CN112430224A - 一种5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯的制备工艺 - Google Patents

一种5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯的制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种5‑二苯甲酰基‑2‑去氧‑2‑氟‑2甲基‑D‑核糖‑r‑内酯的制备工艺，包括准备原材料。本发明通过准备原材料、生成(S)‑2‑苯氧基‑氯‑磷酰基氨基丙酸异丙酯、生成外消旋(S)‑2‑[(4‑三氟甲基‑苯氧基)‑苯氧基‑磷酰基氨基]丙酸异丙酯、析出(S)‑2‑[(S)‑(4‑三氟甲基‑苯氧基)‑苯氧基‑磷酰基氨基]丙酸异丙酯与生成3,5‑二苯甲酰基‑2‑去氧‑2‑氟‑2甲基‑D‑核糖‑r‑内酯实现对5‑二苯甲酰基‑2‑去氧‑2‑氟‑2甲基‑D‑核糖‑r‑内酯的制备，使用原材料4‑三氟甲基苯酚，为工业化生产的安全进行提供有力保障，降低了生产成本，工业化生产增加了安全性，且后续通过静置、离心、过滤得到高纯度的3,5‑二苯甲酰基‑2‑去氧‑2‑氟‑2甲基‑D‑核糖‑r‑内酯。

Description

一种5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯的制 备工艺
技术领域
本发明涉及5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯生产技术领域，具体为一种5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯的制备工艺。
背景技术
丙型病毒性肝炎，系丙型肝炎病毒(HCV)感染所引起的疾病，主要经血源性传播，临床表现有发热、消化道症状及肝功能异常等，与乙型肝炎类似，但较轻，多数病例呈亚临床型，慢性化程度较为严重，也可导致暴发性肝衰竭，多见于与其他病毒合并感染者，NS5BRdRp是HCV复制过程中的关键酶，是从单链病毒RNA合成双链RNA所必需的，此外，人类细胞中不表达与NS5BRdRp功能相近的酶，使针对NS5BRdRp的抑制剂具有良好的选择性，因此，NS5BRdRp成为抗HCV药物开发的重要靶点之一，为此我们设计了一种5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯的制备工艺。
发明内容
本发明提供一种5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯的制备工艺可以解决上述背景技术中的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯的制备工艺，包括准备原材料、生成(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯、生成外消旋(S)-2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯、析出(S)-2-[(S)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯与生成3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯，所述一种5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯的制备工艺包括以下步骤：
步骤一，准备原材料：事先准备好需求量的L-丙氨酸异丙酯、碱、甲基异丙基醚溶液、丙酸异丙酯、4-三氟甲基苯酚、甲基异丙基醚溶液、烷烃类溶剂、(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷；
步骤二，生成(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯：向L-丙氨酸异丙酯与甲基异丙基醚溶液中加入碱，保持温度为-20～-5℃，加完碱后在0～15℃下反应，得到(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯；
步骤三，生成外消旋(S)-2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯：将步骤二得到的(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯在碱作用下与甲基异丙基醚溶液中0～10℃反应，得到外消旋(S)-2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙；
步骤四，析出(S)-2-[(S)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯：常温下将外消旋2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯溶于烷烃类溶剂，然后降温至在-50～-10℃，析出(S)-2-[(S)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯；
步骤五，生成3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯：在5～40℃温度下将(S)-2-[(S)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯与(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷在四氢呋喃的溶液中，在空间位阻大的有机碱作用下反应，得到3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯；
步骤六，将制成的3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯静置、离心、过滤得到高纯度的3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯。
优选的，所述烷烃类溶剂选自C5-C7的直链或支链的饱和或不饱和烷烃。
优选的，所述空间位阻大的有机碱选自叔丁基醇钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺锂或六甲基二硅基胺钠。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明通过准备原材料、生成(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯、生成外消旋(S)-2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯、析出(S)-2-[(S)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯与生成3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯实现对5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯的制备，其使用原材料4-三氟甲基苯酚，为工业化生产的安全进行提供有力保障，降低了生产成本，工业化生产增加了安全性，且后续通过静置、离心、过滤得到高纯度的3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯，具备一定的使用前景。
附图说明
图1为本发明一种5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯的制备工艺的流程图。
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
请参阅图1，本发明提供一种技术方案：一种5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯的制备工艺，包括准备原材料、生成(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯、生成外消旋(S)-2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯、析出(S)-2-[(S)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯与生成3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯，一种5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯的制备工艺包括以下步骤：
步骤一，准备原材料：事先准备好需求量的L-丙氨酸异丙酯、碱、甲基异丙基醚溶液、丙酸异丙酯、4-三氟甲基苯酚、甲基异丙基醚溶液、烷烃类溶剂、(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷；
步骤二，生成(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯：向L-丙氨酸异丙酯与甲基异丙基醚溶液中加入碱，保持温度为-20～-5℃，加完碱后在0～15℃下反应，得到(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯；
步骤三，生成外消旋(S)-2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯：将步骤二得到的(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯在碱作用下与甲基异丙基醚溶液中0～10℃反应，得到外消旋(S)-2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙；
步骤四，析出(S)-2-[(S)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯：常温下将外消旋2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯溶于烷烃类溶剂，然后降温至在-50～-10℃，析出(S)-2-[(S)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯；
步骤五，生成3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯：在5～40℃温度下将(S)-2-[(S)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯与(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷在四氢呋喃的溶液中，在空间位阻大的有机碱作用下反应，得到3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯；
步骤六，将制成的3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯静置、离心、过滤得到高纯度的3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯。
进一步的，烷烃类溶剂选自C5-C7的直链或支链的饱和或不饱和烷烃。
进一步的，空间位阻大的有机碱选自叔丁基醇钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺锂或六甲基二硅基胺钠。
本发明通过准备原材料：事先准备好需求量的L-丙氨酸异丙酯、碱、甲基异丙基醚溶液、丙酸异丙酯、4-三氟甲基苯酚、甲基异丙基醚溶液、烷烃类溶剂、(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷；生成(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯：向L-丙氨酸异丙酯与甲基异丙基醚溶液中加入碱，保持温度为-20～-5℃，加完碱后在0～15℃下反应，得到(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯；生成外消旋(S)-2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯：将步骤二得到的(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯在碱作用下与甲基异丙基醚溶液中0～10℃反应，得到外消旋(S)-2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙；析出(S)-2-[(S)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯：常温下将外消旋2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯溶于烷烃类溶剂，然后降温至在-50～-10℃，析出(S)-2-[(S)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯；生成3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯：在5～40℃温度下将(S)-2-[(S)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯与(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷在四氢呋喃的溶液中，在空间位阻大的有机碱作用下反应，得到3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯；将制成的3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯静置、离心、过滤得到高纯度的3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯，其使用原材料4-三氟甲基苯酚，为工业化生产的安全进行提供有力保障，降低了生产成本，工业化生产增加了安全性，具备一定的使用前景。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (3)

