CN112516152A - 大蓟苷在制备治疗糖脂代谢病药物中的应用及其组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及大蓟苷在制备治疗糖脂代谢病药物中的应用及其组合物。本发明提供了大蓟苷在制备治疗糖脂代谢病药物中的应用，经实验证实，大蓟苷具有降低糖脂代谢紊乱小鼠血糖，调节血脂、减轻体重和缩小腹围的作用，同时还能促进小鼠肠道L细胞分泌降糖激素GLP‑1，起到增加胰岛素的敏感性的作用，能够有效治疗糖脂代谢病。本发明还提供了含有大蓟苷的药物组合物，包括大蓟苷和白术内酯I，药物组合物与大蓟苷相比，降低血糖、调节血脂、对肠道L细胞分泌降糖激素GLP‑1的促进作用更加显著，在治疗糖脂代谢病方面具有良好的应用前景。

Description

大蓟苷在制备治疗糖脂代谢病药物中的应用及其组合物
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及大蓟苷在制备治疗糖脂代谢病药物中的应用及其组合物。
背景技术
糖脂代谢病是指一种以糖、脂代谢紊乱为特征，由遗传、环境、精神等多种因素参与的疾病，以神经内分泌失调、胰岛素抵抗、氧化应激、炎症、肠道菌群失调为核心病理，以高血糖、血脂失调、脂肪肝、超重、高血压、动脉粥样硬化等单一或合并出现为主要临床表现特点，需要从整体上进行综合防控。创新性将高脂血症、糖尿病、脂肪肝、动脉硬化性心脑血管病等作为整体来认识和治疗，并将其分为基础疾病、中间环节、最终转归三个阶段综合防控。
据世卫组织2016年发布的全球糖尿病报告，中国成年人患糖尿病率接近10％。中国高血压患者至少2.7亿，每年350万人死亡与高血压有关。而这些患者，其实通常都是高血糖、高血脂等多种代谢紊乱并存。因此，如何有效控制糖脂代谢病成为全球研究的难点。
今年来，治疗糖脂代谢病药物的研发引起了全世界各国医药界的高度重视。专利公开号为CN110339362A的专利文本公开了Nogo-B抑制剂在制备治疗糖脂代谢紊乱药物中的应用，并将Nogo-B抑制剂作为糖脂代谢紊乱的一个重要的新治疗靶点，用于制备治疗各类型糖脂代谢紊乱相关疾病的药物。Nogo-B抑制剂又称网状蛋白或Nogo-B蛋白，可以定位于内质网并于内质网管膜增生及膜弯曲相关，其作用只能局限在控制血糖、血脂等传统手段，并不能起到根治的作用。专利公开号为CN10539565.4A的专利文本公开了一种防止糖代谢紊乱的中药组合物及其制备方法，并进一步公开了中药组合物包括佛手提取物、三七总皂苷提取物、女贞子总有机酸提取物，此中药配方有效成分明确，制备工艺稳定，能够在一定程度上提高防治糖代谢紊乱的疾病药效，但是其作用效果较小，且中药成分起效较慢。
综上所述，现有技术中普遍存在治疗不彻底、起效慢、效果不明显等技术问题。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供大蓟苷在制备治疗糖脂代谢病药物中的应用及其组合物，为糖脂代谢病患者提供一种新的有效治疗药物。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
大蓟苷在制备治疗糖脂代谢病药物中的应用。
进一步的，所述治疗糖脂代谢病的药物为口服制剂或注射剂。
更进一步的，所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、口服液和颗粒剂。
本发明还提供了一种用于治疗糖脂代谢病的药物组合物，所述药物组合物包括大蓟苷和白术内酯I。
进一步的，所述治疗糖脂代谢病的药物组合物中的大蓟苷和白术内酯I的重量比为(1-5):1。
进一步的，所述治疗糖脂代谢病的药物组合物为口服制剂或注射剂。
更进一步的，所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、口服液和颗粒剂。
