CN112457346A - 一种并环THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以下式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐。所述化合物在提高了THRβ激动活性的同时改善了对THRα的选择性，从而提高了成药性质。
Description
本申请要求于2019年8月19日向中国专利局提交的名称为“一种并环THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途”，申请号为201910763932.4的发明专利申请的优先权权益，在此以引用方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种可以作为THRβ受体的新型激动剂的化合物及其制备方法和用途。
背景技术
甲状腺激素(thyroid hormone，TH)是应答垂体分泌的甲状腺刺激激素(thyroidstimulating hormone，TSH)而在甲状腺中合成的。甲状腺素对调控身体生长、发育、代谢、以及基体平衡起着非常重要的作用。甲状腺激素主要有两种，3,5,3`-三碘-L-甲状腺素(T3)和甲状腺素(T4)。人体主要分泌T4，在外周器官中，T4被脱碘酶转化成活性更高的T3。甲状腺生成的T3和T4处于负反馈控制之下，促甲状腺激素(TSH)负责正常的甲状腺功能和甲状腺激素分泌。促甲状腺激素在脑垂腺前叶合成，并且其分泌由下丘脑中合成的甲状腺释放激素(thyroid releasing hormone，TRH)控制。
甲状腺激素通过与甲状腺激素受体(Thyroid hormone receptor，THR)结合发挥功能。甲状腺激素受体属于核受体大家族，调控目标基因表达。甲状腺激素受体有两种不同的亚型，THRα和THRβ。THRα主要分布在心脏组织，对心脏的功能起重要调控作用。THRβ亚型主要在肝脏和脑垂体表达，调控胆固醇的代谢，以及调控促甲状腺激素分泌。
在正常水平时，甲状腺激素THs维持体重、代谢率、体温、情绪并调节血清胆固醇。人们已经尝试了用甲状腺激素来调控血清胆固醇。但是服用天然甲状腺激素对心脏存在副作用(如心动过速和心律不齐，心衰，以及引起甲状腺轴功能，肌肉代谢和骨质疏松)，使其不能用于治疗高胆固醇和肥胖。对THR基因选择性敲除的动物研究，以及一些选择性THR配体的研究结果显示，这些甲状腺激素引起的心脏副作用可以归功于THRα。
甲状腺激素受体通路调控脂代谢，包括胆固醇、三甘油脂、以及脂蛋白。临床上已经表明，降低低密度胆固醇将能降低心脑血管方面疾病的发病率。
非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)，也是由于甘油三酯过度在肝脏堆积引起的一类代谢紊乱疾病，进一步的可以引起肝脏细胞受损伤，并引发炎症，导致非酒精性脂肪肝(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)。NASH病人通常也伴随着二型糖尿病、高胆固醇、高血脂及肥胖。NASH病人具有较高概率发展成肝硬化、肝衰竭，并最终发展成为肝癌。目前还缺乏有效治疗NASH的药物。甲状腺激素调控脂代谢的功能，使得甲状腺受体通路成为潜在治疗NASH和NAFLD的靶点。在动物体内已经证实，甲状腺激素类似物可以明显的降低动物肝脏脂肪程度。
选择性的THRβ激动剂可以用来规避常规THR受体激动剂引起的心脏副作用，而选择性的只激活THRβ，提高细胞脂代谢，发挥降胆固醇和血脂的功能。然而，选择性的THRβ激动剂也有可能会抑制甲状腺轴，导致忧郁、疲劳、骨质疏松等副作用。所以需要发展一种选择性的THRβ激动剂，激活THRβ，但是降低对甲状腺轴的抑制作用，从而规避甲状腺轴抑制伴随的副作用。
WO03094845、WO2007009913、WO2010122980、WO2011038207等专利披露了一些THR受体激动剂，这些激动剂结构几乎都是基于THR受体的天然配体T3来设计开发的。基于这些背景，仍然需要开发既具有甲状腺激素的有益疗效但又要避免心脏不良副作用的选择性THRβ受体激动剂。
WO2005051298专利也披露了一些THR受体激动剂，其中较好的化合物(MB07444)为如下结构：
WO2006128058专利也披露了一些THR受体激动剂，其中几个萘酚类并环化合物为如下结构。然而该专利中并没有披露其他与本发明中的化合物相似的任何结构或实施例。
本发明基于THR受体的天然配体T3进行结构改造，发明人出乎意料的发现，经过对萘酚部分的结构进行改造后，一些化合物不可预料的提高了THRβ受体激动活性(与WO2005051298专利中代号化合物7/MB07444相比)；几乎所有并环化合物都改进了对THRα的选择性(与MB07444相比)。同时，本发明的一些化合物进行前药修饰后能够在肝脏靶器官高度富集，进一步降低了在心脏器官的分布，从而可以潜在降低临床副作用。
发明内容
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种以下式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
R1和R2各自独立地选自卤素原子或C1-6烷基；
R3和R4各自独立地选自氢，C1-6烷基，未取代的苯基，由选自卤素原子、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基中的至少一种取代基取代的苯基，未取代的萘基，由选自卤素原子、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基中的至少一种的取代基取代的萘基，
或者R3、R4一起与相邻的
共同构成如下的六元环
其中，V为未取代的五至十元芳基，由选自卤素原子、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基的中的至少一种取代基取代的五至十元芳基，含有1个或2个选自于N、S和O的杂原子的未取代的五至十元杂芳基，由选自卤素原子、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基的中的至少一种取代基取代的含有1个或2个选自于N、S和O的杂原子的五至十元杂芳基；
R5选自H或C1-6烷基；
R6、R7、R8各自独立地选自C1-6烷基；
X选自-O-或-CH2-；
Y选自-O-或-CH2-；
Z、Z’各自独立地选自-O-或-NH-；
L选自-O-、-S-或-CH2-
n为1，2或3；
所述卤素原子选自F、Cl或Br。
根据本发明的另一个方面，优选地，在式(I)所示的结构中，R1和R2各自独立地选自F、Cl、Br或-CH3。
进一步优选地，R1和R2都是Cl。
或优选地R1和R2都是-CH3。
根据本发明的另一个方面，优选地，在式(I)所示的结构中，R5选自H或-CH3；
根据本发明的另一个方面，优选地，在式(I)所示的结构中，n为1或2；进一步优选地，n为1；
根据本发明的另一个方面，优选地，在式(I)所示的结构中，X为-CH2-；
根据本发明的另一个方面，优选地，在式(I)所示的结构中，Y为-O-；
优选地，在式(I)所示的结构中，V为未取代的苯基，由选自卤素原子、三氟甲基、C1-3烷基和C1-3烷氧的中的至少一种取代基取代的苯基，含有1个或2个选自于N、S和O的杂原子的未取代的五至六元单环杂芳基，由选自卤素原子、三氟甲基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的中的至少一种取代基取代的含有1个或2个选自于N、S和O的杂原子的五至六元单环杂芳基。
根据本发明的另一个方面，优选地，由式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐具有如下式(II)所示的结构：
其中，
R1、R2、R5、X、Y、n定义如上式(I)中定义；
进一步优选地，在式(II)所示的结构中，
R1和R2都是-CH3；
R5选自-CH3；
X为-CH2-；
Y为-O-；
L为-CH2-；
n为1或2。
根据本发明的另一个方面，优选地，由式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐具有如下式(III)所示的结构：
其中，
R1、R2、R5、X、Y、L、n、V定义如上式(I)中定义；
进一步优选地，在式(II)所示的结构中，
R1和R2都是-CH3；
R5选自-CH3；
X为-CH2-；
Y为-O-；
L为-CH2-；
n为1或2；
优选地，V为未取代的苯基，由选自卤素原子、三氟甲基、C1-3烷基和C1-3烷氧的中的至少一种取代基取代的苯基，吡啶基，由选自卤素原子、三氟甲基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的中的至少一种取代基取代的吡啶基。
更进一步优选地，V是间氯苯基。
根据本发明的另一个方面，优选地，由式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐具有如下式(IV)所示的结构：
其中，
R1、R2、R5、X、Y、L、n定义如上式(I)中定义；
