CN112461826A - 一种含有卡波姆的凝胶剂中卡波姆含量的测定方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有卡波姆的凝胶剂中卡波姆含量的检测方法，其特征在于，加入一定量的碱溶液，使凝胶中卡波姆的羧酸基以离子状态存在，然后加入过量的金属盐溶液，使金属盐与卡波姆中的羧酸基充分结合，生成络合物，除去络合物后，再用配位滴定液滴定未结合的金属盐，从而计算得到样品中卡波姆的含量。此方法适用于以卡波姆作为凝胶基质或主成分的凝胶剂中卡波姆含量的检测，该方法简单准确，专属性强。

Description

一种含有卡波姆的凝胶剂中卡波姆含量的测定方法
本发明专利申请为分案申请，原申请的申请号为201710513233.5，申请日为2017年06月29日，名称为“一种含有卡波姆的凝胶剂中卡波姆含量的测定方法”。
技术领域
本发明涉及一种卡波姆含量的测定方法，特别是涉及一种在以卡波姆作为凝胶基质或主成分的凝胶剂中卡波姆含量的测定方法。
背景技术
凝胶剂系药物与能形成凝胶的辅料制成的均一、混悬或乳状液型的稠厚液体或半固体制剂。作为新型的药物制剂，广泛的用于缓释、控释等新型给药系统，可以从皮肤、眼粘膜、口腔、鼻腔、阴道、直肠等多种途径给药。由于凝胶具有良好的生物相容性与稳定性，且易于涂布使用，局部给药后易吸收，在临床中具有良好的应用价值和前景。
为使凝胶制剂具有适宜的涂展性和易涂性，凝胶剂的基质需要具有一定的塑性流变学性质，因此凝胶基质的选择至关重要。目前采用较多的为亲水性凝胶基质材料，这类基质主要由天然或合成的高分子物质聚合而成，具有优良的理化性质和生物学特性，可控制药物释放，并具有生物相容性、生物黏附作用和生物可降解等特性。常用的天然高分子类有明胶、黄原胶等，合成高分子材料有聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、丙烯酸类聚合物如卡波姆、丙烯酸树脂等。
凝胶基质中卡波姆目前应用较广。卡波姆为丙烯酸键合烯丙基蔗糖或季戊四醇烯丙醚的高分子聚合物，其在很低的浓度下也能够形成有生物黏附性的高黏度的凝胶，对人体具有较好的安全性和良好耦合性，无皮肤刺激性、过敏反应或变态反应。此外，卡波姆还具有良好的乳化性、增稠性、助悬性和成膜性，使卡波姆在医药行业中可作为增稠剂、助悬剂、凝胶基质生物黏附材料、控缓释制剂的骨架材料等。
卡波姆分子结构中含56%～68%的羧酸基团，因此具有一定的酸性。1%水分散体的pH值为2.5～3.5。可用碱溶液中和，形成凝胶。卡波姆被中和使C基离子化后，由于负电荷的相互排斥作用，使分子链弥散伸展，呈极大的膨胀状态，并具有黏性。
卡波姆作为凝胶剂中应用较广的基质或主成分，对其含量的定量检测是对含有卡波姆的凝胶制剂进行质量控制的关键，因此其重要性不言而喻。
现有技术中卡波姆单一成分含量检测在欧洲药典、英国药典、中国药典等均有收载，含量以羧酸基计。其测定方法为：取卡波姆，加水搅拌溶解后，用氢氧化钠滴定液，采用电位滴定测定其羧酸基的量。
而卡波姆在凝胶中作为凝胶基质或主成分时，需加入碱溶液中和，使其形成透明均匀的凝胶，才能具有黏性。由于凝胶剂中常加入碱溶液，故采用上述方法以氢氧化钠滴定其羧酸基的量来检测凝胶剂中卡波姆含量时，会有干扰，因此无法对卡波姆含量进行准确测定进而无法对凝胶剂进行有效的质量监控。而且，由于凝胶剂具有一定黏度，在电位滴定检测实际操作中，并不理想，结果差异大。
现有技术有关卡波姆含量测定的技术改进均集中在电位滴定方法的改进，并未出现凝胶剂中卡波姆含量测定的其他相关方法。
故建立准确、专属的方法测定凝胶剂中卡波姆的含量，是当前此类药物检测技术领域的急需解决的问题之一。
本发明人经过对卡波姆制剂的深入研究后令人惊讶地发现，卡波姆中含有56%～68%的羧酸基团，可与某些金属离子发生配位反应，生成络合物，故可采用金属离子滴定卡波姆中羧酸基，以测定其含量。但在实验过程中发现，采用金属离子直接滴定，其反应速度较慢，反应过程中也伴随着水解过程，滴定过程较长，导致指示剂变色不敏锐，滴定终点不易判定，故不能准确测定卡波姆羧酸基含量。
经过反复多次试验，我们发现用返滴定法可以很好地解决上述问题，即：先加入过量的金属离子，使其与卡波姆羧酸基在较短时间内充分反应，生成络合物，除去络合物后，再用配位剂滴定剩余的金属离子，从而计算出卡波姆羧酸基的含量。由此建立了一套准确、专属的测定凝胶剂中卡波姆含量的方法，从而解决了上述问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有卡波姆的凝胶剂中卡波姆含量的测定方法，该方法操作简单，测定结果准确，稳定，专属性强。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