经试验研究发现，本发明提供的大蓟苷具有降低糖脂代谢紊乱小鼠血糖，调节血脂、减轻体重和缩小腹围的作用，同时还能促进小鼠肠道L细胞分泌降糖激素GLP-1，起到增加胰岛素的敏感性的作用，能够有效治疗糖脂代谢病。
本发明提供的大蓟苷药物组合物包括大蓟苷和白术内酯I，药物组合物与大蓟苷相比，降低血糖、调节血脂、对肠道L细胞分泌降糖激素GLP-1的促进作用更加显著，在治疗糖脂代谢病方面具有良好的应用和开发前景。
与现有技术相比，本发明提供的大蓟苷的新用途及含有大蓟苷药物组合物具有如下优势：
(1)本发明提供的大蓟苷具有降低血糖，调节血脂、减轻体重和缩小腹围的作用；
(2)本法发明提供的大蓟苷能够促进肠道L细胞分泌降糖激素胰高血糖素1，降低胰岛素抵抗；
(3)本发明提供的含有大蓟苷的药物组合物具有降低血糖、调节血脂、促进肠道L细胞分泌降糖激素GLP-1的作用；
(4)本发明提供的大蓟苷在制备治疗糖脂代谢病药物中的用途及含有大蓟苷的药物组合物，为糖脂代谢病患者提供了一种新的治疗药物，有效提高糖脂代谢病的治疗率，为糖脂代谢病患者带来福音。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。本领域技术人员根据本发明的基本思路，可以做出各种修改，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
实施例1、大蓟苷片剂的制备
称取大蓟苷2.0kg、淀粉1.0kg、微晶纤维素1.0kg，混匀，在80℃下干燥0.5h，投入制片设备中，压制成片，共制1万片，每片0.4g，每片含大蓟苷200mg。
实施例2、大蓟苷胶囊的制备
称取大蓟苷2.0kg、淀粉1.0kg，混匀，加75％酒精制粒，干燥，过20目筛但不能通过40目筛，制得颗粒；以琼脂为原料，与甘油、十二烷基磺酸钠聚丙烯酰胺和天然色素混合，加入适量纯净水制得胶囊溶液，将胶囊溶液通过胶囊模具凝固、脱模、切割、套合、灭菌制得胶囊外衣；将上述颗粒装入胶囊外衣中，即得。共制1万粒胶囊，每粒胶囊中装0.3g颗粒，每粒胶囊含大蓟苷200mg。
实施例3、大蓟苷口服液的制备
称取大蓟苷3.0kg于滤袋中包裹，放置于提取罐中，加入10倍量水，90-120℃提取3次，第一次2h，其余2次每次1h，合并提取液，过滤，浓缩至相对密度为1.05，降温至50℃，然后加入质量百分数为1％的壳聚糖的水溶液，搅拌0.5h，静置8h，过滤后加入10kg结晶麦芽糖醇，搅拌溶解，加纯水定容，控制pH值为6，灌装，115℃灭菌0.5h，冷却，即得。
实施例4、大蓟苷颗粒剂的制备
称取大蓟苷1.0kg、白糖粉25.0kg、糊精4.0kg，混匀，加体积分数为75％的酒精适量，制粒，干燥，即得。分包成1万包，每包3g，每包大蓟苷含量100mg。
实施例5、大蓟苷注射液的制备
称取大蓟苷3.0kg加注射用水100L溶解，再加入附加剂混匀，调节pH值至6.0-7.5，过滤，滤液再用微孔滤膜过滤，滤液无菌分装于灭菌西林瓶中，封盖即得。
实施例6、大蓟苷组合物片剂的制备
称取大蓟苷2.0kg、白术内酯I0.4kg、淀粉1.3kg、微晶纤维素1.3kg，混匀，在80℃下干燥0.5h，投入制片设备中，压制成片，共制1万片，每片0.5g，每片含大蓟苷200mg。
实施例7、大蓟苷组合物胶囊的制备
称取大蓟苷2.0kg、白术内酯I1.0kg、淀粉1.0kg，混匀，加75％酒精制粒，干燥，过20目筛但不能通过40目筛，制得颗粒；以琼脂为原料，与甘油、十二烷基磺酸钠聚丙烯酰胺和天然色素混合，加入适量纯净水制得胶囊溶液，将胶囊溶液通过胶囊模具凝固、脱模、切割、套合、灭菌制得胶囊外衣；将上述颗粒装入胶囊外衣中，即得。共制1万粒胶囊，每粒胶囊中装0.4g颗粒，每粒胶囊含大蓟苷200mg，白术内酯I100mg。