R3和R4各自独立地为C1-6烷基，苯基，由选自卤素原子、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基的中的至少一种取代基取代的苯基，萘基，由选自卤素原子、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基中的至少一种取代基取代的萘基，
其中R6选自C1-6烷基；
进一步优选地，在式(IV)所示的结构中，
R1和R2都是-CH3；
R5选自-CH3；
X为-CH2-；
Y为-O-；
L为-CH2-；
n为1或2；
R3和R4都是
其中R6为C1-6烷基；
更进一步优选地，R3和R4都是
根据本发明的另一个方面，优选地，由式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐具有如下式(V)所示的结构：
其中，
R1、R2、R5、X、Y、L、n定义如如上式(I)中定义；
R4选自C1-6烷基，苯基，由选自卤素原子、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基的中的至少一种取代基取代的苯基，萘基，由选自卤素原子、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基中的至少一种的取代基取代的萘基，
R7、R8各自独立地选自C1-6烷基；
进一步优选地，在式(V)所示的结构中，
R1和R2都是-CH3；
R5选自-CH3；
X为-CH2-；
Y为-O-；
L为-CH2-；
n为1或2；
R4为苯基或萘基；
R7为甲基；
R8为乙基或异丙基；
根据本发明的另一个方面，优选地，所述化合物及其药学上可接受的盐和前药为以下化合物中的一种：
根据本发明的另一个方面，本发明提供了所述化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
1)将多聚甲醛和碳酸钾加入异丙醇中，升温至50摄氏度后，缓慢滴加亚磷酸二异丙酯，维持温度在50摄氏度搅拌2小时。经后处理得到通式1-b化合物；
2)将化合物1-b和三乙胺分别加入到二氯甲烷中，用冰浴将体系降温4摄氏度。搅拌下，用滴液漏斗将对甲基苯磺酰氯溶液缓慢滴入反应液中，滴完后，保持冰浴继续搅拌2小时。反应结束经后处理得到活性酯1-c；
3)将化合物1-c加入到二甲亚砜、化合物1-d和碳酸铯的混合物中，在氮气氛围下升温至55摄氏度，搅拌6小时反应得到通式1-e化合物；
4)将化合物1-e加入到化合物1-f的二氯甲烷溶液中，用冰浴将体系降温至4摄氏度，滴入三氟乙酸催化反应。经后处理后得到通式1-g化合物；
5)将三甲基氯硅烷滴加到化合物1-g和碘化钾的乙腈溶液中，升温至50℃，搅拌反应2小时。脱除烷基后得到磷酸化合物II；
6)将磷酸化合物II和1-(3-氯苯基)丙烷-1,3-二醇溶解在吡啶和DMF中，室温下加入缩合试剂DCC。加热到70℃搅拌4h，经后处理后得到II的前药化合物III。
7)或者，室温下将二异丙基乙胺加入到磷酸化合物II的乙腈溶液中。加热到40℃后搅拌半小时，然后再加入碘代物继续搅拌过夜。发生二酯化反应生成磷酯前药IV。
8)或者，磷酸化合物II与苯酚或萘酚R4-OH在缩合试剂DCC的促进下反应，随后磺酰氯生成酰氯中间体后于氨基酸酯反应得到II的前药化合物V。
上述反应式中的各个取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y、L、n、V定义如上式(I)中定义。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了所述化合物在制备代谢相关疾病或纤维化相关疾病治疗药物中的用途。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的根据本发明的所述化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的辅料。
优选地，所述代谢相关疾病选自：肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病，以及非酒精性脂肪肝病(NASH)，肝脂肪变性、动脉粥样硬化、甲状腺功能减退和甲状腺癌、肝纤维化、肺纤维化；优选地，所述代谢相关疾病选自：非酒精性脂肪肝病(NASH)、甲状腺功能减退和甲状腺癌、肝纤维化、肺纤维化。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种治疗代谢相关疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据本发明的所述化合物或包含所述化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
优选地，根据所述治疗代谢相关疾病的方法，所述代谢相关疾病选自：肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病，以及非酒精性脂肪肝病(NASH)，肝脂肪变性、动脉粥样硬化、甲状腺功能减退和甲状腺癌；优选地，所述代谢相关疾病选自：非酒精性脂肪肝病(NASH)、甲状腺功能减退和甲状腺癌。
优选地，根据本发明的另一个方面，提供了一种代谢相关疾病或纤维化相关疾病的治疗方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据根据本发明所述的化合物或包含所述化合物及其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
具体实施方式
以下，将详细地描述本发明。在进行描述之前，应当理解的是，在本说明书和所附的权利要求书中使用的术语不应解释为限制于一般含义和字典含义，而应当在允许发明人适当定义术语以进行最佳解释的原则的基础上，根据与本发明的技术方面相应的含义和概念进行解释。因此，这里提出的描述仅仅是出于举例说明目的的优选实例，并非意图限制本发明的范围，从而应当理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以由其获得其他等价方式或改进方式。
根据本发明，如果无另外说明，这里引用的所有术语具有与那些本领域的熟练人员理解本发明相同的含义。
如本文所用的术语“盐”是指含阳离子和阴离子的化合物，其可通过可接受质子部位的质子化和/或可供质子部位的去质子化来产生。值得注意的是，可接受质子部位的质子化导致形成阳离子类物质，其电荷通过生理阴离子的存在而平衡，而可供质子部位的去质子化导致形成阴离子类物质，其电荷通过生理阳离子的存在而平衡。
术语“药学上可接受的盐”指所述盐是药学上可接受的。药学上可接受的盐的例子包括但不限于：(1)酸加成盐，与无机酸形成，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等；或与有机酸形成，如羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4对甲苯磺酸、樟脑酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、水杨酸、顺式-已二烯二酸等等；或(2)碱加成盐，和上述无机酸的任一种的共轭碱形成，其中共轭碱包含选自Na+、K+、Mg2+、Ca2+、NHxR4-x +中的阳离子组分，其中NHxR4-x +(R是C1-4烷基，下标x是选自0、1、2、3或4的整数)表示季铵盐中的阳离子。应该理解，所有涉及药学上可接受的盐都包括相同酸加成盐的本文中所定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
术语“C1-M烷基”是指包含1-M个碳原子的烷基，例如其中M是具有下列数值的整数：2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。例如术语“C1-6烷基”是指含有1-6个碳原子的烷基。烷基的例子包括但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
术语“芳基”指芳族体系，可以是单环或原本稠合的或连接在一起的多芳环，从而使至少一部分稠合或连接的环形成共轭的芳系。芳基基团包括但不限制于：苯基、萘基、四氢萘基。芳基可被任选取代，如可被1-4个选自下组的基团所取代的芳基或杂环：卤素、-CN、-OH、-NO2、氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。
术语“取代”指参考基团可以被一个或多个额外基团所取代，额外基团单独地且独立的选自于，烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂脂环烃，羟基，烷氧基，烷硫基，芳硫基，烷亚砜基，芳亚砜基，烷砜基，芳砜基，氰基，卤基，羰基，硫代羰基，硝基，卤烷基，氟烷基和氨基，包括单取代和双取代的氨基基团及其被保护的衍生物。