通过在凝胶剂中加入一定量的碱溶液，使凝胶中卡波姆的羧酸基以离子状态存在，然后加入过量的金属盐溶液，使金属离子与卡波姆中的羧酸基充分结合，生成络合物，除去络合物后，再用配位滴定液滴定未结合的金属盐，从而计算得到样品中卡波姆的含量。
目前滴定金属离子最常用的配位剂为乙二胺四乙酸（EDTA），其分子中含有氨氮和羧氧配位原子，几乎能与所有金属离子配位，生成的络合物稳定性较高，且配位反应速度快；大多数金属离子与EDTA的络合物为无色，便于用金属指示剂确定终点。
配位滴定反应中，需选择合适的金属指示剂来判定滴定终点。金属指示剂应能与金属离子产生配位反应，生成的配合物稳定性应低于金属离子与EDTA配合物的稳定性，这样EDTA才能夺取配合物中的金属离子，使指示剂游离出来而变色。也就要求金属指示剂与金属离子生成的配合物颜色应与指示剂本身的颜色有明显区别。
金属指示剂大多是有机弱酸，颜色随pH而变化，因此必须控制适当的pH范围，使金属指示剂能完成显色反应。配位滴定中常用的金属指示剂可以是铬黑T（EBT）、二甲酚橙（XO）和钙指示剂（NN）。
本发明的具体方案如下：
一种卡波姆凝胶中卡波姆含量的测定方法，该方法包括：
1）精密称定卡波姆凝胶剂，在其中加入碱溶液和金属盐溶液，振摇至凝胶破坏完全，离心处理，取上清液备用；
2）在上述上清液中加水定容，调节pH（至5～13后），加入金属指示剂，用配位 (EDTA)滴定液进行滴定；
3）计算凝胶中卡波姆的含量。
更具体地，本发明涉及一种卡波姆凝胶中卡波姆含量的测定方法，该方法包括：
1）精密称定含卡波姆理论处方量（10～1000mg）的卡波姆凝胶，精密加入定量的碱溶液和金属盐溶液，再加入水定容（使体积在50～150ml），剧烈振摇至凝胶破坏完全，将破坏后的供试品溶液倒入离心管中离心处理，取上清液备用；
2）在上述上清液中加水定容（使溶液体积在50～300ml），再调节pH（至5-13后），加入金属指示剂后，用配位 (EDTA)滴定液滴定至溶液颜色转变为相应配位反应颜色；
3）按照下式计算凝胶中卡波姆的含量：
Figure 522802DEST_PATH_IMAGE001
其中，C金属盐为金属盐的浓度，mol/L；
V金属盐为金属盐加入体积，ml；
C配位滴定液为配位滴定液的浓度，mol/L；
V配位滴定液为消耗配位滴定液的体积，ml；
A为金属盐与卡波姆羧酸基的反应比；
72为卡波姆单体分子量，g/mol；
M样品为供试品称样量，g 。
更进一步，本发明涉及一种卡波姆凝胶中卡波姆含量的测定方法，该方法包括：
1）取凝胶适量（约含卡波姆理论处方量10～1000mg），精密称定，置锥形瓶中，精密加入一定量的碱溶液和金属盐溶液，再加水，使体积在50～150ml，剧烈振摇至凝胶破坏完全。将破坏后的供试品溶液倒入离心管中，并用适量水润洗锥形瓶，置高速离心机离心，将上清液全部转移至干净锥形瓶中。
2）加水定容，例如使溶液体积在50～300ml，再调节pH后，加入适量金属指示剂（使溶液显明显颜色即可），用配位（EDTA）滴定液滴定至溶液颜色转变为相应配位反应颜色，30秒内不褪色；
3）按照下式计算凝胶中卡波姆的含量：
Figure 872006DEST_PATH_IMAGE002
其中，C金属盐为金属盐的浓度，mol/L；
V金属盐为金属盐加入体积，ml；
C配位滴定液为配位滴定液的浓度，mol/L；
V配位滴定液为消耗配位滴定液的体积，ml；
A为金属盐与卡波姆羧酸基的反应比；
72为卡波姆单体分子量，g/mol；
M样品为供试品称样量，g 。
上述方法中，步骤1）中加入的碱溶液没有特别限制，只要其具有碱性能够使卡波姆的羧基游离出来即可，作为优选，该碱溶液的pH值高于卡波姆pKa值2以上即可使卡波姆的羧基游离出来。作为优选的具体碱溶液，例如可为碱金属或者碱土金属的氢氧化物水溶液、碳酸盐水溶液、碳酸氢盐水溶液、磷酸盐水溶液等等。具体地，优选的碱溶液包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾水溶液等等，最优选为氢氧化钠水溶液，目的是使pH值高于卡波姆pKa值2以上，使卡波姆的羧酸基以离子状态存在。
步骤1）中，加入碱溶液的量（以含碱盐的重量计），为卡波姆理论取样量的25%～60%，优选为30%～50%，更优选为35%～40%；其量能让卡波姆羧酸基在短时间内充分离子化，且在后面步骤中，不与金属盐产生沉淀，干扰检测。