实施例8、大蓟苷组合物口服液的制备
称取大蓟苷4.0kg、白术内酯I1.0kg于滤袋中包裹，放置于提取罐中，加入10倍量水，90-120℃提取3次，第一次2h，其余2次每次1h，合并提取液，过滤，浓缩至相对密度为1.05，降温至50℃，然后加入质量百分数为1％的壳聚糖的水溶液，搅拌0.5h，静置8h，过滤后加入10kg结晶麦芽糖醇，搅拌溶解，加纯水定容，控制pH值为6，灌装，115℃灭菌0.5h，冷却，即得。
实施例9、大蓟苷组合物颗粒剂的制备
称取大蓟苷1.0kg、白术内酯I1.0kg、白糖粉25.0kg、糊精4.0kg，混匀，加体积分数为75％的酒精适量，制粒，干燥，即得。分包成1万包，每包3g，每包大蓟苷含量100mg。
实施例10、大蓟苷组合物注射液的制备
称取大蓟苷3.0kg和白术内酯I1.0kg加注射用水100L溶解，再加入附加剂混匀，调节pH值至6.0-7.5，过滤，滤液再用微孔滤膜过滤，滤液无菌分装于灭菌西林瓶中，封盖即得。
试验例一、大蓟苷及其组合物对糖脂代谢紊乱肥胖小鼠的影响试验
试验对象：选取70只SPF级雄性C57小鼠，体质量18-22g，许可证号：SCXK(粤)2016-0002，由广东省医学实验动物中心提供。
试验材料：大蓟苷，由中国生物样品鉴定所提供(批号：191201)；白术内酯I，由中国生物样品鉴定所提供(批号：190738)、胰岛素ELISA试剂盒(LOT13684547)，美国Linco公司，胰高血糖素1(GLP-1)ELISA试剂盒(LOT15438)，美国Linco公司，葡萄糖(GLU)试剂盒(批号：170621)、总胆固醇(TC)试剂盒(批号：170210)；甘油三酯(TG)试剂盒(批号：180301)；高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)试剂盒(批号：170326)，均为中生北控生物科技股份有限公司产品。
试验方法：
高热量饲料的制备：高热量饲料(high energy chows，HEC)，质量构成比为标准饲料占39％、熟猪油占25％、蔗糖占24％、蛋黄粉占9％、食盐占3％，由广东省实验动物中心提供。
动物分组及处理：将70只雄性NIH鼠随机分为7组，分别为对照组、模型组、大蓟苷低剂量组、大蓟苷高剂量组、白术内酯I低剂量组、白术内酯I高剂量组、大蓟苷组合物组，每组10只。除对照组给予普通饲料外，其他各组均采用高热量饲料喂养，连续8周。从造模第3周开始，开始灌胃给药，给药体积为20ml/kg，各组的给药浓度如下：对照组：灌胃等量的生理盐水；模型组：灌胃等量的生理盐水；大蓟苷低剂量组：灌胃0.3g/kg的大蓟苷；大蓟苷高剂量组：灌胃0.9g/kg的大蓟苷；白术内酯I低剂量组：灌胃0.3g/kg的白术内酯I；白术内酯I高剂量组：灌胃0.9g/kg的白术内酯I；大蓟苷组合物组：0.9g/kg大蓟苷+0.3g/kg白术内酯。每天灌胃1次，连续给药6周，给药结束后，各组动物禁食12小时，乙醚麻醉下眼眶取血，3000r/min离心10min，分离血清，-20℃保存备用。
观察指标：采用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖(FBG)，采用放射免疫法测定血GLP-1含量和空腹胰岛素(FINS)。采用比色法测定血清TG、TC、HDL-C和LDL-C；
体重及腹围的测定：造模期间记录小鼠体重、腹围，每隔2周测量1次。腹围为经过小鼠剑突至后肢间垂直距离的中点；以SPSS170软件进行统计学处理，以平均数±标准差表示
Figure BDA0002786233000000061
表示，采用单因素方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。
