CN112516321B - 一种控释纳米药物载体及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种控释纳米药物载体及其制备方法和应用,所述控释纳米药物载体由吡啶基吡咯并吡咯二酮衍生物修饰介孔二氧化硅纳米粒子,并经过介孔开口处的吡啶基吡咯并吡咯二酮衍生物与Cu2+的络合作用形成药物“门控”型智能载药封堵剂,以达到控释的效果,构成智能型多功能纳米载药体,克服了药物载体表面修饰的繁杂过程,提供了一种简单的多功能药物载体的合成方法,有利于药物在细胞或组织内的释放研究与应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种控释纳米药物载体及其制备方法与应用,属于纳米药物领域。
背景技术
纳米药物载体兴起的原因是纳米药剂载体相对于普通药物疗法具有极大的优越性。纳米药剂载体的优越性大概体现在以下几个方面:(1)载药量相对较高;(2)颗粒较小,增大药物分子穿过细胞生物屏障的可能性,提高药物利用率的同时降低药物的毒副作用;(3)稳定性比较好,能够增加体内的循环次数,使药物可以大量积聚在病灶部位,提高药物的疗效,同时可以保护某些性质不稳定的药物更好的到达病灶部位;(4)由自身的特性或者表面修饰特异性结合肿瘤细胞,提高药物的靶向能力;(5)控制材料在载体中的比例,合成具有合适控释速度的载体,降低药物的服用频率;(6)合成载体的材料大多都具有生物降解性和生物相容性,而且基本都没有毒性。
现有技术中,介孔二氧化硅是比较常用的一种药物载体,其具有高的递送效率、优异的药物相容性、可控的缓释和潜在的定向特性,但是,从目前的研究来看,介孔二氧化硅在体内循环过程中药物的释放还是不可避免的,同时在体内有难以观察是否富集到肿瘤部位,而在表面修饰荧光分子、响应分子封堵剂等又使得药物载体的合成繁琐,探寻一个合成简便的并同时具有多功能的载体是很有必要的。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种同时具有表面封堵、pH和谷胱甘肽响应的药物载体的简单制备方法与应用。
本发明以吡啶基吡咯并吡咯二酮(DPP)衍生物一种物质同时充当表面封堵剂、pH和生物硫响应,克服了药物载体表面修饰的繁杂过程,提供了一种简单的多功能药物载体的合成方法。
本发明包括吡啶基吡咯并吡咯二酮衍生物,简称DPP衍生物,以及去模板后的介孔二氧化硅纳米颗粒,简称为MSN;
去模板后的介孔二氧化硅纳米颗粒和吡啶基吡咯并吡咯二酮衍生物的摩尔比为1:1;
将DPP衍生物修饰到MSN,通过铜离子与DPP络合构成门控型智能纳米药物载体,即通过酰胺键将DPP衍生物作为荧光分子偶联到氨基化的介孔二氧化硅纳米颗粒上,通过与Cu2+进行络合反应后的荧光淬灭,以及肉眼可识别的颜色变化确定药物封堵;Cu2+进行络合反应后,既充当封堵剂又能实现氧化还原响应和pH值响应;
所述的吡啶基吡咯并吡咯二酮衍生物通过与Cu2+进行络合反应后,通过生物硫或酸性条件进行络合分解,从而使得药物释放。遇到酸或生物硫络合分解起到门控打开的作用,从而使得药物释放;
将吡啶基吡咯并吡咯二酮溶于N,N-二甲基甲酰胺,简称DMF中,加热然后加入碱,使仲胺发生去质子化,再加入卤代物反应得到吡啶基吡咯并吡咯二酮衍生物,即DPP衍生物。
进一步地,所述的介孔二氧化硅纳米颗粒的尺寸为80至120nm。
进一步地,所述生物硫包括半胱氨酸、谷胱甘肽、同型半胱氨酸。
控释纳米药物载体包括以下应用:负载药物包括但不限于小分子类药物、核苷酸类药物、抗生素类、酶、抗体以及疫苗类药物;如盐酸阿霉素。
一种控释纳米药物载体的制备方法,包括以下步骤:
步骤1,将硅源在表面活性剂和碱性水解条件下持续搅拌,将固体离心、清洗、干燥、去模板后得到介孔二氧化硅纳米颗粒,简称MSN;
