CN112390843A - 一种高收率螺内酯精品制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高收率螺内酯精品的制备方法，属于药物的制备加工技术领域。该方法是以坎利酮为原料，与甲醇和硫代醋酸反应得到螺内酯粗品，螺内酯粗品用溶剂溶解，加稳定剂，再加入活性炭，脱色，滤除活性炭，浓缩精制得到螺内酯精品。本发明方法在脱色过程中加入了稳定剂，阻止螺内酯在脱色过程中降解变成杂质，提高了收率，有极高的商业竞争力，适合工业化大规模生产，具有良好的经济效益。

Description

一种高收率螺内酯精品制备方法
技术领域
本发明涉及药物的制备加工技术领域，具体涉及一种高收率螺内酯精品的制备方法。
背景技术
螺内酯是一种弱的保钾利尿药，又名安体舒通、螺旋内酯，为白色或类白色细微结晶性粉末，微有苦味，无臭或有轻微硫醇臭。在氯仿中极易溶解，不溶于水，溶于乙醇，易溶于苯或醋酸乙酯。化学结构与醛固酮相似，可与醛固酮竞争远曲小管及集合管细胞浆内的醛固酮受体，影响醛固酮和受体结合，从而阻碍醛固酮诱导蛋白的合成，进而抑制K+-Na+交换，钾的排出减少，起到保钾利尿作用。
在发明专利(CN107312060B)中公开了一种制备方法，将坎利酮与硫代乙酸在三氟甲磺酸三甲基硅酯作用下发生加成反应，在其实施例5中，将坎利酮与硫代乙酸在三氟甲磺酸三甲基硅酯作用下发生加成反应，甲醇重结晶得到螺内酯，收率75％。
在发明专利(CN102321139B)中公开了一种制备方法，以坎利酮与硫代乙酸钾为原料，乙醇为溶剂，在酸性催化剂存在下，回流反应，反应完成后降温过滤得粗品，粗品用乙醇重结晶得到螺内酯，收率75％。
在全国原料药工艺汇编大全中公开了一种制备方法，将坎利酮与硫代醋酸混合回流1.5小时，反应完成后甲醇结晶，过滤，滤饼在甲醇中用活性炭脱色，甲醇重结晶，得到螺内酯，收率76％。
以上公开方法的收率均只有75％左右，收率低，导致工业化成本高，难以形成竞争力。
发明内容
为了解决螺内酯收率偏低的问题，我们发现主要原因是由于在精制过程中螺内酯会发生降解变成坎利酮，导致精制收率低。本发明提供了一种高收率螺内酯精品的制备方法。
本发明的目的是通过如下方式实现的：
一种高收率螺内酯精品的制备方法，该方法的合成路线如下：
Figure BDA0002651261960000021
具体方法如下：
在坎利酮原料中依次投入甲醇和硫代醋酸，回流2-5小时，降温至0℃，过虑得到螺内酯粗品；再将螺内酯粗品投入至溶剂中完全溶解，然后依次加入稳定剂和活性炭，脱色，滤除活性炭，浓缩，精制得到螺内酯精品。
进一步，所述甲醇的体积用量为底物坎利酮重量的5～10倍；
进一步，所述硫代醋酸的体积用量为底物坎利酮重量的0.5～1倍；
进一步，所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种，或者为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，或者为二氯甲烷和丙酮混合溶剂，或者为二氯甲烷和醋酸乙酯混合溶剂，所述溶剂的体积用量为底物坎利酮重量的3～30倍；
进一步，所述稳定剂为含氮有机碱，其重量用量为底物坎利酮重量的0.001～0.01倍；
优选地，所述含氮有机碱为吡啶、三乙胺、二甲胺基吡啶或者1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的至少一种；
进一步，所述活性炭的重量用量为底物坎利酮重量的0.02～0.1倍。
本发明的有益效果是：
由于螺内酯结构中的7α乙酰硫基在溶剂中不是很稳定，在精制的过程中，会发生降解变成坎利酮，本发明制备方法中，使用了吡啶、三乙胺、二甲胺基吡啶或者1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)等含氮有机碱作为稳定剂，利用活性炭进行脱色处理，在精制的过程中大大减少了由于螺内酯粗品结构中的7α乙酰硫基在精制过程中发生降解变成杂质的含量，提高了精制收率，使螺内酯总收率达到了89％以上。
附图说明
图1本发明实施例1得到的螺内酯精品的高效液相色谱图谱。
图2不添加稳定剂的对比例1得到的螺内酯高效液相色谱图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步阐述，其并不用于限制本发明。
实施例中未说明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的公开文本所描述的常规实验方法的操作即可进行，所用试剂或设备未注明厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
