CN1123544A - 旋光的3-(1-(烷氨基))烷基吡咯烷 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及合成可连到喹诺酮羧酸或萘啶酮上的各种旋光氨基吡啶基立体异构体的方法。公开并要求保护的方法和基本中间体用于合成下式BG4-1所示结构表示的化合物
其中R50，R6和R9独立地定义为H，(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C1-C8)烷基-(C3-C6)环烷基，(C6-C12芳基)，(C1-C8)烷基-(C6-C12芳基)或被1-3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6-C12)芳基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，卤素，三氟甲基。
R2是(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C1-C8)烷基-(C3-C6)环烷基，(C6-C12芳基)，(C1-C8)烷基-(C6-C12芳基)或被1-3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6-C12)芳基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，
根据所用的起始物不同，式BG4-1所示结构表示的化合物可具有两种所示立体化学排列的任一种，或如果起始物是外消旋混合物，则反应可得到1∶1的式BG4-1所示产物的组合体，即一种外消旋混合物。
Description
本方法能以高旋光纯度和高产率方便大规模地制备可用作喹诺酮中间体的化合物。以前公开的方法对于规模制备来说缺乏合适的立体选择性，或对于大规模制备来说不能实施。
基于喹诺酮羧酸的抗菌剂，如现在临床上使用的诺氟沙星和环丙沙星具有高效抗菌活性。合成或开发具有最大抗菌性和最低毒副作用的喹诺酮基抗菌化合物的尝试仍在进行。许多研究人员都把注意力集中在喹诺酮的7—位上连有氨烷基吡咯烷残基的喹诺酮上。
在活性生物体的手性条件下，生物活性化合物的各个立体异构体常常已知为就其立体异构体来说具有独特特性。在具有各种氨烷基吡咯烷基7位侧链的喹诺酮衍生物的体内和体外研究表明，这些化合物的活性受侧链中原子的立体化学位置的强烈影响。欧洲专利申请(0,443,498A01，1991年8月28日公告)公开了一种在连在喹诺酮的7位的3—氨基—4—甲基吡咯烷环上具有两个不对称碳原子的氨基烷基吡咯烷基7位侧链喹诺酮。四种可能的立体化学异构体中的两种比其余两种立体异构体多2—6倍。美国专利5,157,128(1992年10月20日授权，Hagen)介绍了在3—吡咯烷取代基(喹诺酮的7—位也被取代)的1′—氨乙基位处立体有择的烷基化作用。Hagen报道了R—(1，1—二烷基化—1—氨甲基)吡咯烷在喹诺酮的7位偶合时导致活性和安全性得到改进的抗菌剂。
本发明涉及一种可连接喹诺酮羧酸或萘啶酮的不同旋光氨基吡咯烷基立体异构体或对映体的合成方法。由本文工序和实施例介绍的方法能以比以前公开的任何合成方法更有效的方式合成这些侧链。还公开了新型中间体。
Kokai专利申请号Hei 3(1991)—72476公开了使用选择性不高的合成方法制备类似化合物。在Journal of Heterocyclic Chem-istry，29卷，No.6，pp1481—98(1992)中提供了一种另一种选择性不高的合成方法，以下将会提到。美国专利5,157,128(1992年10月20日授权，1992年，Hagen)公开了7—(3—(1，1—二烷基甲基—1—氨基)—1—吡咯烷基喹诺酮的萘啶酮的旋光异构体及其生产方法。Guanti，Giuseppe等人在Tetrahedron Letter，28卷，No.37，pp4335—4338(1987)中讨论了通过硅烷基乙烯酮烷二乙醇的三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸盐催化缩合立体控制地合成3—(1′—羟乙基)—2—氮杂环丁酮。Estermann和Seebach，Helvetica ChimicaActa，Vol.71 pp.1824—39(1988)公开了N—保护的3—氨基丁酸酯在2位上非对映地选择性烷基化。Seehach和Esterman，Te-trabedron Letters，28卷，No.27，pp 3310—3106(1987)加入了有关苯甲醛的烷基化以得到对映的纯的3—氨基丁酸衍生物的另外的讨论。