试验结果：试验结果如表1-4所示。
表1大蓟苷及其组合物对小鼠血糖和胰岛素水平的影响(
Figure BDA0002786233000000062
n＝10)
组别 FBG(mmol/L) FINS(mIU/L)
对照组 5.10±0.73 3.51±0.48
模型组 8.99±0.83<sup>△△</sup> 8.86±1.08<sup>△△</sup>
大蓟苷低剂量组 5.98±0.47<sup>*</sup> 6.02±0.78<sup>*</sup>
大蓟苷高剂量组 5.29±0.51<sup>**</sup> 5.58±0.62<sup>**</sup>
白术内酯I低剂量组 7.73±0.68<sup>*</sup> 7.42±0.72<sup>*</sup>
白术内酯I高剂量组 6.14±0.54<sup>**</sup> 6.09±0.64<sup>**</sup>
大蓟苷组合物组 5.27±0.38<sup>**★</sup> 5.05±0.54<sup>**★</sup>
与对照组相比：△△P＜0.01；与模型组相比：*P＜0.05，**P＜0.01；与大蓟苷组相比：★P＜0.05
由表1可知，与对照组小鼠相比，模型组小鼠血清的FBG和FINS均显著升高，给药4周后，与模型组小鼠比，大蓟苷低高剂量、白术内酯I低高剂量、大蓟苷组合物均可以显著降低小鼠血清FBG和FINS水平，大蓟苷组合物具有增强大蓟苷降低血清FBG和FINS水平的作用。
表2大蓟苷及其组合物对小鼠血脂水平的影响(
Figure BDA0002786233000000063
n＝10)
Figure BDA0002786233000000064
Figure BDA0002786233000000071
与对照组相比：**P＜0.01；与模型组相比：△P＜0.05，△△P＜0.01；与大蓟苷组相比，★P＜0.05。
由表2可知，与对照组小鼠相比，模型组小鼠血清TC、TG和LDL-C均显著升高，HDL-C显著降低。给药4周后，与模型组小鼠相比，大蓟苷低高剂量、白术内酯I低高剂量和大蓟苷组合物均可以显著降低小鼠血清TC、TG和LDL-C水平，升高HDL-C水平，其中大蓟苷组合物减低TC和LDL-C水平作用优于大蓟苷。
表3大蓟苷及其组合物对小鼠胰高血糖素-1(GLP-1)的影响
组别 GLP-1(mmol/L)
对照组 7.89±0.71
模型组 4.20±0.63<sup>**</sup>
大蓟苷低剂量组 5.32±0.27<sup>△△</sup>
大蓟苷高剂量组 6.18±0.42<sup>△△</sup>
白术内酯I低剂量组 4.72±0.58
白术内酯I高剂量组 5.65±0.33<sup>△△</sup>
大蓟苷组合物组 6.98±0.27<sup>△△★</sup>
与对照组相比：**P＜0.01；与模型组比较：△△P＜0.01；与大蓟苷组相比，★P＜0.05。
由表3可知，与对照组小鼠相比，模型组小鼠血清GLP-1显著降低。给药4周后，与模型组小鼠相比，大蓟苷低高剂量、白术内酯I低高剂量、大蓟苷组合物均可以显著提高小鼠GLP-1水平，提示大蓟苷具有显著增强L细胞分泌降血糖激素的作用，且大蓟苷组合物对GLP-1的促分泌作用优于大蓟苷。
表4大蓟苷及其组合物对小鼠体重(g)的影响(
Figure BDA0002786233000000081
n＝10)
组别 0周 4周 8周
对照组 18.5±2.1 28.9±4.6 37.3±4.8
模型组 18.3±2.6 41.3±4.3<sup>△△</sup> 69.4±5.6<sup>△△</sup>
大蓟苷低剂量组 17.9±2.5 34.9±4.4<sup>*</sup> 45.3±5.2<sup>**</sup>