1.一种5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯的制备工艺，包括准备原材料、生成(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯、生成外消旋(S)-2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯、析出(S)-2-[(S)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯与生成3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯，其特征在于，所述一种5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯的制备工艺包括以下步骤：
步骤一，准备原材料：事先准备好需求量的L-丙氨酸异丙酯、碱、甲基异丙基醚溶液、丙酸异丙酯、4-三氟甲基苯酚、甲基异丙基醚溶液、烷烃类溶剂、(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷；
步骤二，生成(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯：向L-丙氨酸异丙酯与甲基异丙基醚溶液中加入碱，保持温度为-20～-5℃，加完碱后在0～15℃下反应，得到(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯；
步骤三，生成外消旋(S)-2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯：将步骤二得到的(S)-2-苯氧基-氯-磷酰基氨基丙酸异丙酯在碱作用下与甲基异丙基醚溶液中0～10℃反应，得到外消旋(S)-2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙；
步骤四，析出(S)-2-[(S)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯：常温下将外消旋2-[(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯溶于烷烃类溶剂，然后降温至在-50～-10℃，析出(S)-2-[(S)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯；
步骤五，生成3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯：在5～40℃温度下将(S)-2-[(S)-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸异丙酯与(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷在四氢呋喃的溶液中，在空间位阻大的有机碱作用下反应，得到3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯；
步骤六，将制成的3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯静置、离心、过滤得到高纯度的3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯。
2.根据权利要求1所述的一种5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯的制备工艺，其特征在于：所述烷烃类溶剂选自C5-C7的直链或支链的饱和或不饱和烷烃。
3.根据权利要求1所述的一种5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-r-内酯的制备工艺，其特征在于：所述空间位阻大的有机碱选自叔丁基醇钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺锂或六甲基二硅基胺钠。
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