步骤1）中，加入金属盐的目的是与卡波姆羧酸基充分结合，生成络合物，因此，对于金属盐的种类没有任何限制，只要其能够与卡波姆充分结合形成络合物即可。作为优选的例子，可以是二价或以上的金属盐，例如钙盐、镁盐、锌盐、铜盐、铁盐等等通过筛选，优选加入的金属盐为钙盐、锌盐、镁盐等，更优选为钙盐，最优选为氯化钙。
步骤1）中，加入的金属盐的量（以重量计）为卡波姆理论取样量的70%～1000%优选150%~500%，更优选为200%～300%。其量能满足与卡波姆羧酸基充分结合。
步骤2）中，调节溶液pH值优选为5～13。因配位滴定反应根据金属盐不同，需要相应的pH值环境，调节pH值目的是为保证配位反应能顺利进行，且保证指示剂显色。
步骤2）中，加入的金属指示剂可为铬黑T（EBT）、二甲酚橙（XO）和钙指示剂（NN）。
步骤2）中，EDTA滴定液浓度可为0.01mol/L～0.3mol/L。根据滴定的可操作性，优选为0.025mol/L～0.2mol/L。
本发明检测方法设计合理，简单易操作，具有较强的专属性和良好的重现性，并且准确、稳定。对于卡波姆凝胶的质量控制具有十分重要的意义，所用实验仪器与试剂简单，可用作凝胶剂中卡波姆含量的检测。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
1.卡波姆凝胶的制备：
1）工艺处方为：
Figure 14274DEST_PATH_IMAGE004
2）制备工艺：
取30%处方量水，加入卡波姆，搅拌让其均匀分散，放置使充分溶胀，搅拌，同时向溶液中加入氢氧化钠溶液，调节pH至6.0，继续搅拌使形成凝胶，为A；另取20%处方量水，加入羟乙基纤维素，搅拌成均匀的混悬液，加入丙二醇，搅拌充分，加入A液中，加水至处方全量，搅拌使成凝胶。将配制好的凝胶按每支10g的量分装，并于121℃下，灭菌15分钟。备用。
在下述测定方法中，所用试剂如下：
1mol/L氢氧化钠溶液
0.5%氯化钙溶液（浓度为0.046mol/L）
0.05mol/L的EDTA滴定液（浓度为0.05002mol/L）
2. 卡波姆含量的测定：
取上述卡波姆产道凝胶10g，精密称定，置250ml锥形瓶中，精密加入1mol/L氢氧化钠溶液0.5ml，0.5%氯化钙溶液25ml，水20ml，剧烈振摇至凝胶破坏完全（约2h）。将破坏后的供试品溶液倒入离心管中，并用适量水润洗锥形瓶，置高速离心机离心5min（转速11000rpm/min），将上清液全部转移至干净锥形瓶中。然后加入水80ml，用1mol/L NaOH溶液调节pH值为12，加入适量钙指示剂，使溶液显紫红色，用0.05mol/L的配位（EDTA）滴定液滴定至溶液颜色由紫红色转变为纯蓝色，30秒内不褪色。
按照下式计算凝胶中卡波姆的含量：
Figure 305578DEST_PATH_IMAGE005
其中，C氯化钙为氯化钙的浓度，mol/L；
V氯化钙为氯化钙加入体积，ml；
C配位滴定液为配位滴定液的浓度，mol/L；
V配位滴定液为消耗配位滴定液的体积，ml；
2为氯化钙与卡波姆羧酸基的反应比；
72为卡波姆单体分子量，g/mol；
M样品为供试品称样量，g 。
方法学验证：
1）氢氧化钠加入量验证：
取上述卡波姆凝胶8份，各10.0g，精密称定，分别置8个250ml锥形瓶中，分别精密加入1mol/L氢氧化钠溶液0.2ml、0.3ml、0.4ml、0.5ml、0.6ml、0.7ml、0.8ml、0.9ml，然后再加入0.5%氯化钙溶液25ml，水20ml，剧烈振摇2h。将破坏后的供试品溶液倒入离心管中，并用适量水润洗锥形瓶，置高速离心机离心5min（转速11000rpm/min），将上清液全部转移至干净锥形瓶中。然后加入水80ml，用 1mol/L NaOH溶液调节pH值为12，加入适量钙指示剂，使溶液显紫红色，用0.05mol/L的EDTA滴定液滴定至溶液颜色由紫红色转变为纯蓝色，30秒内不褪色。各试验平行测定2次，结果如下：
Figure 900508DEST_PATH_IMAGE006
根据上述结果可见，当加入的氢氧化钠量为0.2ml时（约为卡波姆理论取样量的15%），含量检测结果偏低，说明卡波姆的羧酸基未能完全离子化；当加入量大于0.3ml时（约为卡波姆理论取样量的25%），能使卡波姆的羧酸基能在较短时间内完全离子化；当氢氧化钠加入量大于0.8ml（相当于卡波姆理论取样量的65%）时，加入氯化钙后，会产生微量氢氧化钙，干扰检测。故，为能保证加入的碱量能使卡波姆羧酸基能在较短时间内完全离子化，又要避免生成金属氢氧化物影响检测，且方便操作，氢氧化钠加入量约为卡波姆理论取样量的25%～60%，优选为30%～50%，更优选为35%～40%。
2）氯化钙加入量验证：