大蓟苷高剂量组 18.7±2.0 31.4±3.9<sup>**</sup> 44.7±4.9<sup>**</sup>
白术内酯I低剂量组 18.3±2.1 39.8±4.3 46.8±5.2<sup>*</sup>
白术内酯I高剂量组 18.7±2.0 36.4±3.8<sup>*</sup> 43.2±4.4<sup>**</sup>
大蓟苷组合物组 18.8±1.7 33.1±3.5<sup>**</sup> 39.7±4.0<sup>**★</sup>
与对照组相比：△△P＜0.01；与模型组相比：*P＜0.05，**P＜0.01；与大蓟苷组相比：★P＜0.05。
表5大蓟苷及其组合物对小鼠腹围(cm)的影响(
Figure BDA0002786233000000082
n＝10)
组别 0周 4周 8周
对照组 4.2±1.2 6.1±0.7 6.7±1.5
模型组 4.6±0.9 8.4±1.6<sup>△△</sup> 10.9±3.8<sup>△△</sup>
大蓟苷低剂量组 4.4±1.3 7.2±0.9<sup>*</sup> 7.8±2.1<sup>*</sup>
大蓟苷高剂量组 4.3±1.1 6.9±0.8<sup>*</sup> 7.7±1.7<sup>*</sup>
白术内酯I低剂量组 4.2±1.2 7.6±1.4 8.5±1.3
白术内酯I高剂量组 4.1±1.1 7.2±1.0<sup>*</sup> 7.9±1.6<sup>*</sup>
大蓟苷组合物组 4.3±1.3 6.7±1.3<sup>**</sup> 6.1±1.5<sup>**★</sup>
与对照组相比：△△P＜0.01；与模型组相比：**P＜0.01；与大蓟苷组相比：★P＜0.05。
由表4和表5可知，小鼠在高热量饲料喂养4周、8周末，模型组小鼠的体重、腹围与对照组小鼠相比显著增加。给药后的第4周，与模型组小鼠相比，大蓟苷高低剂量和大蓟苷组合物均可以显著降低小鼠的体重、腹围，且大蓟苷组合物在第8周降低小鼠的体重、腹围的作用优于大蓟苷。
试验例二、大蓟苷及其组合物对L细胞分泌障碍模型的影响试验
试验对象：GLUTag肠L细胞，购自Landbiology(中国，广州，lot：HB-8605TM)。
试验材料：大蓟苷，由中国生物样品鉴定所提供(批号：150612)；白术内酯I，由中国生物样品鉴定所提供(批号：151201)；脂多糖(LPS)，Sigma，美国(lot：L2880)。
试验方法：用含灭活的体积分数10％FBS的高糖DMEM完全培养基，在37℃、体积分数为5％CO2条件下培养第2代GLUTag细胞，待细胞长满培养瓶瓶底后，先用PBS液洗1次，再加0.05％胰酶和体积分数0.2％EDTA的消化液消化1-2min，细胞脱落后加FBS数滴终止反应，细胞悬液倒入离心管中离心1000r/min，5min，弃上清液，加入下述培养基中，分别对相应的细胞培养分组。分别对应相应的细胞培养分组、空白组、模型组、大蓟苷30μmol/mL组、大蓟苷15μmol/mL、白术内酯I30μmol/mL组、白术内酯I15μmol/mL组、大蓟苷组合物组(大蓟苷30μmol/mL+白术内酯I15μmol/mL)。孵育24h后，弃去培养基，先用PBS洗涤1次，再用无血清培养基37℃孵育20min。重复上述过程1次，最后用PBS洗涤后，换上无血清无酚红的培养基，孵育24h。采用葡萄糖测定试剂盒测定培养液上清液中葡萄糖含量。在酶标仪上于505nm处测定各孔吸光度。将此培养液上清液中葡萄糖含量作为考察药物对GLUTag细胞胰岛素抵抗状态影响的指标。
试验结果如表6、7所示。
表6大蓟苷及其组合物对细胞胰岛素抵抗的影响(
Figure BDA0002786233000000091
n＝10)
组别 GLUTag细胞培养基上清液中葡萄糖含量(mM)
对照组 14.05±0.43