将10g坎利酮投入至10ml硫代醋酸中，加入100ml甲醇，回流3小时，降温至0℃，过滤得螺内酯粗品，将螺内酯粗品投入至50ml乙醇中，加入0.01g吡啶，再加入0.2g活性炭，脱色结束后滤除活性炭，浓缩，过滤，干燥得到9.9g螺内酯精品，收率99％，HPLC见附图1，从附图1可以看出所得螺内酯精品的纯度为98.593％，其中杂质坎利酮含量0.232％。
实施例2
将10g坎利酮投入至5ml硫代醋酸中，加入50ml甲醇，回流2小时，降温至0℃，过滤得螺内酯粗品，将螺内酯粗品投入至300ml甲醇中，加入0.05g三乙胺，再加入0.5g活性炭，脱色结束后滤除活性炭，浓缩，过滤，干燥得到9.9g螺内酯精品，收率99％，纯度为99.5％。
实施例3
将10g坎利酮投入至8ml硫代醋酸中，加入80ml甲醇，回流5小时，降温至0℃，过滤得螺内酯粗品，将螺内酯粗品投入至15ml二氯甲烷和15ml丙酮中，加入0.1g1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，再加入1g活性炭，脱色结束后滤除活性炭，浓缩，过滤，干燥得到9.8g螺内酯精品，收率98％，纯度为99.4％。
实施例4
将10g坎利酮投入至8ml硫代醋酸中，加入80ml甲醇，回流5小时，降温至0℃，过滤得螺内酯粗品，将螺内酯粗品投入至15ml二氯甲烷和15ml丙酮中，加入0.1g N-甲基-吡咯烷酮，再加入1g活性炭，脱色结束后滤除活性炭，浓缩，过滤，干燥得到9.0g螺内酯精品，收率90％，纯度为98.4％。
实施例5
将10g坎利酮投入至8ml硫代醋酸中，加入80ml甲醇，回流5小时，降温至0℃，过滤得螺内酯粗品，将螺内酯粗品投入至15ml二氯甲烷和15ml丙酮中，加入0.1g N，N-二甲基乙酰胺，再加入1g活性炭，脱色结束后滤除活性炭，浓缩，过滤，干燥得到8.9g螺内酯精品，收率89％，纯度为98.3％。
实施例6
将10g坎利酮投入至7ml硫代醋酸中，加入60ml甲醇，回流5小时，降温至0℃，过滤得螺内酯粗品，将螺内酯粗品投入至100ml异丙醇中，加入0.1g二甲胺基吡啶，再加入0.5g活性炭，脱色结束后滤除活性炭，浓缩，过滤，干燥得到9.8g螺内酯精品，收率98％，纯度为99.2％。
对比例1
将10g坎利酮投入至10ml硫代醋酸中，加入100ml甲醇，回流3小时，降温至0℃，过滤得螺内酯粗品，将螺内酯粗品投入至50ml乙醇中，再加入1g活性炭，脱色结束后滤除活性炭，浓缩，过滤，干燥得到7.8g螺内酯，收率78％，HPLC见附图2，从附图1可以看出所得螺内酯的纯度为95.06％，其中杂质坎利酮含量3.756％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种高收率螺内酯精品制备方法，其特征在于，该方法的合成路线如下：
Figure FDA0002651261950000011
具体方法如下：
在坎利酮原料中依次投入甲醇和硫代醋酸，回流2-5小时，降温至0℃，过虑得到螺内酯粗品；再将螺内酯粗品投入至溶剂中完全溶解，然后依次加入稳定剂和活性炭，脱色，滤除活性炭，浓缩，精制得到螺内酯精品。
2.根据权利要求1所述的高收率螺内酯精品制备方法，其特征在于，所述甲醇的体积用量为底物坎利酮重量的5～10倍。
3.根据权利要求1所述的高收率螺内酯精品制备方法，其特征在于，所述硫代醋酸的体积用量为底物坎利酮重量的0.5～1倍。
4.根据权利要求1所述的高收率螺内酯精品制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种，或者为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，或者为二氯甲烷和丙酮混合溶剂，或者为二氯甲烷和醋酸乙酯混合溶剂，所述溶剂的体积用量为底物坎利酮重量的3～30倍。
5.根据权利要求1所述的高收率螺内酯精品制备方法，其特征在于，所述稳定剂为含氮有机碱，其重量用量为底物坎利酮重量的0.001～0.01倍。
6.根据权利要求5所述的高收率螺内酯精品制备方法，其特征在于，所述含氮有机碱为吡啶、三乙胺、二甲胺基吡啶或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的高收率螺内酯精品制备方法，其特征在于，所述活性炭的重量用量为底物坎利酮重量的0.02～0.1倍。
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