将得到的MSN与3-氨丙基三乙氧基硅烷在乙醇溶液中持续搅拌后得到氨基化的介孔二氧化硅纳米颗粒,简称MSN-NH2;
步骤2,将步骤1得到的MSN-NH2与吡啶基吡咯并吡咯二酮衍生物进行偶联,然后再次氨基化处理,得到能够控释的纳米药物载体,简称MSN-DPP-NH2;
步骤3,将步骤2中固体加入分散到负载药物溶液中,室温下避光搅拌后,加入过量Cu2+搅拌与DPP络合形成封堵效应;
步骤4,将步骤3所得MSN-DPP-NH2与Cu2+、药物的组合在不同pH条件下或者不同浓度的生物硫条件下进行模拟药物释放。
进一步地,所述步骤1还包括以下制备方法:
步骤1.1:首先将碱溶于超纯水中,其次将十六烷基三甲基溴化铵,简称CTAB,溶于碱液;然后将正硅酸乙酯,简称TEOS,滴加到反应液中;期间持续加热搅拌,反应0.5至4小时,离心、洗涤、干燥,得到介孔二氧化硅纳米颗粒;
步骤1.2:将步骤1.1中介孔二氧化硅纳米颗粒在酸性乙醇回流搅拌,离心、洗涤、干燥,得到去模板后的介孔二氧化硅纳米颗粒,简称MSN;
步骤1.3:将MSN分散在3-氨丙基三乙氧基硅烷-乙醇体系中,加热回流0.5至8小时,离心、洗涤、干燥,得到氨基化的去模板介孔二氧化硅纳米颗粒,简称MSN-NH2;
所述步骤1中采用的离心速度为10000转/分钟。
进一步地,步骤2还包括以下制备方法:
步骤2.1:将吡啶基吡咯并吡咯二酮溶于N,N-二甲基甲酰胺,简称DMF中,加热,然后加入碱,使仲胺发生去质子化,再加入卤代物反应得到吡啶基吡咯并吡咯二酮衍生物,并活化0.1至1小时;
步骤2.2:然后将步骤2.1中固体分散在反应液中反应1至24小时,离心、洗涤、干燥,得到控释型纳米药物载体,简称MSN-DPP,其比表面积和红外光谱测试结果表明比表面积逐渐下降,孔径逐渐减小;
步骤2.3:将步骤2.2中固体分散在3-氨丙基三乙氧基硅烷-乙醇体系中,加热回流0.5至8小时,离心、洗涤、干燥,得到能够控释的纳米药物载体,简称MSN-DPP-NH2。
进一步地,所述步骤2.1中的吡啶基吡咯并吡咯二酮衍生物的活化试剂选用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺,简称EDC,和N-羟基琥珀酰亚胺,简称NHS。
进一步地,所述的步骤3还包括以下制备方法:将步骤2.3中固体加入到待包封的药物溶液中,室温下搅拌0.5至24小时后,加入过量Cu2+搅拌0.5至4小时,生成DPP与Cu2+络合的门控型智能药物载体。
进一步地,所述的步骤4还包括以下实验方法:
将步骤3中固体分别分散在pH为3至7.4的条件下进行药物释放;
或者将步骤3中固体分别分散在浓度为1mM至4mM的生物硫溶液中进行药物释放。
本发明的有益效果在于,通过在介孔二氧化硅表面修饰吡啶基吡咯并吡咯二酮衍生物用来充当表面封堵剂、pH和生物硫响应,克服了药物载体表面修饰的繁杂过程,提供了一种简单的多功能药物载体的合成方法。
附图说明
图1为介孔二氧化硅纳米颗粒透射电镜图。
图2为介孔二氧化硅纳米颗粒扫描电镜图。
图3为不同修饰程度的药物载体氮气吸脱附曲线。
图4为不同修饰程度的药物载体FTIR曲线。
图5为不同修饰程度的药物载体XPS元素分析图。
图6为载体上Cu 2p高分辨XPS能谱。
图7为不同载体的释放对比曲线。
图8为控释纳米药物载体在不同pH条件下的释放曲线。
图9为控释纳米药物载体在不同浓度GSH条件下的释放曲线。
具体实施方式
为了更好地理解本发明专利的内容,下面通过具体的实例和附图1至9来进一步说明本发明的技术方案,但这些实施实例并不限制本发明保护范围。
本发明包括吡啶基吡咯并吡咯二酮衍生物,简称DPP衍生物,以及去模板后的介孔二氧化硅纳米颗粒,简称为MSN;
去模板后的介孔二氧化硅纳米颗粒和吡啶基吡咯并吡咯二酮衍生物的摩尔比为1:1;