本发明所提供的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，和包含该化合物的药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中以及适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。例如其制剂配方的单位剂量中包含0.05-200mg式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，优选地，制剂配方的单位剂量中包含0.1mg-100mg式(I)的化合物。
本发明的由通式(I)表示的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺、或者胃肠道等的给药途径。最优选为口服。最佳优选日剂量为0.01-200mg/kg体重，一次性服用，或0.01-100mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
本发明中，术语“有效量”可指为实现预期的效果所需的剂量和时段的有效的量。此有效量可能因某些因子而产生不同的变化，如疾病的种类或治疗时疾病的病症、被施用的特定标的器官的构造、病人个体大小、或疾病或症状的严重性。本领域具有通常知识者不需要过度实验即可凭经验决定特定化合物的有效量。
典型的配方是通过混合本发明的通式(I)表示的化合物及载体、稀释剂或赋形剂制备而成。适宜的载体、稀释剂或赋形剂是本领域技术人员所熟知的，包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性及/或可膨胀性聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等物质。
所用的特定载体、稀释剂或赋形剂，将根据本发明的化合物的使用方式和目的而定。一般以本领域技术人员认为可安全有效地给药至哺乳类动物的溶剂为基础而选择溶剂。一般而言，安全的溶剂是无毒性含水溶剂诸如水，以及其他可溶于水或与水混溶的无毒性溶剂。适宜的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(如PEG400、PEG300)等中的一种或多种。该配方也可包括一种或多种缓冲剂、安定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、香料剂、调味剂或其它已知的添加剂，使该药物以可被接受的形式制造或使用。
本发明所述的如式(I)的化合物与至少一种其它药物的组合使用时，两种药物或多种药物可以分开使用也可以组合使用，优选以药学组合物的形式给药。本发明的如式(I)的化合物或药物组合物能以任一已知的口服、静脉注射、直肠给药、阴道给药、透皮吸收、其它局部或全身给药形式，分开或一起给药至受试者。
这些药物组合物亦可含有一种或多种缓冲剂、安定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、香料剂、调味剂或其它已知的添加剂，使该药物组合物以可被接受的形式制造或使用。
本发明药物优选口服给药途径。用于口服给药的固态剂型可包括胶囊、片剂、粉末或颗粒制剂。在固态剂型中，本发明的化合物或药物组合物与至少一种惰性赋形剂、稀释剂或载剂混合。适宜的赋形剂、稀释剂或载剂包括诸如柠檬酸钠或磷酸二钙的物质，或淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、硅酸等；粘合剂如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶等；湿润剂如甘油等；崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、特定的络合硅酸盐、碳酸钠等；溶液阻滞剂如石蜡等；吸收促进剂如季铵化合物等；吸附剂如高岭土、膨润土等；润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠等。在胶囊与片剂的情况下，该剂型亦可包括缓冲剂。类似类型的固态组合物亦可作为软式与硬式填充明胶胶囊中的填料，其使用乳糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋形剂。
用于口服给药的液态剂型包括药学上可接受的乳化液、溶液、悬浮液、糖浆液与酏剂。除了本发明的化合物或其药物组合物之外，该液态剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂；增溶剂及乳化剂诸如乙醇、异丙基醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油类(如棉籽油、落花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油等)；甘油；四氢糠基醇；聚乙二醇与脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；或这些物质中的几种的混合物等。
除了这些惰性稀释剂之外，该组合物也可包括赋形剂，诸如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、增甜剂、调味剂与香料剂中的一种或多种。
就悬浮液而言，除了本发明的由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者包含其的药物组合物之外，可进一步含有载剂诸如悬浮剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醣醇、脱水山梨醣醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂及黄耆胶，或这些物质中几种的混合物等。
本发明的由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者包含其的药物组合物可采用其它局部给药剂型给药，包括膏、粉末、喷剂及吸入剂。该药物可在无菌条件下与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂以及所需要的任一防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用配方、眼用油膏、粉末与溶液，亦意欲涵盖于本发明的范围内。
此外，本公开还涵盖了试剂盒(例如制药包装)。提供的试剂盒可以包含本文所述的药物组合物或化合物和容器(例如，药瓶、安瓿、瓶子、注射器和/或分装包装或其它合适的容器)。在一些实施方式中，提供的试剂盒可以任选地进一步包括第二容器，其包含用于稀释或悬浮本文所述的药物组合物或化合物的药用赋形剂。在一些实施方式中，设置在第一容器和第二容器中的本文所述的药物组合物或化合物组合形成一个单元剂量形式。
在某些实施方式中，本文所述试剂盒进一步包括包含于试剂盒中的用于使用所述化合物或药物组合物的用法说明。本文所述的试剂盒还可以包括管理机构(如美国食品药品监督管理局(FDA))所要求的信息。在某些实施方式中，在试剂盒中包括的信息为处方信息。在某些实施方式中，试剂盒和用法说明提供用于治疗需要其的受试者的增殖性疾病和/或预防需要其的受试者的增殖性疾病。本文所述的试剂盒可以包含一种或多种额外的药物制剂作为单独的组合物。
以下结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明不限于以下实施例，实施例是为了更好的阐释本发明的某些具体体现而不能被解释为以任何方式限定本发明的范围。实施例中未注明的条件为常规条件。除非特别说明，以下实施例中使用的试剂和仪器均为市售可得产品。
以下实施例中化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定使用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20摄氏度-30摄氏度。
实施例中的反应进程的检测采用薄层色谱法(TLC)，所使用的展开剂体系，以及纯化化合物采用的柱层析的洗脱机体系包括有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮和石油醚体系，溶剂的体积比例根据化合物的极性不同而进行调节。
实验中所用缩写语：DCC，二环己基碳二亚胺；TMSI，三甲基碘硅烷；EA，乙酸乙酯；DCM，二氯甲烷；h，小时；DMF，N,N-二甲基酰胺。
参照实施例A：((4-((4-羟基萘基-1-基)甲基)-3,5-二甲基苯氧基)甲基)磷酸的制备
第一步：4-羟甲基-3,5-二甲基苯酚A-2的合成：
将化合物A-1(91.5g,750mmol)、水(525ml)、质量百分比浓度50％的NaOH溶液(30ml)混合，搅拌1h，直至完全澄清。用冰水浴使体系降温至4摄氏度，一次性加入甲醛溶液(50g，618mmol)。保持冰浴搅拌6小时后，自然升温到室温，搅拌12小时。将反应液倒入二氯甲烷(200ml)和乙酸乙酯(200ml)的混合溶液中，滴加浓HCl(56ml)到pH为5，再搅拌6h，过滤收集析出的固体。滤饼用水(50ml)、和二氯甲烷(75ml)洗涤，干燥，得白色固体A-2(40g)。
1H NMR(400MHz,CD3OH):6.47(s,2H),4.60(s,2H),2.34(s,6H).