Furukawa等人，Chemical Pharmaceutical Bulletin，27卷，pp2223—6，6(1979)公开了使用Pearlman′s试剂，即载于活性炭上的10％氢氧化钯，从胺中氢解除苄基。用保护基如羧基苄基保护氨基在Helvetica Chimica Acta，66卷，Fasc.2，Nr.38，p.461(1983)中做了公开。Davies，在Tetrahedron：Asymmetry，2卷，No.3，pp.183—186(1991)中和在商业文献中，见“Chiral Lithium OrganoamideTechmology Available”，Oxford Asymmetry Limited，Oxford-shire，UK.(Lithium Link)公开了在巴豆酸酯的立体选择性Michael加成反应中使用有机氨化锂。Orsini等人，Synthetic Communica-tions，12卷，No.14，pp.1147—54(1982)和Davis等人，Journal ofthe American Chemical Society，109卷，No.11，pp.3370—7(1987)提供了用于本方法的起始物的制备。使用氢化铝锂将酰胺和尿烷还原的方法是公知的，在化学文献中有许多这种转化的例子，例如参见：Journal of Heterocyclic Chemistry，29卷，No.6，pp.1481—98(1992)。所有这些文献结合入本文作参考。
本发明涉及合成可连接到喹诺酮羧酸或萘啶酮或其它合适的化合物上的不同的旋光氨基吡咯烷基立体异构体或对映体的方法。以下公开由式BG5所示结构表示的化合物的合成方法和基本中间体：
式BG5
其中R50是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或者被以下1—3个基团取代的芳基或烷基：(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
其中R2是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或者被以下1—3个基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
其中R6是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或者被以下1—3个基团取代的芳基或烷基：(C2—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
根据所用的起始物的不同，由式BG5所示的结构表示的化合物可具有以下式BG5-1结构表示的两种立体化学排列的任一一种：
式BG5-1或，如果起始物是外消旋混合物，该反应可生产出1∶1的式BG5-1所示的产物的混合物，即：一种外消旋混合物。
本发明公开了两种单独且不同但相关的制备不同对映体的工序。这两种工序在本技术领域都具有显著进步。第一类工序在标记为CHART A和CHART B的反应的不同反应下说明。第二类反应在标记为CHART C，CHART D，CHART E和CHART F反应的不同反应下说明。
以下综述由CHART A和CHART B的反应。这部分发明包括一组反应，即：先用R3XLi其中R3是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)或者被以下1—3个基团取代的芳基或烷基：(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，且其中X是O，NH，S，处理由以下式AG10所示结构表示的化合物
式AG0其中W是Cl，Br，—SR2或下式化合物得到下式AG1(a)所示结构表示的化合物
式AG1(a)然后，使其与下式AG1(b)形成的结构的脱质子化形式表示的化合物或其合适的异构体反应
其中R12是(C6—C12)芳基，或被1—3个以下基团取代的芳基：(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
R13是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，
R14是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，得到以下式AG2所示结构表示的化合物：