将DPP衍生物修饰到MSN,通过铜离子与DPP络合构成门控型智能纳米药物载体,即通过酰胺键将DPP衍生物作为荧光分子偶联到氨基化的介孔二氧化硅纳米颗粒上,通过与Cu2+进行络合反应后的荧光淬灭,以及肉眼可识别的颜色变化确定药物封堵;Cu2+进行络合反应后,既充当封堵剂又能实现氧化还原响应和pH值响应;
所述的吡啶基吡咯并吡咯二酮衍生物通过与Cu2+进行络合反应后,通过生物硫或酸性条件进行络合分解,从而使得药物释放。遇到酸或生物硫络合分解起到门控打开的作用,从而使得药物释放;
将吡啶基吡咯并吡咯二酮溶于N,N-二甲基甲酰胺,简称DMF中,加热然后加入碱,使仲胺发生去质子化,再加入卤代物反应得到吡啶基吡咯并吡咯二酮衍生物,即DPP衍生物。
进一步地,所述的介孔二氧化硅纳米颗粒的尺寸为80至120nm。
进一步地,所述生物硫包括半胱氨酸、谷胱甘肽、同型半胱氨酸。
进一步地,所述的控释纳米药物载体还包括以下应用:
控释纳米药物载体用于负载药物,负载药物包括但不限于小分子类药物、核苷酸类药物、抗生素类、酶、抗体以及疫苗类药物;如盐酸阿霉素。
一种控释纳米药物载体的制备方法,包括以下步骤:
步骤1,将硅源在表面活性剂和碱性水解条件下持续搅拌,将固体离心、清洗、干燥、去模板后得到介孔二氧化硅纳米颗粒,简称MSN;
将得到的MSN与3-氨丙基三乙氧基硅烷在乙醇溶液中持续搅拌后得到氨基化的介孔二氧化硅纳米颗粒,简称MSN-NH2;
步骤2,将步骤1得到的MSN-NH2与吡啶基吡咯并吡咯二酮衍生物进行偶联,然后再次氨基化处理,得到能够控释的纳米药物载体,简称MSN-DPP-NH2;
步骤3,将步骤2中固体加入分散到负载药物溶液中,如阿霉素(DOX),室温下避光搅拌后,加入过量Cu2+搅拌与DPP络合形成封堵效应;
步骤4,将步骤3所得MSN-DPP-NH2与Cu2+、药物的组合在不同pH条件下或者不同浓度的生物硫条件下进行模拟药物释放。
进一步地,所述步骤1还包括以下制备方法:
步骤1.1:首先将碱溶于超纯水中,其次将十六烷基三甲基溴化铵,简称CTAB,溶于碱液;然后将正硅酸乙酯,简称TEOS,滴加到反应液中;期间持续加热搅拌,反应0.5至4小时,离心、洗涤、干燥,得到介孔二氧化硅纳米颗粒;
步骤1.2:将步骤1.1中介孔二氧化硅纳米颗粒在酸性乙醇回流搅拌,离心、洗涤、干燥,得到去模板后的介孔二氧化硅纳米颗粒,简称MSN;
步骤1.3:将MSN分散在3-氨丙基三乙氧基硅烷-乙醇体系中,加热回流0.5至8小时,离心、洗涤、干燥,得到氨基化的去模板介孔二氧化硅纳米颗粒,简称MSN-NH2;
所述步骤1中采用的离心速度为10000转/分钟。
进一步地,步骤2还包括以下制备方法:
步骤2.1:将吡啶基吡咯并吡咯二酮溶于N,N-二甲基甲酰胺,简称DMF中,加热,然后加入碱,使仲胺发生去质子化,再加入卤代物反应得到吡啶基吡咯并吡咯二酮衍生物,并活化0.1至1小时;
步骤2.2:然后将步骤2.1中固体分散在反应液中反应1至24小时,离心、洗涤、干燥,得到控释型纳米药物载体,简称MSN-DPP,其比表面积和红外光谱测试结果如图3、图4所示,图3表明氮气吸脱附曲线均为IV型曲线表明MSN以制备成功,MSN-DPP-NH2与MSN-NH2相比其比表面积、孔体积和孔径均有下降表明后续的修饰成功;而MSN-DPP-NH2@DOX与前两组相比比表面积、孔体积均下降证明DOX已经成功被装载到MSN-DPP-NH2 中去;图4中461cm-1处的峰为Si-0键对称伸缩振动和弯曲振动,798cm-1处的峰属于Si-OH的弯曲振动吸收峰,1083cm-1强而宽的吸收带是Si-O-Si的反对称伸缩振动。而APTES修饰后, MSN-NH2在1527cm-1附近出现微弱的弯曲振动吸收,表明MSN-NH2合成成功。与MSN-NH2的光谱相比,MSN-DPP的光谱中在1657cm-1附近出现明显的酰胺键中C=O键的伸缩振动。该测试结果进一步的证明CA-PyDPP被成功接枝到MSN的表面。