取上述卡波姆凝胶3份，各10.0g，精密称定，分别置3个250ml锥形瓶中，分别精密加入1mol/L氢氧化钠溶液0.5ml，然后再分别加入0.5%氯化钙溶液10ml、25ml、100ml，水20ml，剧烈振摇2h。将破坏后的供试品溶液倒入离心管中，并用适量水润洗锥形瓶，置高速离心机离心5min（转速11000rpm/min），将上清液全部转移至干净锥形瓶中。然后加入水80ml，1mol/LNaOH溶液调节pH值为12，加入适量钙指示剂，使溶液显紫红色，用0.05mol/L的EDTA滴定液滴定至溶液颜色由紫红色转变为纯蓝色，30秒内不褪色。各试验平行测定2次，结果如下：
Figure 427304DEST_PATH_IMAGE007
上述结果显示，在氯化钙加入量为卡波姆理论取样量的100%～1000%范围内，均能良好检测卡波姆含量。根据氯化钙与卡波姆羧酸基的反应比，氯化钙用量为卡波姆理论取样量80%以上时，能满足络合要求。为了减少测定误差，以及试剂耗用量，方便操作，氯化钙加入量在卡波姆理论取样量的100%～1000%，优选150%～500%较适宜，更优选为200%～300%。
3）专属性试验：
①按上述处方工艺，不加卡波姆情况下，配制空白制剂；
②另取卡波姆原料5.0g，加适量水搅拌分散后，再加水至1000g，搅拌使均匀分散；
③分别取上述卡波姆产道凝胶、空白制剂、卡波姆原料溶液、水各10g，按照上述检测方法进行试验，结果如下：
Figure 659964DEST_PATH_IMAGE009
根据上述滴定结果可见，不加卡波姆的空白制剂与水消耗EDTA滴定液体积一致，按处方量配制的单独的卡波姆原料溶液与卡波姆产道凝胶消耗EDTA滴定液体积一致，说明卡波姆产道凝胶中其他组分不干扰卡波姆的检测，该方法专属性强。
4）重复性试验：
取上述卡波姆产道凝胶，按照检测方法进行试验，平行6份，检测结果如下：
Figure 715645DEST_PATH_IMAGE010
6份测定结果RSD（%）小于2%，说明该方法重复性良好。
5）测定范围试验：
取上述卡波姆产道凝胶，分别称取5.0g、8.0g、10.0g、12.0g、15.0g，精密称定，按照检测方法进行试验，平行2份，检测结果如下：
Figure 532291DEST_PATH_IMAGE011
上述结果表明，该方法在50%～150%范围内，重复性良好。
实施例2
1.茶多酚口腔凝胶的制备：
1）工艺处方为：
Figure 472565DEST_PATH_IMAGE013
2）制备工艺：
取30%处方量水，加入卡波姆，搅拌让其均匀分散，放置使充分溶胀，然后加入三乙醇胺，调节pH至5.5，继续搅拌使形成凝胶，为溶液A；另取适量水，加入茶多酚溶解后，转入上述溶液A中；取尼泊金乙酯，加入甘油使溶解，然后加入上述溶液A中，搅拌充分，加水至处方全量，搅拌均匀。
在下述测定方法中，所用试剂如下：
1mol/L氢氧化钾溶液
氯化锌溶液（浓度为1.0012mol/L）
0.3mol/L的EDTA滴定液（浓度为0.3001mol/L）
2.卡波姆含量的测定：
取上述凝胶10g，精密称定，置250ml锥形瓶中，精密加入1mol/L氢氧化钾溶液11ml，1mol/L氯化锌溶液40ml，水60ml，剧烈振摇至凝胶破坏完全（约2h）。将破坏后的供试品溶液倒入离心管中，并用适量水润洗锥形瓶，置高速离心机离心，将上清液全部转移至干净锥形瓶中。然后加入水100ml，用1mol/L盐酸溶液调节pH值为5，加入适量二甲酚橙，使溶液显紫红色，用0.3mol/L的配位（EDTA）滴定液滴定至溶液颜色由紫红色转变为亮黄色，30秒内不褪色。
按照下式计算凝胶中卡波姆的含量：
Figure 589426DEST_PATH_IMAGE014
其中，C氯化锌为氯化锌的浓度，mol/L；
V氯化锌为氯化锌加入体积，ml；
C配位滴定液为配位滴定液的浓度，mol/L；
V配位滴定液为消耗配位滴定液的体积，ml；
2为氯化锌与卡波姆羧酸基的反应比；
72为卡波姆单体分子量，g/mol；
M样品为供试品称样量，g 。
方法学验证：
1）氢氧化钾加入量验证：
取上述凝胶9份，各10.0g，精密称定，分别置9个250ml锥形瓶中，分别精密加入1mol/L氢氧化钾溶液3ml、4ml、5ml、6ml、8ml、10ml、11ml、12ml、13ml，然后再加入1mol/L氯化锌溶液40ml，水60ml，剧烈振摇2h。将破坏后的供试品溶液倒入离心管中，并用适量水润洗锥形瓶，置高速离心机离心，将上清液全部转移至干净锥形瓶中。然后加入水100ml，1mol/L 盐酸溶液调节pH值为5，加入适量二甲酚橙，使溶液显紫红色，用0.3mol/L的EDTA滴定液滴定至溶液颜色由紫红色转变为亮黄色，30秒内不褪色。各试验平行测定2次，结果如下：