式AG2然后，用还原剂如Pearlman′s催化剂，即载于活性炭上的10％氢氧化钯，在氢解条件下使式AG2化合物脱保护，得到下式AG3所示结构表示的化合物
式AG3然后，按照CHART B反应介绍的工序，使用式AG3所示结构表示的化合物，得到所需化合物。
CHART B反应包括使用由式BG0-1所示结构表示的起始物，这类起始物与式AG3表示的化合物相同
式BG0-1
其中R2和R3是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3个下式基团取代或未取代的芳基或烷基：(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
X是O，NH，S使这些起始物与式BG—R，结构表示的化合物在合适的有机溶剂中反应：
式BG-R1其中R1是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，—O—(C1—C8烷基)，—O—(C3—C8环烷基)，—O—(C1-8烷基)(C3-8环烷基)，—O—(C6-12芳基)，—O—(C1-8烷基)芳基，或被1—3个以下基团取代或未取代芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，
Z是Cl，N3，S—(C6—C12)芳基，或
得到由下式BG1-1所示结构表示的化合物，
式BG1-1由BG1表示的化合物溶于合适的溶剂中，其中加入下式GRX表示的化合物， 式GRX其中R7和R8独立地为(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基；
M是Li，Na，或K，然后，使所得二价阴离子与式GYX所示结构表示的化合物反应 式GYX其中R4，R5和R6独立地为H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
Y是卤素，—OTs，—OMs或OTf得到式BG2-1表示的化合物
式BG2-1然后用式BG2-1结构表示的化合物，按照以下介绍的方法制备下式BG4-1的左侧或右侧结构表示的化合物，或者，如果起始物是外消旋混合物时，制备混合比的下式BG4-1两侧表示的化合物 式BG4-1其中R50是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基。当R1是—O—(C1-8烷基)，—O—(C3-8环烷基)，—O—(C1-8烷基)(C3-8环烷基)，—O—(C6-12芳基)，—O—(C1-8烷基)—芳基时，LAH，DIBAL或硼烷还原总得到R50是H。
其中R2是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；(C6—C12)芳基，
其中R6是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
其中R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；包括在合适的溶剂如THF中，按照以下方法用还原剂如用LiAlH4，DIBAL或硼烷处理式BG3-1表示的化合物，
制备式BG3-1表示的化合物的方法
式BG3-1其中R1是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，—O—(C1-8烷基)，—O—(C3-8环烷基)，—O—(C1-8环烷基)(C3-8环烷基)，—O—(C6-12芳基)，—O—(C1-8烷基)—芳基，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，
其中R2是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基卤素，三氟甲基；
其中R6是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
其中R9是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；该方法包括对式BG2-1表示的化合物进行臭氧分解 式BG2-1其中R3是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，
R4，R5和R6定义如上，
X是O，NH或S，然后，在还原条件下，例如用氰硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠(顺序优选)，在0°—50℃或在冷却温度(控制热)下，与R9—NH2反应，得到所需化合物。