模型组 18.96±0.49<sup>**</sup>
大蓟苷低剂量组 16.25±0.41<sup>△</sup>
大蓟苷高剂量组 15.85±0.47<sup>△△</sup>
白术内酯I低剂量组 16.21±0.44<sup>△</sup>
白术内酯I高剂量组 16.13±0.39<sup>△</sup>
大蓟苷组合物组 15.12±0.38<sup>△△★</sup>
与对照组相比：**P＜0.01；与模型组比较：△P＜0.05△△P＜0.01；与大蓟苷组相比，★P＜0.05。
由表6可知，与对照组相比，模型组细胞培养基上清液中葡萄糖含量显著高于对照组。与模型组相比，大蓟苷高低剂量组和大蓟苷组合物均可以显著降低细胞培养基上清液中葡萄糖的含量，具有增加胰岛素敏感性的作用，且大蓟苷组合物降低细胞培养基上清液中葡萄糖含量的作用优于大蓟苷。
表7大蓟苷及其组合物对细胞胰高血糖素GLP-1的影响
组别 GLP-1(mmol/L)
对照组 8.78±0.69
模型组 4.13±0.54<sup>**</sup>
大蓟苷低剂量组 5.17±0.35<sup>△△</sup>
大蓟苷高剂量组 5.97±0.41<sup>△△</sup>
白术内酯I低剂量组 5.46±0.47<sup>△</sup>
白术内酯I高剂量组 5.61±0.35<sup>△</sup>
大蓟苷组合物组 7.35±0.36<sup>△△★</sup>
与对照组相比：**P＜0.01；与模型组比较：△P＜0.05△△P＜0.01；与大蓟苷组相比，★P＜0.05。
由表7可知，与对照组相比，模型组细胞GLP-1水平显著降低。给药后，与模型组相比，大蓟苷高低剂量组和大蓟苷组合物均可以显著提高GLP-1含量，提示大蓟苷组合物具有显著增强L细胞分泌降血糖激素的作用，且大蓟苷组合物增强L细胞分泌降血糖激素的作用优于大蓟苷。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及功效，而并非限制本发明。本领域任何熟悉此技术的认识皆不可在违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修改。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所提供的技术思想下完成的一切等效修饰或改变，仍由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (7)

1.大蓟苷在制备治疗糖脂代谢病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的大蓟苷在制备治疗糖脂代谢病药物中的应用，其特征在于，所述药物为口服制剂或注射剂。
3.根据权利要求2所述的大蓟苷在制备治疗糖脂代谢病药物中的应用，其特征在于，所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、口服液和颗粒剂。
4.一种用于治疗糖脂代谢病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括大蓟苷和白术内酯I。
5.根据权利要求4所述的用于治疗糖脂代谢病的药物组合物，其特征在于，所述大蓟苷和白术内酯I的重量比为(1-5):1。
6.根据权利要求4所述的用于治疗糖脂代谢病的药物组合物，其特征在于，所述组合物为口服制剂或注射剂。
7.根据权利要求6所述的用于治疗糖脂代谢病的药物组合物，其特征在于，所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、口服液和颗粒剂。
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