Figure 848631DEST_PATH_IMAGE015
根据上述结果可见，当加入的氢氧化钾量为3ml～4ml时（约为卡波姆理论取样量的17%～22%），含量检测结果呈增加趋势；当氢氧化钾加入量大于4ml（约为卡波姆理论取样量的22%）时，检测含量变化差异较小，说明当氢氧化钾加入量大于4ml（约为卡波姆理论取样量的22%）时，能使卡波姆的羧酸基能在较短时间内完全离子化。而当氢氧化钾加入量大于12ml（约为卡波姆理论取样量的67%）时，在加入氯化锌后，有少量氢氧化锌沉淀产生，在离心过程中一并除去，造成测定结果不准确。为能保证加入的碱量能使卡波姆羧酸基能在较短时间内完全离子化，又要避免生成氢氧化锌影响检测，氢氧化钾加入量约为卡波姆理论取样量的25%～60%。为能保证卡波姆羧酸基能充分快速的离子化，氢氧化钾加入量优选为卡波姆理论取样量的30%～50%，更优选为35%～40%。
2）氯化锌加入量验证：
取上述凝胶3份，各10.0g，精密称定，分别置3个250ml锥形瓶中，分别精密加入1mol/L氢氧化钾溶液11ml，然后再分别加入1mol/L氯化锌溶液8ml、20ml、40ml，水60ml，剧烈振摇2h。将破坏后的供试品溶液倒入离心管中，并用适量水润洗锥形瓶，置高速离心机离心，将上清液全部转移至干净锥形瓶中。然后加入水100m，1mol/L 盐酸溶液调节pH值为5，加入适量二甲酚橙，使溶液显紫红色，用0.3mol/L的EDTA滴定液滴定至溶液颜色由紫红色转变为亮黄色，30秒内不褪色。各试验平行测定2次，结果如下：
Figure 559098DEST_PATH_IMAGE016
上述结果显示，在氯化锌加入量为卡波姆理论取样量的100%～500%范围内，均能准确检测卡波姆含量。根据氯化锌与卡波姆羧酸基的反应比，氯化锌加入量为卡波姆理论取样量90%以上时，能满足络合要求。为了减少测定误差，以及试验可操作性，氯化锌加入量在卡波姆理论取样量的100%～500%较适宜，优选为200%～300%。
3）专属性试验：
①按上述处方工艺，不加卡波姆情况下，配制空白制剂；
②另取卡波姆原料10.0g，加适量水搅拌分散后，再加水至100g，搅拌使均匀分散；
③分别取上述茶多酚凝胶、空白制剂、卡波姆原料溶液、水各10g，按照上述检测方法进行试验，结果如下：
Figure 162118DEST_PATH_IMAGE018
根据上述滴定结果可见，不加卡波姆的空白制剂与水消耗EDTA滴定液体积一致，按处方量配制的单独的卡波姆原料溶液与茶多酚凝胶消耗EDTA滴定液一致，说明茶多酚凝胶中其他组分不干扰卡波姆的检测，该方法专属性强。
4）重复性试验：
取上述茶多酚凝胶，按照检测方法进行试验，平行6份，检测结果如下：
Figure 602327DEST_PATH_IMAGE019
6份测定结果RSD（%）小于2%，说明该方法重复性良好。
5）测定范围试验：
取上述茶多酚凝胶，分别称取1.0g、5.0g、10.0g、15.0g，精密称定，按照检测方法进行试验，平行2份，检测结果如下：
Figure 999810DEST_PATH_IMAGE020
上述结果表明，该方法在10%～150%范围内，重复性良好。
实施例3
1.盐酸左氧氟沙星眼用凝胶的制备：
1）工艺处方为：
Figure 26934DEST_PATH_IMAGE022
2）制备工艺：
取40%处方量水，加入卡波姆，搅拌让其均匀分散，放置使充分溶胀，然后加入三乙醇胺，调节pH至6.5，继续搅拌使形成凝胶，为溶液A；另取适量水，加入盐酸左氧氟沙星溶解后，转入上述溶液A中；取尼泊金乙酯，加入甘油使溶解，然后加入上述溶液A中，搅拌充分，加入聚山梨酯，搅拌，加水至处方全量，搅拌均匀。
在下述测定方法中，所用试剂如下：
0.1mol/L氢氧化钾溶液
氯化镁溶液（浓度为0.1003mol/L）
0.01mol/L的EDTA滴定液（浓度为0.01001mol/L）
2.卡波姆含量的测定：
取上述凝胶20g，精密称定，置250ml锥形瓶中，精密加入0.1mol/L氢氧化钾溶液0.9ml，0.1mol/L氯化镁溶液2ml，水100ml，剧烈振摇至凝胶破坏完全（约2h）。将破坏后的供试品溶液倒入离心管中，并用适量水润洗锥形瓶，置高速离心机离心，将上清液全部转移至干净锥形瓶中。然后加入水100ml，用1mol/L氢氧化钾溶液调节pH值为9，加入适量铬黑T，使溶液显红色，用0.01mol/L的配位（EDTA）滴定液滴定至溶液颜色由红色转变为蓝色，30秒内不褪色。
按照下式计算凝胶中卡波姆的含量：