第二步：羟甲基磷酸二异丙酯A-4的合成：
将多聚甲醛(9g，326mmol)和碳酸钾加入异丙醇(90ml)中，升温至50摄氏度后，缓慢滴加亚磷酸二异丙酯(45.2g，272mmol)，维持温度在50摄氏度搅拌2小时。将体系温度降至35摄氏度，过滤，滤饼用异丙醇洗涤两次，合并滤液并减压浓缩。向残留物中加入二氯甲烷(180ml)，分别用1N的盐酸(27ml)，及饱和NaHCO3(45ml)洗涤，干燥，减压浓缩，得无色液体A-4(53.2g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):6.53(m,J＝28.0Hz,2H),4.60(m,J＝32.0Hz,2H),3.64(m,J＝12.0Hz,2H),1.24(d,J＝8.0Hz,12H).
第三步：(二异丙氧基磷酸基)甲基-4-甲基苯磺酸酯A-5的合成：
将化合物A-4(49g，250mmol)和三乙胺(69.5ml，500mmol)分别加入到二氯甲烷(150ml)中，用冰浴将体系降温4摄氏度。搅拌下，用滴液漏斗将对甲基苯磺酰氯(50g，263mmol)的二氯甲烷(350ml)溶液缓慢滴入反应液中(控温在10摄氏度以下)，滴完后，保持冰浴继续搅拌2小时。反应液分别用1M盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)洗涤，干燥后减压浓缩有机相，柱层析纯化得无色液体A-5(78g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),4.78(m,J＝48.0Hz,2H),4.17(m,J＝46.0Hz,3H),2.30(s,1H),1.32(m,J＝24Hz,12H).
第四步：二异丙基((4-(羟甲基)-3,5-二甲基苯氧基)甲基)磷酸酯A-6的合成：
将化合物A-5(35g，100mmol)加入到二甲亚砜(85ml)、化合物A-2(18g，120mmol)和碳酸铯(52g，160mmol)的混合物中，在氮气氛围下升温至55摄氏度，搅拌6小时，冷却。向体系中加入乙酸乙酯(100ml)和质量百分比浓度为1％的氯化钠水溶液(200ml)，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，减压浓缩有机相，得棕色油状物A-6(45g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):6.62(s,2H),4.85(m,J＝32Hz,2H),4.66(s,2H),4.16(d,J＝8.0Hz,2H),2.39(s,6H),1.37(m,J＝16.0Hz,12H).
第五步：二异丙基((4-((4-羟基萘-1-基)甲基)-3,5-二甲基苯氧基)甲基)磷酸酯A-8的合成：
将化合物A-7(275mg，1.91mmol)加入到化合物A-6(315mg，0.95mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中，用冰浴将体系降温至4摄氏度，滴入三氟乙酸(326mg，2.86mmol)，TLC点板跟踪原料A-6消失。加入水(5ml)，分液，有机相用水(5ml)洗涤，减压浓缩有机相得棕色油状物，加入乙醚(5ml)，周围环境温度为零下18摄氏度，5分钟后转为室温搅拌1h，析出白色固体A-8(100mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.32(d,J＝8.0Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(t,J＝12.0Hz,1H),7.56(t,J＝16.0Hz,1H),6.71(s,2H),6.43(d,J＝8.0Hz,2H),4.91(m,J＝44.0Hz,2H),4.26(m,J＝12.0Hz,4H),2.15(s,6H),1.40(m,J＝12.0Hz,12H).
第六步：((4-((4-羟基萘基-1-基)甲基)-3,5-二甲基苯氧基)甲基)磷酸A的合成
将三甲基氯硅烷(76mg，0.7mmol)滴加到化合物A-8(100mg，0.22mmol)和碘化钾(116mg，0.70mmol)的乙腈(1ml)混合物中，升温至50℃，搅拌反应2小时。加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)，分液，有机相用饱和食盐水(20ml)洗涤1次，减压浓缩溶剂，得黑色固体。加入水(12ml)，升温至35～40℃，搅拌30分钟，过滤，干燥得褐色固体参照化合物A(35mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.26(d,J＝8.0Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(t,J＝16.0Hz,1H),7.48(t,J＝20.0Hz,1H),6.81(m,J＝16.0Hz,2H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),6.36(d,J＝8.0Hz,1H),4.26(s,2H),4.23(d,J＝9.0Hz,2H),2.16(s,6H).
MS m/z(ESI):371.1[M-1].
参照实施例B：((4-((4-羟基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)-3,5-二甲基苯氧基)甲基)磷酸的制备。
采用参照实施例A的合成路线，将第五步合成的原料1-萘酚(A-7)替换为四氢萘酚，可以得到参照化合物B。
1H NMR(400MHz,CD3OH):6.72(s,2H),6.35(d,J＝8.0Hz,1H),6.04(d,J＝8.0Hz，1H),4.18(d,J＝12.0Hz,2H),3.68(s,2H),2.74(t,J＝4.0Hz,2H),2.67(t,J＝12.0Hz,2H),2.11(s,6H),1.86(m,J＝64.0Hz，4H).
MS m/z(ESI):375.1[M-1].
实施例1：((4-((7-羟基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-位)甲基)-3,5-二甲基苯氧基)甲基)磷酸(化合物1)的制备。
采用参照实施例A的合成路线，按以下合成方式可以得到化合物1。
第一步：化合物1-2的合成：
将化合物1-1(1.94g，1.0eq)溶解于20mlTHF中，氮气置换反应体系，然后降温至0℃左右，开始缓慢滴加3M的甲基溴化镁，控温在5℃以下，滴加完毕，保温搅拌0.5小时。反应完毕，向反应液中滴加饱和的氯化铵溶液淬灭反应，EA(50ml*3)萃取，EA相水洗(50ml*2)，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得中间体化合物1-2，2.0g。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.26-7.17(m,1H),6.81-6.72(m,2H),3.79(s,3H),2.70-2.66(m,2H),1.81-1.77(m,2H),1.28(s,6H).