本发明还包括以下综述的CHARTS C和D的反应。制备由下式CG3左侧或右侧表示的化合物的方法，或者如果起始物是外消旋混合物时，可制备混合比的下式CG3两侧表示的化合物，
式：CG3该方法包括一组反应，由下式CG—R1表示的合适的旋光活性胺开始，
式CG-R1
其中R20是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，与羰基化合物如下式CG—R2所示结构表示的化合物
式CG-R2其中R21和R22独立地是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；在合适的溶剂如THF中，用NaBH4或类似合适的硼氢化物还原剂，在还原条件下进行缩合，得到由下式CG1(b)所示结构表示的化合物
式CG1(b)由下式CG1(b)脱质子形式表示的化合物然后与下式CG1(a)所示结构表示的化合物进行Michael加成反应。下式CG1(a)结构表示的化合物
式CG1(a)其中R2和R3独立地为低级烷基，烷芳基或任意取代的芳基，然后用合适的碱如正丁基锂脱质子，得到偶合后由下式CG2所示结构表示的化合物
式CG2在合适的溶剂如EtOH中，用合适的还原剂如Pearlman′s催化剂，即载于活性炭上的20％氢氧化钯氢化裂解碳氮键，得到所需化合物。然后，CHART C的反应产物用于以下综述的CHART D的反应。应指出，式CG3表示的化合物与式DG0表示的化合物相同。
制备下式DG7左侧或右侧结构表示的化合物的方法，或如果起始物是外消旋混合物，则可制备混合比的下式DG7两侧表示的化合物，
式DG7该方法包括一组反应，即先将下式DG0结构表示的化合物
式：DG0其中R2和R3独立地为低级烷基，烷芳基或任意取代的芳基；其中R21和R22独立地为H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；以及其中X是O，NH，S；溶于合适的有机溶剂如四氢呋喃，然后在冷却温度(以控制形成放热)及惰性气氛下，如-50℃—0℃及氮气气氛下，加入到式GRX说明的化合物溶于合适的有机溶剂构成的溶液中
式GRX其中R7和R8独立地为(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基；其中M是Li，Na或K；然后将所得阴离子或二价阴离子与下式DG—R2所示的结构表示的化合物反应
式：DG-R2其中R4，R5和R6独立地为H，烷基，烷芳基或任意取代的芳基，且其中Y是卤素，—OTs，—OMs，或—OTf；得到下式DG1所示结构表示的化合物。
式：DG1式DG1所示结构表示的化合物用常规臭氧分解法处理，例如从臭氧发生器如Welsbach臭氧发生器将O3鼓泡通过于合适的溶剂如水或甲醇中的反应混合物，然后用合适的硼氢化物还原剂如NaBH4或LiBH4还原中间体臭氧化物，得到下式DG2结构表示的化合物，
式DG2式DG2所示结构表示的化合物用合适的胺碱如三乙胺及活化剂如甲磺酰氯在溶剂如四氢呋喃或甲苯中处理，得到下式DG3所示结构的表示的化合物
式DG3其中Ms是甲磺酸酯，式DG33所示结构表示的化合物在合适的溶剂如甲苯或THF中用下式DG—R1所示结构表示的胺处理
式DG-R1其中R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；得到下式DG4所示结构表示的化合物，
式：DG4式DG4所示结构表示的化合物进行热异构化，得到下式DG5所示结构表示的化合物式DG5所示结构表示的化合物用合适的还原剂如LiAlH4，DIBAL或硼烷在合适的溶剂如THF中进行处理，得到下式DG6所示的结构表示的化合物当R9是保护基时，其中例如烷芳基连到在氮原子和芳基之间有一个碳原子的氮原子上，则由式DG6所示结构表示的化合物可例如用载于活性炭上的20％氢氧化钯，H2氢化裂解，得到所需化合物。
另一组反应，也与本发明要求保护的CHART C和CHARTD中的类似，是由下面的CHART E和CHART F的反应得到的。
要求保护一种制备由下式FG6左侧或右侧结构表示的化合物的方法，或如果起始物是外消旋混合物可制备混合比的下式FG6两侧表示的化合物的方法
式FG6该方法包括一组反应，反应始于下式EG—R1结构代表的化合物
式：EG-R1其中R20是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；与下式EG—R2所示结构表示的化合物缩合，
式：EG-R2其中R23是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