Figure 27120DEST_PATH_IMAGE023
其中，C氯化镁为氯化镁的浓度，mol/L；
V氯化镁为氯化镁加入体积，ml；
C配位滴定液为配位滴定液的浓度，mol/L；
V配位滴定液为消耗配位滴定液的体积，ml；
2为氯化镁与卡波姆羧酸基的反应比；
72为卡波姆单体分子量，g/mol；
M样品为供试品称样量，g 。
方法学验证：
1）氢氧化钾加入量验证：
取上述凝胶9份，各20.0g，精密称定，分别置9个250ml锥形瓶中，分别精密加入0.1mol/L氢氧化钾溶液0.7ml、0.8ml、0.9ml、1ml、1.5ml、2.0ml、2.2ml、2.5ml、2.8ml，然后再0.1mol/L氯化镁溶液2ml，水100ml，剧烈振摇至凝胶破坏完全（约2h）。将破坏后的供试品溶液倒入离心管中，并用适量水润洗锥形瓶，置高速离心机离心5min，将上清液全部转移至干净锥形瓶中。然后加入水100ml，用1mol/L氢氧化钾溶液调节pH值为9，加入适量铬黑T，使溶液显红色，用0.01mol/L的EDTA滴定液滴定至溶液颜色由红色转变为蓝色，30秒内不褪色。各试验平行测定2次，结果如下：
Figure 993939DEST_PATH_IMAGE024
根据上述结果可见，当加入的氢氧化钾量为0.7ml～0.8ml时（约为卡波姆理论取样量的20%～22%），含量检测结果呈增加趋势；当氢氧化钾加入量大于0.8ml（约为卡波姆理论取样量的22%）时，检测含量变化差异较小，说明当氢氧化钾加入量大于0.8ml（约为卡波姆理论取样量的22%）时，能使卡波姆的羧酸基能在较短时间内完全离子化。而当氢氧化钾加入量大于2.5ml（约为卡波姆理论取样量的70%）时，在加入氯化镁后，有少量氢氧化镁沉淀产生，在离心过程中一并除去，造成测定结果不准确。为能保证加入的碱量能使卡波姆羧酸基能在较短时间内完全离子化，又要避免生成氢氧化锌影响检测，氢氧化钾加入量约为卡波姆理论取样量的25%～60%。为能保证卡波姆羧酸基能充分快速的离子化，氢氧化钾加入量优选为卡波姆理论取样量的30%～50%，更优选为35%～40%。
2）氯化镁加入量验证：
取上述凝胶3份，各20.0g，精密称定，分别置3个250ml锥形瓶中，精密加入0.1mol/L氢氧化钾溶液0.9ml，分别加入0.1mol/L氯化镁溶液1.5ml、2ml、10ml，水100ml，剧烈振摇至凝胶破坏完全（约2h）。将破坏后的供试品溶液倒入离心管中，并用适量水润洗锥形瓶，置高速离心机离心5min，将上清液全部转移至干净锥形瓶中。然后加入水100ml，用1mol/L氢氧化钾溶液调节pH值为9，加入适量铬黑T，使溶液显红色，用0.01mol/L的EDTA滴定液滴定至溶液颜色由红色转变为蓝色，30秒内不褪色。各试验平行测定2次，结果如下：
Figure 359061DEST_PATH_IMAGE025
上述结果显示，在氯化镁加入量为卡波姆理论取样量的70%～500%范围内，均能准确检测卡波姆含量。根据氯化镁与卡波姆羧酸基的反应比，氯化镁加入量为卡波姆理论取样量70%以上时，能满足络合要求。为了减少测定误差，以及试验可操作性，氯化镁加入量在卡波姆理论取样量的100%～500%较适宜，优选为200%～300%。
3）专属性试验：
①按上述处方工艺，不加卡波姆情况下，配制空白制剂；
②另取卡波姆原料1.0g，加适量水搅拌分散后，再加水至1000g，搅拌使均匀分散；
③分别取上述盐酸左氧氟沙星凝胶、空白制剂、卡波姆原料溶液、水各20g，按照上述检测方法进行试验，结果如下：
Figure 873481DEST_PATH_IMAGE027
根据上述滴定结果可见，不加卡波姆的空白制剂与水消耗EDTA滴定液体积一致，按处方量配制的单独的卡波姆原料溶液与盐酸左氧氟沙星凝胶消耗EDTA滴定液一致，说明盐酸左氧氟沙星凝胶中其他组分不干扰卡波姆的检测，该方法专属性强。
4）重复性试验：
取上述盐酸左氧氟沙星凝胶，按照检测方法进行试验，平行6份，检测结果如下：
Figure 818304DEST_PATH_IMAGE028
6份测定结果RSD（%）小于2%，说明该方法重复性良好。
5）测定范围试验：
取上述盐酸左氧氟沙星凝胶，分别称取5.0g、10.0g、20.0g、25.0g，精密称定，按照检测方法进行试验，平行2份，检测结果如下：
Figure 639629DEST_PATH_IMAGE029
上述结果表明，该方法在25%～125%范围内，重复性良好。
实施例4
1.卡波姆凝胶的制备：
1）工艺处方为：
Figure 910073DEST_PATH_IMAGE031
2）制备工艺：