第二步：化合物1-3的合成：
向反应瓶中加入多聚磷酸(PPA)(2.9g)然后开始搅拌，缓慢加入化合物1-2(582mg)，室温搅拌反应2小时。加入冰水(100ml)淬灭反应，然后EA(100ml*3)萃取，合并EA相，水洗(50ml*2)，饱和食盐水(100ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得化合物中间体化合物1-3，50mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.14-7.10(m,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),3.82(s,3H),2.89-2.85(m,2H),1.91-1.88(m,2H),1.36(s,6H).
第三步：化合物1-4的合成：
将化合物1-3(349mg，2mmol)溶于DCM(20ml)中，降温至0℃，滴加BBr3(2ml)。滴加完毕0℃搅拌反应1h。反应结束后，加入10ml水，EA萃取得有机相，有机相用10ml食盐水洗涤，干燥，浓缩，柱层析得化合物中间体1-4，230mg，不用纯化直接投入下一步反应。
第四步：化合物1-5的合成：
将化合物1-4(220mg，1.4mmol)、A-6(2.0mmol)溶于DCM(5ml)中，降温至-1℃，滴入TFA(307μl，4.1mmol)，搅拌反应1h。反应结束后，加入20ml DCM、10ml水，EA萃取分液得有机相，有机相用10ml水、10ml食盐水分别洗涤。干燥，浓缩，柱层析(PE:EA＝1:1)得化合物1-5(110mg，淡黄色油状物)。
第五步：化合物1的合成：
将化合物1-5(105mg，2.2mmol)、KI(118mg，0.71mmol)、TMSCl(77mg，0.71mmol)溶于乙腈(1ml)中，升温至50℃，搅拌反应2h。反应结束后，加入10ml水和10ml EA萃取得有机相，水相再加入10ml EA萃取，合并有机相，干燥，浓缩，薄层硅胶板制备(DCM:MeOH＝8:1)得化合物1(20mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):6.71(s,2H),6.32(d,J＝8.0Hz,1H),6.09(d,J＝8.0Hz,1H),4.03(d,J＝12.0Hz,2H),3.73(s,2H),2.88-2.85(m,2H),1.94-1.91(m,2H),1.37(s,6H).
MS m/z(ESI):389.1[M-1].
实施例2：((4-((7-羟基-1-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-位)甲基)-3,5-二甲基苯氧基)甲基)磷酸(化合物2)的制备。
采用实施例1的合成路线，将第四步合成的中间体1-4替换为3-甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-醇，可以得到化合物2。
MS m/z(ESI):375.1[M-1].
实施例3：((4-((4-羟基-5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)-3,5-二甲基苯氧基)甲基)磷酸(化合物3)的制备。
采用实施例1的合成路线可以得到化合物3，其中中间体3-4的合成如下。
第一步：化合物3-2的合成：
将Mg粉(1.56g，65.1mmol)浸没在无水乙醚(10ml)中，加入1粒I2。先缓慢滴入1/3原料化合物3-1(10g，46.5mmol)的乙醚(10ml)溶液，引发反应后，再缓慢滴入剩余原料化合物3-1，继续微回流0.5h。另一反应瓶中加入CuI(0.66g，3.5mmol)、THF(10ml)，降温至-20℃，滴加制备好的格式试剂，滴加完成后，再滴入二甲基环氧乙烷(5ml，55.8mmol)，反应搅拌2h。反应结束后，加入20ml水淬灭反应，再加入30ml EA萃取得有机相，干燥，浓缩，柱层析(PE:EA＝10:1～1:1)得中间体化合物3-2(4.2g，淡黄色液体)。
第二步：化合物3-3的合成：
将化合物3-1(2.2g，10.6mmol)缓慢滴入PPA(10g)中，控制温度在15～25℃之间，滴加完成后，常温搅拌2h。反应结束后，加入10ml水和10ml乙醚萃取，水相再用乙醚萃取2次。合并有机相，干燥，浓缩，柱层析(PE)得化合物3-3(230mg，淡黄色油状物)。
第三步：化合物3-3的合成：
将化合物3-2(230mg，1.2mmol)溶于DCM(10ml)中，降温至0℃，滴加BBr3(1ml)，0℃下搅拌反应1h。加入10ml水淬灭反应，再加入10ml DCM萃取得有机相，干燥，浓缩，柱层析(PE:EA＝10:1)得化合物3-4(100mg，淡黄色油状物)。
第四、第五步反应按照实施例1的合成路线可制备得到化合物3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):6.71(s,2H),6.32(d,J＝8.0Hz,1H),6.02(d,J＝12.0Hz,1H),4.04(d,J＝12.0Hz，2H),3.67(s,2H),2.73-2.70(m,2H),2.10(s,6H),1.85-1.78(m,2H),1.67-1.63(m,2H),1.42(s,6H).
MS m/z(ESI):403.1[M-1].
实施例4：((4-((4-羟基-5,5-二甲基-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-1-基)甲基)-3,5-二甲基苯氧基)甲基)磷酸(化合物4)的制备。
采用实施例1的合成路线可以得到化合物4，其中中间体4-7的合成如下。
一步：化合物4-2的合成
将化合物4-1(4.4g)投入反应瓶中加入氯仿(30ml)，搅拌降温至0℃，然后开始滴加液溴(3.5g/30ml氯仿)，滴加完毕，室温搅拌0.5h。亚硫酸钠溶液(20ml)淬灭，EA萃取(100ml*3)，水(50ml*2)洗，饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，得产物5.3g。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.40(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝4.0Hz,1H),6.63-6.60(m,1H),3.77(s,3H),3.67(s,3H),2.71-2.67(m,2H),2.38-2.34(m,2H),1.74-1.63(m,4H).
第二步：化合物4-3的合成
将化合物4-2(5.7g，1.0eq)溶解于THF(30ml)中，加入水(30ml)，搅拌下加入一水合氢氧化锂(3.9g，5.0eq)，搅拌过夜后用4N盐酸调节pH＝2，EA(100ml*3)萃取，水(100ml*2)洗，饱和食盐水(100ml)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物4-3:5.3g。
第三步：化合物4-4的合成
向PPA(240g)中滴加化合物4-3(3.6g)，升温至55℃搅拌反应4h。加入冰水(400ml)淬灭，EA(150ml*3)萃取，水(100ml*2)洗，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得油状化合物4-4：2.4g。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.54(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),3.79(s,3H),2.93-2.90(m,2H),2.61-2.60(m,2H),1.76(m,4H).