其中R24是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
得到下式EG1(b′)所示结构表示的化合物
式：EG1(b′)在合适的溶剂如THF中用合适的还原剂如LiAlH4，DIBAL或硼烷处理，得到下式EG1(b)所示结构表示的化合物，
式EG1(b)然后，下式EG1(a)所示结构表示的化合物
式：EG1(a)其中R2和R3独立地为低级烷基，芳基或任意取代的芳基，然后与式EG1(b)所示结构的脱质子化形式(脱质子化是用合适的碱如正丁基锂进行)所表示的化合物进行Michael加成反应，偶合后得到下式EG2所示结构表示的化合物，
式EG2式EG2所示结构表示的化合物所具有的碳氮键用合适的还原剂如Pearlman′s催化剂，即载于活性炭上的20％氢氧化钯，在合适的溶剂如EtOH中氢化裂解，得到与式FG0相同的式EG3所示结构表示的化合物，
式EG3＝式FG0其中R2，R3，R24和X定义如上；将其溶于合适的有机溶剂如四氢呋喃中，在冷却温度(控制放热形成)及惰性气氛下，如-50℃—0℃及氮气气氛中加入到下式GRX所示结构表示的化合物的溶液中，
式：GRX其中R7和R8独立地是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，；且M是Li，Na或K；然后，使所得阴离子或二价阴离子与下式FG—R2所示结构表示的化合物反应，
式FG-R2其中R4，R5和R6独立地为H，烷基，烷芳基或任意取代的芳基，且其中Y是卤素，—OTs，OMs，或—OTf；得到下式FG1所示结构表示的化合物
式：FG1对式FG1所示结构表示的化合物进行臭氧分解的常规方法，例如从臭氧发生器(如Welbach臭氧发生器)鼓泡O3通过于合适的溶剂如水或甲醇中的反应混合物，然后用合适的硼氢化物还原剂如NaBH4或LiBH4处理中间体臭氧化物，得到下式FG2所示结构表示的化合物
式：FG2式FG2所示结构表示的化合物用合适的胺碱如三乙胺和甲磺酰氯在溶剂如四氢呋喃或甲苯中处理，得到下式FG3所示结构表示的化合物，
式FG3式FG3所示结构表示的化合物，其中Ms是甲磺酸酯，在合适的溶剂如甲苯或THF中用下式FG—R1所示结构表示的胺处理
式FG-R1其中R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；得到下式FG4所示结构表示的化合物，
式：FG4式FG4所示结构表示的化合物进行热异构化，得到下式FG5所示结构表示的化合物，
式FG5式FG5所示结构表示的化合物用合适的还原剂，如LiAlH4，DIBAL或硼烷在合适的溶剂如THF中处理，得到所需化合物。
这些反应和方法当然是指定为使用特定的反应物，以生产出与这些特定反应相同的特定产物，这里将更详细地介绍产物。
本发明的化合物的特征在于具有说明的名称和以合适的图文示出的参考结构。在适当情况下，合适的立体化学，本发明的一个重要方面也以图的形式给出。
本发明的化合物和方法可分成两类。四组在CHART A和B中做了说明。在各组中，反应如诸步骤所示。CHART AG和BG是一般性图，指出了不同取代的R基。CHART AG和BG的步骤是一般性步骤，介绍了能使本领域专业人员实施本发明所需的规定反应。在各类一般工序之后是一个或多个详细的制备例和实施例，它们精确地说明了如何制备本发明的具体化合物。因此，CHARTAX1叙述了在CHART AG中说明的一个具体反应顺序的试验步骤，BX1表示了一个CHART BG的具体反应。注意，一般性图以及具体反应表明了化合物的立体化学。具体工序只用来说明，并不以任何方式限制总的反应方案。本领域专业人员从反应物以及反应条件和技术可立即识别出相当的变种。
以下词汇和缩略语用于说明本发明。以下提供的定义和实施例旨在提供本文介绍的工序和方法的指南和说明，并不旨在对介绍的主题的限制。
各变量定义如下。
在本文中包括了括号中的术语(Cn—Cm)，从而(C1—C8)化合物包括1—8个碳原子的化合物及其异构形式。不同的碳部分定义如下：
烷基意指脂族烃基，包括支链和非支链形式，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，正己基，异己基，正庚基，异庚基，和正辛基，等等。
低级烷基意指包括C1—C8化合物及其异构形式。
烷氧基，当Rx为C1—C8烷基时以—ORx表示，意指通过氧连到分子残余部分上的烷基，包括支链或非支链形式，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，正己氧基，异己氧基，正庚氧基，异庚氧基和正辛氧基。
