯，滴加结束后继续搅拌1.5～3h，整个过程用NaOH水溶液将反应体系pH值保持在12以上；
(c)调节反应体系的pH值至小于2，沉淀结晶得到C14-L-The。
4.根据权利要求3所述的一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，其特征在于，步骤(a)中，L-茶氨酸与固态NaOH的摩尔比为1～1.2:1，水和丙酮的体积比为3～3.5:2，固态NaOH与水的质量比为1:60～65。
5.根据权利要求3所述的一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，其特征在于，步骤(b)中的肉豆蔻酰氯与步骤(a)中的L-茶氨酸的摩尔比为1～1.2:1。
6.根据权利要求1所述的一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，其特征在于，具体步骤如下：
(1)用超纯水和D,L-天冬氨酸粗品配制溶液，加入结晶器中并在45～50℃下恒温保持一段时间至溶液完全澄清；
(2)将溶液以0.05～0.2℃/min的降温速率降至40～47℃，并保持30～60min；
(3)保持温度不变，向溶液中加入成核剂后诱导识别30～300min；
(4)控制溶液温度以0.05～0.2℃/min的降温速率降温30～100min后进行过滤分离和真空干燥得到对映体过量的天冬氨酸和成核剂的混合物，之后再溶解过滤得到对映体过量的天冬氨酸。
7.根据权利要求6所述的一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，其特征在于，步骤(1)中，溶液的浓度为0.0102～0.0153g/g。
8.根据权利要求6所述的一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，其特征在于，步骤(3)中，溶液中成核剂的含量为0.5～2wt％。
9.根据权利要求6所述的一种非均相成核结晶法拆分手性天冬氨酸的方法，其特征在于，步骤(4)中，真空干燥的温度为40℃。
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