第四步：化合物4-5的合成
将化合物4-4(1.61g，1.0eq)和乙酸钠(0.5g,1.0eq)投入反应瓶，加入甲醇(8ml)，二氧六环(16ml)及Pd/c(160mg)，H2置换，氢气气氛下室温搅拌反应过夜。过滤，浓缩，残渣EA(200ml)溶解，水(50ml*2)洗，饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状化合物4-5：1.2g。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.29-7.25(m,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),3.81(s,3H),2.75-2.72(m,2H),2.65-2.63(m,2H),1.82-1.80(m,4H).
第五步：化合物4-6的合成
将TiCl4(7.8g，6.8mmol)溶于DCM(15ml)中，降温至-50℃，加入(CH3)2Zn(41ml，0.1M的甲苯溶液)，搅拌0.5h，滴入4-5(1.3g，溶于40ml DCM)，自然升温搅拌过夜。反应结束后，加入50ml水淬灭反应，50ml DCM萃取3次，合并有机相用50ml食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析得4-6(1g无色液体)。
第六步：化合物4-7的合成
将化合物4-6(1g，4.9mmol)溶于DCM(50ml)，降温至0℃，加入BBr3(5ml)，常温搅拌1h。反应结束后，加入50ml水淬灭反应，萃取得DCM相，用50ml食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱(PE:EA＝100:1～10:1)得化合物4-7(335mg，无色油状物)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):6.80-6.76(m,1H),6.56(d,J＝12.0Hz,1H),6.48(d,J＝8.0Hz,1H),2.84(brs,2H),1.86-1.75(m,6H),1.46(s,6H).
利用中间体4-7按照实施例1的合成路线可制备得到化合物4。
1H NMR(400MHz,CD3OD):9.29(s,1H),6.63-6.21(m,2H),6.38(d,J＝12.0Hz,1H),6.12(d,J＝12.0Hz,1H),4.42-4.32(m,1H),3.76-3.69(m,4H),2.61-2.55(m,2H),2.05(s,6H),1.65-1.53(m,6H),1.11(d,J＝8.0Hz,6H).
MS m/z(ESI):417.1[M-1].
实施例5：((4-((7-羟基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-位)氧)-3,5-二甲基苯氧基)甲基)磷酸(化合物5)的制备。
采用类似实施例1的合成路线，可以得到化合物5。
MS m/z(ESI):391.1[M-1].
实施例6：((3,5-二氯-4-((7-羟基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-位)甲基)苯氧基)甲基)磷酸(化合物6)的制备。
采用类似实施例1的合成路线，可以得到化合物6。
1H NMR(400MHz,CD3OD):7.08(s,2H),6.35(d,J＝8.4Hz,1H),6.19(d,J＝8.4Hz,1H),4.66-4.51(m,2H),4.07-4.02(m,4H),2.90(t,J＝14.7Hz,2H),1.93(t,J＝14.7Hz,2H),1.37(m,6H).
MS m/z(ESI):429.5[M-1].
实施例7：4-(3-氯苯基)-2-((4-((7-羟基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-位)甲基)-3,5-二甲基苯氧基)甲基)-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷2-氧代(化合物7)的制备。
采用如下合成路线：
将化合物1(211mg,0.54mmol)和1-(3-氯苯基)丙烷-1,3-二醇(302mg,1.62mmol)溶解在吡啶(1ml)和DMF(5ml)中，室温下加入DCC(334mg,1.62mmol)。加热到70℃搅拌4h。冷却至室温后过滤，浓缩，柱层析分离得到消旋化合物7(100mg)。
MS m/z(ESI):541.1[M+1].
实施例8：((((4-((7-羟基-1,1-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-4-位)甲基)-3,5-二甲基苯氧基)甲基)磷酰)双(氧))双(亚甲基)双特戊酰(化合物8)的制备。
采用如下合成路线：
室温下将二异丙基乙胺(140mg,1.08mmol)加入到化合物1(211mg,0.54mmol)的乙腈(10ml)溶液中。加热到40℃后搅拌半小时，然后再加入碘代物8-1(261mg,1.08mmol)继续搅拌过夜。然后继续补加碘代物8-1(261mg,1.08mmol)和二异丙基乙胺(140mg,1.08mmol)，在该温度下继续反应6h。50ml水淬灭反应，萃取得EA相，用50ml食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到消旋化合物7(150mg)。
MS m/z(ESI):619.2[M+1].
实施例9和11：化合物9和11的制备。
采用如下合成路线：
第一步，中间体9-1的合成：
向化合物1(780mg，2mmol)，苯酚(376mg,4mmol)、DCC(1.24g，6mmol)，和DMAP(244mg，2mmol)的混合物中，依次加入DMF(20mL)和吡啶(4ml)，加完后升温至80℃，搅拌反应15小时。冷却后直接减压浓缩溶剂，柱层析得中间体9-1(200mg)。
MS m/z(ESI):465.1[M+1].
第二步，化合物9和11的合成：
冰浴下，向化合物9-1(200mg，0.43mmol)和DMF(32mg，0.43mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，慢慢滴加氯化亚砜(1.72mmol)。滴加完成后，将反应体系加热到回流，并搅拌3h。降温至室温，向反应体系加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(287mg，1.72mmol)和二异丙基乙基胺(222mg，1.72mmol)，保持在室温搅拌15h。加入水(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(50ml)萃取1次。减压浓缩有机相，经拆分得到化合物9和11。
化合物9结构表征：
MS m/z(ESI):580.1[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.79(s,1H),7.38-7.34(m,2H),7.23-7.15(m,3H),6.70(m,2H),6.35(d,J＝8.0Hz,1H),6.01-5.99(m,1H),5.90-5.84(m,1H),4.78-4.70(m,1H),4.32(d,J＝9.6Hz,2H),4.00-3.93(m,1H),3.66(s,2H),2.84-2.80(m,2H),2.09(s,6H),1.87-1.83(m,2H),1.30(s,6H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H),1.10-1.08(m,6H).
实施例10：化合物10的制备
采用类似实施例7的合成路线，可以得到化合物10。
向化合物1(780mg，2mmol)，化合物10-1(1.16g，6mmol)和DCC(1.24g，6mmol)的混合物中依次加入DMF(20mL)，和吡啶(4ml)。加完后升温至70℃，搅拌18小时。减压浓缩溶剂，拆分得化合物10(150mg)。
MS m/z(ESI):541.1[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.81(s,1H),7.48(s,1H),7.43-7.41(m,3H),6.74(s,2H),6.35(d,J＝7.6Hz,1H),6.02(d,J＝7.6Hz,1H),5.82(m,1H),4.62-4.38(m,4H),3.66(s,2H),2.86-2.77(m,2H),2.29-2.18(m,2H),2.09(s,6H),1.90-1.80(m,2H),1.30(s,6H).