取30%处方量水，加入氯化钠溶解，再加入卡波姆，搅拌让其均匀分散，放置使充分溶胀，然后加入氢氧化钠，调节pH至6.0，继续搅拌使形成凝胶，再加20%处方量水，加入甘油搅拌均匀，加水至处方全量，搅拌均匀。
在下述测定方法中，所用试剂如下：
1mol/L氢氧化钠溶液
氯化钙溶液（浓度为1.0013mol/L）
0.01mol/L的EDTA滴定液（浓度为0.1012mol/L）
2.卡波姆含量的测定：
取上述凝胶20g，精密称定，置250ml锥形瓶中，精密加入1mol/L氢氧化钠溶液2ml，1mol/L氯化钙溶液4ml，水80ml，剧烈振摇至凝胶破坏完全（约2h）。将破坏后的供试品溶液倒入离心管中，并用适量水润洗锥形瓶，置高速离心机离心，将上清液全部转移至干净锥形瓶中。然后加入水100ml，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为13，加入适量钙指示剂，使溶液显紫红色，用0.1mol/L的配位（EDTA）滴定液滴定至溶液颜色由紫红色转变为纯蓝色，30秒内不褪色。
按照下式计算凝胶中卡波姆的含量：
Figure 816850DEST_PATH_IMAGE032
其中，C氯化钙为氯化钙的浓度，mol/L；
V氯化钙为氯化钙加入体积，ml；
C配位滴定液为配位滴定液的浓度，mol/L；
V配位滴定液为消耗配位滴定液的体积，ml；
2为氯化钙与卡波姆羧酸基的反应比；
72为卡波姆单体分子量，g/mol；
M样品为供试品称样量，g 。
方法学验证：
1）氢氧化钠加入量验证：
取上述凝胶9份，各20.0g，精密称定，分别置9个250ml锥形瓶中，分别精密加入1mol/L氢氧化钠溶液1ml、1.25ml、1.5ml、2ml、2.5ml、3ml、3.5ml、4ml、5ml，然后再1mol/L氯化钙溶液4ml，水80ml，剧烈振摇至凝胶破坏完全（约2h）。将破坏后的供试品溶液倒入离心管中，并用适量水润洗锥形瓶，置高速离心机离心，将上清液全部转移至干净锥形瓶中。然后加入水100ml，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为13，加入适量钙指示剂，使溶液显紫红色，用0.1mol/L的EDTA滴定液滴定至溶液颜色由紫红色转变为纯蓝色，30秒内不褪色。各试验平行测定2次，结果如下：
Figure 565363DEST_PATH_IMAGE033
根据上述结果可见，当加入的氢氧化钠量为1ml～1.25ml时（约为卡波姆理论取样量的20%～25%），含量检测结果呈增加趋势；当氢氧化钠加入量大于1.25ml（约为卡波姆理论取样量的25%）时，检测含量变化差异较小，说明当氢氧化钠加入量大于1.25ml（约为卡波姆理论取样量的25%）时，能使卡波姆的羧酸基能在较短时间内完全离子化。而当氢氧化钠加入量大于3.5ml（约为卡波姆理论取样量的70%）时，在加入氯化钙后，有少量氢氧化钙沉淀产生，在离心过程中一并除去，造成测定结果不准确。为能保证加入的碱量能使卡波姆羧酸基能在较短时间内完全离子化，又要避免生成氢氧化钙影响检测，氢氧化钠加入量约为卡波姆理论取样量的25%～60%。为能保证卡波姆羧酸基能充分快速的离子化，优选为卡波姆理论取样量的30%～50%，更优选为35%～40%。
2）氯化钙加入量验证：
取上述凝胶3份，各20.0g，精密称定，分别置3个250ml锥形瓶中，精密加入1mol/L氢氧化钠溶液2ml，然后分别加入1mol/L氯化钙溶液2ml、4ml、10ml，水80ml，剧烈振摇至凝胶破坏完全（约2h）。将破坏后的供试品溶液倒入离心管中，并用适量水润洗锥形瓶，置高速离心机离心，将上清液全部转移至干净锥形瓶中。然后加入水100ml，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值为13，加入适量钙指示剂，使溶液显紫红色，用0.1mol/L的EDTA滴定液滴定至溶液颜色由紫红色转变为纯蓝色，30秒内不褪色。各试验平行测定2次，结果如下：
Figure 132873DEST_PATH_IMAGE034
上述结果显示，在氯化钙加入量为卡波姆理论取样量的110%～550%范围内，均能准确检测卡波姆含量。根据氯化钙与卡波姆的反应比，氯化钙加入量为卡波姆理论取样量80%以上时，能满足络合要求。为了减少测定误差，以及试验可操作性，氯化钙加入量在卡波姆理论取样量的100%～500%较适宜，优选为200%～300%。
3）专属性试验：
①按上述处方工艺，不加卡波姆情况下，配制空白制剂；
②另取卡波姆原料10.0g，加适量水搅拌分散后，再加水至1000g，搅拌使均匀分散；