步骤2.3:将步骤2.2中固体分散在3-氨丙基三乙氧基硅烷-乙醇体系中,加热回流0.5至8小时,离心、洗涤、干燥,得到能够控释的纳米药物载体,简称MSN-DPP-NH2。
进一步地,所述步骤2.1中的吡啶基吡咯并吡咯二酮衍生物的活化试剂选用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺,简称EDC,和N-羟基琥珀酰亚胺,简称NHS。
进一步地,所述的步骤3还包括以下制备方法:将步骤2.3中固体加入到待包封的药物溶液中,室温下搅拌0.5至24小时后,加入过量Cu2+搅拌0.5至4小时,生成DPP与Cu2+络合的门控型智能药物载体。X-射线光电子能谱(XPS)测试结果如图5、图6所示,如图5所示,原始的MSN纳米颗粒中不含氮元素,而经过修饰后的 MSN-NH2和MSN-DPP在400eV的的位置明显出现氮元素,而且MSN-DPP中氮元素的含量明显高于MSN-NH2,这是由于CA-PyDPP中含有一定的氮元素,这也在一定程度上证明CA-pyDPP接枝的成功。我们还对载体进行了红外光谱的测试( FTIR )以此进一步印证CA-PyDPP修饰的成功。图6则更加清晰的表明了Cu2p的特征峰证明Cu2+能够成功与载体结合。
进一步地,所述的步骤4还包括以下实验方法,
将步骤3中固体分别分散在pH为3至7.4,如具体选用3、4、5、6、7.4的条件下进行药物释放;
或者将步骤3中固体分别分散在浓度为1mM至4mM的生物硫溶液中进行药物释放。
参见附图7、8、9:如图7所示,MSN-NH2在24h的累计释放量高达71.18%,这是由于MSN-NH2表面未接枝DPP门控分子,DOX不能被很好的封堵到载体中,而中性条件下, MSN-DPP的累计释放量仅为4.18%,表明在生理条件下MSN-DPP能够起到很好的封堵效果。相比之下, MSN-DPP在酸性条件下DOX又能够得到很好的释放,达到了59.77%,不仅证明了我们设计的门控具有很好的酸响应,而且也说明门控分子的接枝对药物的释放影响很小。图8则为载体在不同pH条件下的累计释放,结果显示随着pH的降低,释放量逐渐增大,进一步证明MSN-DPP与Cu2+的络合能够很好的响应酸性条件。图9则证明了载体在不同GSH浓度下的释放,结果显示载体对硫化物的相应释放,同时证明了载体的多功能响应释放。
Claims (10)
1.一种控释纳米药物载体,其特征在于,
包括吡啶基吡咯并吡咯二酮衍生物,简称DPP衍生物,以及去模板后的介孔二氧化硅纳米颗粒,简称为MSN;
去模板后的介孔二氧化硅纳米颗粒和吡啶基吡咯并吡咯二酮衍生物的摩尔比为1:1;
将DPP衍生物修饰到MSN,通过铜离子与DPP络合构成门控型智能纳米药物载体,即通过酰胺键将DPP衍生物作为荧光分子偶联到氨基化的介孔二氧化硅纳米颗粒上,通过与Cu2+进行络合反应后的荧光淬灭,以及肉眼可识别的颜色变化确定药物封堵;Cu2+进行络合反应后,既充当封堵剂又能实现氧化还原响应和pH值响应;
所述的吡啶基吡咯并吡咯二酮衍生物通过与Cu2+进行络合反应后,通过生物硫或酸性条件进行络合分解,从而使得药物释放;
所述DPP衍生物通过如下方法获得;将吡啶基吡咯并吡咯二酮溶于N,N-二甲基甲酰胺,简称DMF中,加热然后加入碱,使仲胺发生去质子化,再加入卤代物反应得到吡啶基吡咯并吡咯二酮衍生物,即DPP衍生物。
2.根据权利要求1所述的控释纳米药物载体,其特征在于,
所述的介孔二氧化硅纳米颗粒的尺寸为80至120nm。
3.根据权利要求2所述的控释纳米药物载体,其特征在于,
所述生物硫包括半胱氨酸、谷胱甘肽、同型半胱氨酸。
4.根据权利要求1所述的控释纳米药物载体,其特征在于包括以下应用:
控释纳米药物载体用于负载药物,负载药物包括但不限于小分子类药物、核苷酸类药物、抗生素类、酶、抗体以及疫苗类药物。