利用化合物2作为起始原料，按照实施例7-实施例11的合成路线，可以制备得到如下化合物。
测试实施例1：化合物对TRα结合力测试：
1.主要实验材料及仪器：
Envision 2104酶标仪，
生物素-SRC2-2共激活肽购买自生工生物工程(上海)股份有限公司
TRαLBD,GST购买自赛默飞世尔(货号PV4762)
铕结合抗谷胱甘肽抗体购买自Cisbio(货号61GSTKLB)
链亲和素-D2购买自Cisbio(货号610SADAB)
2.化合物的制备与处理
2.1化合物二甲亚砜储液的制备
所有化合物1至6溶解于二甲亚砜,制备成10毫摩尔的储液。
2.2化合物储存
化合物1至6溶解于二甲亚砜后，于干燥器中室温可存放三个月。长期存放，则置于-20℃冰箱中。
3.实验步骤
3.1制备1x反应缓冲液
3.2化合物的筛选:
a)用100％二甲亚砜将阳性药三碘甲状腺原氨酸(T3)从10毫摩尔(100X)或待测化合物从1毫摩尔(100X)以1:3进行等比稀释，共10个浓度。
b)用1x反应缓冲液制备4x经过浓度梯度稀释的化合物。
c)加5微升4x经过浓度梯度稀释的化合物到384孔实验板。
d)用1x反应缓冲液制备4X TRαLBD以及4X RXRα。
e)加5微升4x TRαLBD以及4X RXRα到384孔实验板。
f)用1x反应缓冲液制备2X生物素-SRC2-2,2X铕结合抗谷胱甘肽抗体以及2X链亲和素-d2。
g)加10微升2X混合液(参考步骤f)到384孔实验板。
h)将384孔实验板于离心机1000转离心1分钟。
i)室温避光孵育1小时。
j)Envision 2104酶标仪记录384孔实验板每孔665纳米和615纳米波长处荧光信号值，并计算665纳米/615纳米的荧光比值。
4.数据分析
4.1计算每孔的相对比(比值665nm/615nm–比值空白)
4.2活性百分率计算如下:
4.3曲线的绘制和EC50的计算:
用Graphpad 5.0通过非线性回归的方法，对活性(％)和化合物对数浓度的关系进行拟合，来计算EC50。
Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)*坡度))
X:化合物对数浓度Y:百分比活性
具体测试数据见下表1。
测试实施例2：化合物对TRβ结合力测试
1.主要实验材料及仪器：
Envision 2104酶标仪，
生物素-SRC2-2共激活肽购买自生工生物工程(上海)股份有限公司
TRβLBD,GST购买自赛默飞世尔(货号PV4762)
铕结合抗谷胱甘肽抗体购买自Cisbio(货号61GSTKLB)
链亲和素-D2购买自Cisbio(货号610SADAB)
2.化合物的制备与处理
2.1化合物二甲亚砜储液的制备
所有化合物1至6溶解于二甲亚砜,制备成10毫摩尔的储液。
2.2化合物储存
化合物溶解于二甲亚砜后，于干燥器中室温可存放三个月。长期存放，则置于-20℃冰箱中。
3.实验步骤
3.1制备1x反应缓冲液
3.2化合物的筛选:
a)用100％二甲亚砜将阳性药三碘甲状腺原氨酸(T3)从10微摩尔(100X)或待测化合物从1毫摩尔(100X)以1:3进行等比稀释,共10个浓度。
b)用1x反应缓冲液制备4x经过浓度梯度稀释的化合物。
c)加5微升4x经过浓度梯度稀释的化合物到384孔实验板。
d)用1x反应缓冲液制备4X TRβLBD以及4X RXRβ。
e)加5微升4x TRβLBD以及4X RXRβ到384孔实验板。
f)用1x反应缓冲液制备2X生物素-SRC2-2,2X铕结合抗谷胱甘肽抗体以及2X链亲和素-d2。
g)加10微升2X混合液(参考步骤f)到384孔实验板。
h)将384孔实验板于离心机1000转离心1分钟。
i)室温避光孵育1小时。
j)Envision 2104酶标仪记录384孔实验板每孔665nm和615nm荧光信号值，并计算Ratio 665nm/615nm。
4.数据分析
4.1计算每孔的相对比(比值665nm/615nm–比值空白)
4.2活性百分率计算如下:
4.3曲线的绘制和EC50的计算:
用Graphpad 5.0通过非线性回归的方法，对活性(％)和化合物对数浓度的关系进行拟合，来计算EC50。
Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)*坡度))
X:化合物对数浓度Y:百分比活性
具体测试数据见下表1。选择性算法依据文献(A Pharmacology PrimerTechniques for More Effective and Strategic Drug Discovery，4th Edition，Page220)，与T3标准化后计算所得。
表1化合物对甲状腺素受体β的结合活性如下：
结论：同已公开的对比化合物MB07444相比，本发明的大多数化合物出乎意料的显示了很高的选择性；同时化合物1的THRβ活性大大好于对比化合物MB07444。即使同萘酚类参照化合物A相比，本发明化合物也仍然具有更高的活性和选择性。
测试3：前药在SD大鼠中的药物代谢实验
实验选用12只体重相近的SD雄性大鼠两组，分别口服给予剂量为3mg/kg化合物9、化合物10、对照药物VK2809(MB07444的前药，结构如下所示)，单次给药，在不同的时间点采集血液、肝脏。
供试品配制
分别配制终浓度为0.6mg/mL的化合物9/化合物10及VK2809的溶液，配制溶剂为PEG 400:纯水＝50:50(v/v)。
组别与剂量
不进行随机分组。给药前测定动物体重，选择体重相近的健康动物纳入实验。口服给予剂量为3mg/kg。
样品采集
尾静脉或颈静脉采血至少0.2mL，抗凝剂：肝素钠。
采集时间
给药后15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h。
样品处理
血液样本采集后放置于标记好的冰水浴离心管中，迅速离心分离出血浆，离心条件：
3500转/分钟，10分钟，4℃，血浆置于-40℃以下条件保存待测。
肝脏样品采集后，以生理盐水洗净表面，医用纱布拭干后，置于标记好的小型自封袋中，-40℃以下条件保存待测。
样品分析
液相-质谱条件
液相分析条件:
HPLC：LC-20ADXR,SHIMADZU
液相泵：LC-20ADXR
柱温箱：CTO-20A
自动进样器：SIL-20ACXR
控制器：CBM-20A
脱气机：DGU-20A3R色谱柱：ZORBAX Eclipse Plus C18 2.1*50mm,3.5μm，Agilent
预柱：保护柱C18 4*2.0mm，Phenomenex
流动相：A：2mM乙酸铵水溶液；
B：乙腈；
自动进样器洗针液：80％乙腈水溶液
自动进样器洗针程序：冲洗模式：抽吸前后
冲洗体积:200μL
冲洗速度:35μL/sec
流动相梯度：
流速：0.75mL/min
自动进样器温度：4℃
进样体积：2μL
运行时间：2.50min
质谱分析条件：
带有ESI源的Q TRAP6500质谱，采用负离子MRM扫描。采用LC-MS/MS分析方法检测血浆、肝脏中化合物9、化合物10及其活性代谢化合物1、VK2809及其活性代谢物MB07444含量。使用代谢动力学数据分析软件WinNonlin 7.0对血浆中的浓度数据进行统计，利用非房室模型法(NCA)计算药代参数。
结果与分析：
在SD大鼠血浆的主要药代动力学参数见下表2：
表2
结论：大鼠口服给药后，前药化合物9、10能和对照药物VK2809一样能迅速转变成活性母药化合物1。同时，两者在血浆中浓度均不高。
在SD大鼠肝脏中的浓度参数及与血浆中浓度的比较见下表3：
表3
结论：本发明制备的前药化合物10在肝脏中转化成活性代谢药物1的能力远好于VK2809。相同前药剂量下，活性代谢化合物1在肝脏中的绝对浓度至少是对照药物VK2809活性代谢药物MB07444的3倍以上，肝血比也明显优于对照药物。同样，前药化合物9也能在肝脏中快速代谢生成活性代谢化合物1，且其绝对浓度也高于对照药物VK2809。以上数据说明，本发明化合物及其前药是更具有肝靶向特性的药物，具有无可比拟的成药性质。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (28)
1.一种以下式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
R1和R2各自独立地选自卤素原子或C1-6烷基；
R3和R4各自独立地选自氢，C1-6烷基，未取代的苯基，由选自卤素原子、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基中的至少一种取代基取代的苯基，未取代的萘基，由选自卤素原子、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基中的至少一种的取代基取代的萘基，
或者R3、R4一起与相邻的
共同构成如下的六元环