③分别取上述卡波姆凝胶、空白制剂、卡波姆原料溶液、水各20g，按照上述检测方法进行试验，结果如下：
Figure 715164DEST_PATH_IMAGE036
根据上述滴定结果可见，不加卡波姆的空白制剂与水消耗EDTA滴定液体积一致，按处方量配制的单独的卡波姆原料溶液与卡波姆凝胶消耗EDTA滴定液一致，说明卡波姆凝胶中其他组分不干扰卡波姆的检测，该方法专属性强。
4）重复性试验：
取上述卡波姆凝胶，按照检测方法进行试验，平行6份，检测结果如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE037
6份测定结果RSD（%）小于2%，说明该方法重复性良好。
5）测定范围试验：
取上述卡波姆凝胶，分别称取2.0g、20.0g、40.0g、50.0g，精密称定，按照检测方法进行试验，平行2份，检测结果如下：
Figure 437132DEST_PATH_IMAGE038
上述结果表明，该方法在10%～250%范围内，重复性良好。
根据详细的试验考察，本检测方法设计合理，简单易操作，具有较强的专属性和良好的重现性，具有很好的稳定性和准确性，所用实验仪器与试剂简单，可用作凝胶剂中卡波姆含量的检测。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改和改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (11)

1.一种卡波姆凝胶中卡波姆含量的测定方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
1）精密称定卡波姆凝胶，加入碱溶液和金属盐溶液，振摇至凝胶破坏完全，离心处理，取上清液备用；
2）在上述上清液中加水定容，调节pH，加入金属指示剂，用配位滴定液进行滴定；
3）计算凝胶中卡波姆的含量；
其中碱溶液选自碱金属或者碱土金属的氢氧化物水溶液、碳酸盐水溶液、碳酸氢盐水溶液、磷酸盐水溶液中的一种或者其混合。
2.根据权利要求1所述的卡波姆含量的测定方法，其中步骤3）按照如下公式计算卡波姆含量：
Figure 525494DEST_PATH_IMAGE002
其中，C金属盐为金属盐的浓度，mol/L；
V金属盐为金属盐加入体积，ml；
C配位滴定液为配位滴定液的浓度，mol/L；
V配位滴定液为消耗配位滴定液的体积，ml；
A为金属盐与卡波姆羧酸基的反应比；
72为卡波姆单体分子量，g/mol；
M样品为供试品称样量，g 。
3.根据权利要求1或2的卡波姆含量测定方法，其中步骤2）调节pH至5-13，配位滴定液为EDTA滴定液。
4.根据权利要求3所述的卡波姆含量测定方法，其中步骤1）中加入的碱溶液的pH值高于卡波姆pKa值2以上。
5.根据权利要求4所述的卡波姆含量测定方法，其中碱溶液选自氢氧化钠或者氢氧化钾水溶液。
6.根据权利要求5所述的卡波姆含量测定方法，其中加入碱溶液的量，以含碱盐的重量计为卡波姆理论取样量的25%～60%。
7.根据权利要求6所述的卡波姆含量测定方法，其中步骤1）中的金属盐溶液为选自钙盐、锌盐、镁盐的二价或以上的金属盐水溶液。
8.根据权利要求7所述的卡波姆含量测定方法，其中步骤1）加入的金属盐的量，以重量计为卡波姆理论取样量的70%～1000%。
9.根据权利要求1至8中任意一项所述的卡波姆含量测定方法，其中步骤2）中，加入的金属指示剂为铬黑T（EBT）、二甲酚橙（XO）和钙指示剂（NN）中的一种。
10.根据权利要求9所述的卡波姆含量测定方法，其中步骤2）中配位滴定液的浓度为0.01mol/L～0.3mol/L。
11.根据权利要求1所述的卡波姆含量的测定方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1）精密称定含卡波姆理论处方量的卡波姆凝胶，精密加入定量的碱溶液和金属盐溶液，再加入水定容，剧烈振摇至凝胶破坏完全，将破坏后的供试品溶液倒入离心管中离心处理，取上清液备用；
2）在上述上清液中加水定容，调节pH，加入金属指示剂后，用配位滴定液滴定至溶液颜色转变为相应配位反应颜色；
3）按照下式计算凝胶中卡波姆的含量：
Figure 36110DEST_PATH_IMAGE004
其中，C金属盐为金属盐的浓度，mol/L；
V金属盐为金属盐加入体积，ml；
C配位滴定液为配位滴定液的浓度，mol/L；
V配位滴定液为消耗配位滴定液的体积，ml；
A为金属盐与卡波姆羧酸基的反应比；
72为卡波姆单体分子量，g/mol；
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