CN112535668B - 一种左旋硫酸沙丁胺醇颗粒剂及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种优选的使用左旋沙丁胺醇硫酸盐口服颗粒剂用于治疗临床疾病以减少不良反应，提高安全性的方法。

Description

一种左旋硫酸沙丁胺醇颗粒剂及其用途

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及使用左旋R-沙丁胺醇盐和辅料或其组合制备口服颗粒剂用于临床疾病的治疗以减少不良反应率，提高安全性的方法应用。

背景技术

硫酸沙丁胺醇(消旋体)已有近四十年的临床使用时间。据统计，该药在治疗支气管哮喘方面是临床上使用最为普遍的药物。研究表明，硫酸沙丁胺醇是R-型和S-型的消旋体，R-型是有扩张效应的异构体，而S-型则没有似类的生物活性。在临床应用中，消旋硫酸沙丁胺醇表现有气管过敏性反应，支气管异常收缩以及支气管炎症等不良反应。这些不良反应可能与S-型异构体作用有关。实验还表明，左旋沙丁胺醇的支气管扩张效应与四倍量消旋体沙丁胺醇相当，这可能与S-沙丁胺醇对支气管扩张作用的抑制有关。与其消旋体相比，左旋硫酸沙丁胺醇具有疗效指数高，副作用轻微及耐受性好的优点，是选择性较好的支气管平滑肌β2受体激动剂，适用于各种原因引起的支气管哮喘症。

颗粒剂是指将活性药物与一定的辅料混合制备成干燥的颗粒状剂型。其优点为相对于其他口服制剂具有辅料用量少，溶解迅速，吸收快及药物利用率高等优势。现有硫酸沙丁胺醇口服剂型主要为片剂，左旋沙丁胺醇可以替代消旋沙丁胺醇。左旋硫酸沙丁胺醇剂型包括：片剂及颗粒剂等。通常认为不同的剂型只是改变了给药方式和针对不同的人群，比如小儿及老人用药，然而不同剂型也能影响药物的吸收和疗效。从而也有可能影响药物的毒副作用。目前消旋沙丁胺醇口服制剂已在许多国家上市，包括片剂和糖浆剂，目前还没有颗粒剂开发。左旋沙丁胺醇目前仅在在印度上市，其剂型为片剂和糖浆剂。左旋沙丁胺醇颗粒剂稍无研究报道。其颗粒剂是否和片剂，糖浆剂在制剂体外特性上有差异，没有报道。其次颗粒剂是否颗粒剂在临床上安全性和有效性是否和其他剂型有差异，也未曾报道。而哮喘是重大疾病，颗粒剂是否存在安全性有效性，对临床有重大异议。左旋沙丁胺醇主要副作用为手颤、鼻塞、头晕、心悸、恶心、面红、心慌、困乏、口干，可能影响药物的使用。开发不同剂型包括颗粒剂，对于提高左旋沙丁胺醇临床上治疗水平，具有重大意义。本研究发现左旋沙丁胺醇颗粒剂和等量片剂在临床疗效上具有同等效果，但在毒副作用上却明显优于片剂。业内技术人员认为不同颗粒剂糖浆剂影响药物吸收，从而影响药物的治疗效果。而不良反应一般认为不会因为制剂的不同而有显著的不同，然而不同的口服剂型是否会影响不良反应，在不良反应种类上集中在手颤、鼻塞、头晕、心悸、恶心、面红、心慌、困乏、口干。颗粒剂和固体制剂，糖浆剂通常吸收，在不良反应差异，从未见报道。因此确定适合左旋硫酸沙丁胺醇的剂型对于制备用于治疗呼吸系统疾病的左旋沙丁胺醇口服制剂至关重要。

本发明公开了一种优选的使用左旋沙丁胺醇盐口服颗粒剂用于治疗临床疾病的方法。首次公开了其临床研究，此法临床不良反应发生率约为片剂1/3，从而使其具有更好的临床治疗效果。这对于哮喘与COPD等呼吸系统疾病治疗至关重要，且不是业内技术人员可推测。将左旋硫酸沙丁胺醇开发为颗粒剂，达到治疗哮喘与COPD等呼吸系统疾病的效果是未被满足的临床需求。

发明内容

为了克服现有的技术中存在的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提出硫酸左旋沙丁胺醇颗粒剂用于治疗哮喘与COPD等呼吸系统疾病的新方法。使用硫酸左旋沙丁胺醇制备颗粒剂，具有更低的不良反应发生率。

本研究颗粒剂处方如表1：

表1颗粒剂处方

以10000袋计，单位g乳糖和糖粉的不同比例，乳糖/糖粉比例为1：99，糖粉/乳糖比例为1：99。

上述颗粒剂处方还可以包括如表2：

表2颗粒剂其他处方

本研究颗粒剂处方筛选体外评价包括，如表3：

表3颗粒剂处方筛选体外评价

本发明的目的通过下述技术方案实现：

本发明使用硫酸左旋沙丁胺醇制备用于哮喘与COPD等呼吸系统疾病治疗的颗粒剂。本发明通过随机、双盲、平行对照、多中心临床研究，意外地发现硫酸左旋沙丁胺醇颗粒剂的不良反应发生率要低于硫酸左旋沙丁胺醇片剂及消旋硫酸沙丁胺醇片。

本发明证明，硫酸左旋沙丁胺醇颗粒剂是制备硫酸左旋沙丁胺醇口服制剂的最佳方法。通过随机、双盲、平行对照、多中心临床研究，硫酸左旋沙丁胺醇颗粒剂药效相同，不良反应发生率低于其他口服剂型。本研究临床结果发现手颤、鼻塞、头晕、心悸、恶心、面红、心慌、困乏、口干不良反应从未被报道，同时也不是普通技术人员可以预见。因此本发明是具有创造性和新颖性。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实例1：左旋硫酸沙丁胺醇颗粒及片剂治疗支气管哮喘及喘息性支气管炎的临床

采取随机、双盲、平行对照、多中心临床研究，片剂共入组197例，其中试验组(左旋硫酸沙丁胺醇片)99例，对照组(B组)98例。左旋硫酸沙丁胺醇片2mg用于治疗支气管哮喘和慢性喘息性支气管炎与市售消旋硫酸沙丁胺醇片4mg相比，其用量为消旋硫酸沙丁胺醇片的1/2。观察给药后患者的临床控制率、总显效率及不良反应发生率。

采取随机、开放、平行对照、多中心临床研究，左旋硫酸沙丁胺醇颗粒(C组)共入组99例，其用量2mg为消旋硫酸沙丁胺醇片的1/2。观察给药后患者的临床控制率、总显效率及不良反应发生率。结果如表4。

表4临床试验结果

表4表明，在疗效及不良反应发生率方面，左旋硫酸沙丁胺醇片剂及颗粒剂均显著优于消旋硫酸沙丁胺醇片；疗效方面，左旋硫酸沙丁胺醇片剂及颗粒剂相当，而左旋硫酸沙丁胺醇颗粒剂不良反应发生率要显著小于片剂。

不良反应表，如表5

表5不良反应表

基于上述研究结果，我们发现左旋硫酸沙丁胺醇颗粒剂在不良反应率有显著差异是制备左旋硫酸沙丁胺醇口服制剂的最佳剂型。

以上所述，仅是本发明的说明实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (1)

1.一种左旋硫酸沙丁胺醇颗粒剂，其特征在于，由以下重量比例的原料组成：左旋硫酸沙丁胺醇24克、乳糖4988克、糖粉4988克、水适量。