5.一种控释纳米药物载体的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
步骤1,将硅源在表面活性剂和碱性水解条件下持续搅拌,将固体离心、清洗、干燥、去模板后得到介孔二氧化硅纳米颗粒,简称MSN;
将得到的MSN与3-氨丙基三乙氧基硅烷在乙醇溶液中持续搅拌后得到氨基化的介孔二氧化硅纳米颗粒,简称MSN-NH2;
步骤2,将步骤1得到的MSN-NH2与吡啶基吡咯并吡咯二酮衍生物进行偶联,然后再次氨基化处理,得到能够控释的纳米药物载体,简称MSN-DPP-NH2;
步骤3,将步骤2中固体加入分散到负载药物溶液中,室温下避光搅拌后,加入过量Cu2+搅拌与DPP络合形成封堵效应;
步骤4,将步骤3所得MSN-DPP-NH2与Cu2+、药物的组合在不同pH条件下或者不同浓度的生物硫条件下进行模拟药物释放。
6.根据权利要求5所述的一种控释纳米药物载体的制备方法,其特征在于,所述步骤1还包括以下制备方法:
步骤1.1:首先将碱溶于超纯水中,其次将十六烷基三甲基溴化铵,简称CTAB,溶于碱液;然后将正硅酸乙酯,简称TEOS,滴加到反应液中;期间持续加热搅拌,反应0.5至4小时,离心、洗涤、干燥,得到介孔二氧化硅纳米颗粒;
步骤1.2:将步骤1.1中介孔二氧化硅纳米颗粒在酸性乙醇回流搅拌,离心、洗涤、干燥,得到去模板后的介孔二氧化硅纳米颗粒,简称MSN;
步骤1.3:将MSN分散在3-氨丙基三乙氧基硅烷-乙醇体系中,加热回流0.5至8小时,离心、洗涤、干燥,得到氨基化的去模板介孔二氧化硅纳米颗粒,简称MSN-NH2;
所述步骤1中采用的离心速度为10000转/分钟。
7.根据权利要求5所述的一种控释纳米药物载体的制备方法,其特征在于,
步骤2还包括以下制备方法:
步骤2.1:将吡啶基吡咯并吡咯二酮溶于N,N-二甲基甲酰胺,简称DMF中,加热,然后加入碱,使仲胺发生去质子化,再加入卤代物反应得到吡啶基吡咯并吡咯二酮衍生物,并活化0.1至1小时;
步骤2.2:然后将步骤2.1中固体分散在反应液中反应1至24小时,离心、洗涤、干燥,得到控释型纳米药物载体,简称MSN-DPP,其比表面积和红外光谱测试结果表明比表面积逐渐下降,孔径逐渐减小;
步骤2.3:将步骤2.2中固体分散在3-氨丙基三乙氧基硅烷-乙醇体系中,加热回流0.5至8小时,离心、洗涤、干燥,得到能够控释的纳米药物载体,简称MSN-DPP-NH2。
8.根据权利要求7所述的一种控释纳米药物载体的制备方法,其特征在于,
所述步骤2.1中的吡啶基吡咯并吡咯二酮衍生物的活化试剂选用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺,简称EDC,和N-羟基琥珀酰亚胺,简称NHS。
9.根据权利要求5所述的一种控释纳米药物载体的制备方法,其特征在于,
所述的步骤3还包括以下制备方法:将步骤2.3中固体加入到待包封的药物溶液中,室温下搅拌0.5至24小时后,加入过量Cu2+搅拌0.5至4小时,生成DPP与Cu2+络合的门控型智能药物载体。
10.根据权利要求5所述的一种控释纳米药物载体的制备方法,其特征在于,
所述的步骤4还包括以下实验方法:
将步骤3中固体分别分散在pH为3至7.4的条件下进行药物释放;
或者将步骤3中固体分别分散在浓度为1mM至4mM的生物硫溶液中进行药物释放。
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CN109133074A (zh) * | 2018-10-25 | 2019-01-04 | 西北工业大学 | 具有荧光成像和载药双功能的介孔二氧化硅纳米材料的制备方法 |
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