其中，V为未取代的五至十元芳基，由选自卤素原子、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基中的至少一种取代基取代的五至十元芳基，含有1个或2个选自于N、S和O的杂原子的未取代的五至十元杂芳基，由选自卤素原子、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基的中的至少一种取代基取代的含有1个或2个选自于N、S和O的杂原子的五至十元杂芳基
R5选自H或C1-6烷基；
R6、R7、R8各自独立地选自C1-6烷基；
X选自-O-或-CH2-；
Y选自-O-或-CH2-；
Z、Z’各自独立地选自-O-或-NH-；
L选自-O-、-S-或-CH2-
n为1，2或3；
所述卤素原子选自F、Cl或Br。
2.根据权利要求1所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2各自独立地选自F、Cl、Br或-CH3。
3.根据权利要求2所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2都是Cl。
4.根据权利要求2所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2都是-CH3。
5.根据权利要求1所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5选自H或-CH3。
6.根据权利要求1所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，n为1或2。
7.根据权利要求6所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，n为1。
8.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐和前药，其特征在于，X为-CH2-。
9.根据权利要求1所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，Y为-O-。
10.根据权利要求1所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，V为未取代的苯基，由选自卤素原子、三氟甲基、C1-3烷基和C1-3烷氧的中的至少一种取代基取代的苯基，含有1个或2个选自于N、S和O的杂原子的未取代的五至六元单环杂芳基，由选自卤素原子、三氟甲基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的中的至少一种取代基取代的含有1个或2个选自于N、S和O的杂原子的五至六元单环杂芳基。
11.根据权利要求1所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有如下式(II)所示的结构：
其中，
R1、R2、R5、X、Y、L、n定义如权利要求1所述。
12.根据权利要求11所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1和R2都是-CH3；
R5选自-CH3；
X为-CH2-；
Y为-O-；
L为-CH2-；
n为1或2。
13.根据权利要求1所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有如下式(III)所示的结构：
其中，
R1、R2、R5、X、Y、L、n、V定义如权利要求1所述。
14.根据权利要求13所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1和R2都是-CH3；
R5选自-CH3；
X为-CH2-；
Y为-O-；
L为-CH2-；
n为1或2；
V为未取代的苯基，由选自卤素原子、三氟甲基、C1-3烷基和C1-3烷氧的中的至少一种取代基取代的苯基，吡啶基，由选自卤素原子、三氟甲基、C1-3烷基和C1-3烷氧基的中的至少一种取代基取代的吡啶基。
15.根据权利要求14所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，V是间氯苯基。
16.根根据权利要求1所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有如下式(IV)所示的结构：
其中，
R1、R2、R5、X、Y、L、n定义如权利要求1中所述；
R3和R4各自独立地C1-6烷基，苯基，由选自卤素原子、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基的中的至少一种取代基取代的苯基，萘基，由选自卤素原子、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基中的至少一种取代基取代的萘基，
其中R6选自C1-6烷基。
17.根据权利要求16所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1和R2都是-CH3；
R5选自-CH3；
X为-CH2-；
Y为-O-；
L为-CH2-；
n为1或2；
R3和R4都是
其中R6为C1-6烷基。
18.根据权利要求17所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3和R4都是
19.根据权利要求1所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有如下式(V)所示的结构：
其中，
R1、R2、R5、X、Y、L、n定义如权利要求1中所述；
R4选自C1-6烷基，苯基，由选自卤素原子、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基的中的至少一种取代基取代的苯基，萘基，由选自卤素原子、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基中的至少一种的取代基取代的萘基，
R7、R8各自独立地选自C1-6烷基。
20.根据权利要求19所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1和R2都是-CH3；
R5选自-CH3；
X为-CH2-；
Y为-O-；
L为-CH2-；
n为1或2；
R4为苯基或萘基；
R7为甲基；
R8为乙基或异丙基。
21.根据权利要求1-20中任意一项所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物及其药学上可接受的盐和前药为以下化合物中的一种：
22.根据权利要求1-21所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐在制备代谢相关疾病或纤维化相关疾病治疗药物中的用途。
23.根据权利要22所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐在制备代谢相关疾病或纤维化相关疾病治疗药物中的用途，所述代谢相关疾病选自：肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病，以及非酒精性脂肪肝病(NASH)，肝脂肪变性、动脉粥样硬化、甲状腺功能减退和甲状腺癌、肝纤维化、肺纤维化。
24.根据权利要23所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐在制备代谢相关疾病或纤维化相关疾病治疗药物中的用途，所述代谢相关疾病选自：非酒精性脂肪肝病(NASH)、甲状腺功能减退和甲状腺癌、肝纤维化、肺纤维化。
25.一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的根据权利要求1至21中任意一项所述的化合物及其及其异构体或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。
26.一种治疗代谢相关疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据权利要求1至21中任意一项所述的化合物或包含所述化合物及其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
27.根据权利要26所述的治疗代谢相关疾病的方法，所述代谢相关疾病或纤维化相关疾病选自：肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病，以及非酒精性脂肪肝病(NASH)，肝脂肪变性、动脉粥样硬化、甲状腺功能减退和甲状腺癌、肝纤维化、肺纤维化。
28.根据权利要27所述的治疗代谢相关疾病的方法，所述代谢相关疾病选自：非酒精性脂肪肝病(NASH)、甲状腺功能减退和甲状腺癌、肝纤维化、肺纤维化。
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