芳基意指含6—12个碳的芳烃基，如苯基，α—萘基，β—萘基，间甲基苯基，对三氟甲基苯基等等。芳基也可被1—3个任何以下基团取代：C1—C3烷氧基，C1—C3烷基，三氟甲基，卤素。
烷芳基意指定义如上的烷基连到定义如上的芳基。以“低级烷芳基”表达的部分也可以表达为“(C1—C8)烷基芳基，烷基部分连到关心的分子上。例如，苄基是未取代的C1烷基芳基。
芳氧基意指通过氧连到分子的残余部分上的上述芳基。
芳烷氧基意指上述芳基，它连到上述定义的烷基上，再通过氧连到分子的残余部分上。
环烷基意指含3—10个碳原子的饱和环烃基团，即(C3—C10)环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基和环癸基。该术语还包括烷基取代的环烷基，如2—甲基环丙基，2，2—二甲基环丙基，2，3—二乙基环丙基，2—丁基环丙基，环丁基，2—甲基环丁基，3—丙基环丁基，2，2—二甲基环戊基。
环烷氧基意指上述环烷基，它通过氧连到分子的残余部分上。
卤素或卤化涉及卤素，包括氟，氯，溴，和碘。
常量定义如下。
BnO是苄氧基。DIBAL是氢化二异丁基铝。硼烷意指任何硼烷，BH3，以及相关试剂，如二硼烷，B2H6。硼氢化物还原剂的例子有试剂LiBH4和NaBH4等等。℃为摄氏度。Celite或Celite Pad是市售的助滤剂。Et2O是乙醚。EtOAc是乙酸乙酯。g是克。H2是氢气。Hx是己烷。HCl是盐酸。i—Pr2NH是二异丙胺。L是升。LAH或LiAlH4是氢化铝锂。LDA是二异丙基氨化锂。M是Molar。Mol.是摩尔。mg是毫克。MgSO4是硫酸镁。min.是分钟。ml是毫升。mM是毫摩尔。Ms是甲磺酸酯。N在合适时是溶液的当量浓度。N在合适时是氮原子。N2是氮气或大气。N3是叠氮化物或叠氯基或叠氮基羧基化合物。NMR是核磁共振。NaOH是氢氧化钠。NaCNBH3是氰硼氢化钠。O是氧。OEt是乙氧基。—OMs是甲基磺酸根或甲磺酸酯。—OTf是三氟甲磺酸酯。—OTs是对甲苯磺酸酯。“Pearl-man′s催化剂是载于活性炭上的10％氢氧化钯。psi是磅/英寸2。n—BuLi是正丁基锂。RT或R.T.为室温。S是硫。S—芳基是硫芳基化合物。SiO2是硅胶。强的氢化物还原剂的例子是DIBAL，LAH，和硼烷之类的试剂。t—BuOH是叔丁基醇。THF是四氢呋喃。“Welsbach臭氧发生器”的例子是一种臭氧发生装置。任何合适的臭氧发生装置可用于本发明的操作。
温度和气氛条件。本发明的许多反应是在冷却条件下进行的，以便更好地克服反应产生的热(放热)。脱质子反应典型地是这种放热反应。这些脱质子反应一般是在0—-50℃下进行的，这是使用这里所用的反应物的优选范围。这并不意味着反应必须在该范围内进行，许多脱质子反应可在从室温到-100℃以下任何温度下进行。当说明气氛时，它旨在提供进行反应的优选方法。其中，在排除水的气氛下进行Michael加成反应时，其付反应很少。因此，在氮气下进行的反应也可以在氩气下或其它能排除与水的付反应的操作的合适的惰性或非惰性气体下操作。当Michael加成反应在低温下操作时，它们还具有较高的选择性。因此，Michael加成反应的优选范围为约-70—-80℃，但此反应也可在室温至低于-100℃下进行，但在较高温度下选择性会下降。
进行反应的最佳方式见按照CHARTS E和CHARTS F中的工序。
CHARTS的反应及化合物
本发明的反应被分为不同的CHARTS。CHATS是顺序反应的逻辑分组。术语CHART表示书面工序，包括本领域普遍已知的及其明显变体，以及含有建议的化学结构图的具体流程图。有时，在一个CHART中的反应产物将用作另一个CHART中的反应的起始物。以此方式，涉及CHART A和B，CHARTS C和D以及CHARTS E和F。CHARTS A，C和E介绍了制备类似化合物的三种不同工序，与CHARTS B，D和E一样。CHARTS是以字母A—E顺序命名的，在CHART中字母“G”代表CHART表示一般方案，结构含变量。CHART的名称中，字母“X”代表它是一个与X的具体反应，意指具体实施方案或实施例。所以，CHART AG笼统地表明了如何制备许多化合物，这种CHART的产物可用作CHART BG的起始物，代表的实施方案示于CHARTS AX1，AX2，BX1，BX2，等等。
CHART A的反应和化合物
CHART AG表明了总体反应方案和在合成CHART A化合物中涉及的反应的主反应步骤。按照CHART A说明制备的最终化合物用作CHART B反应的起始物。以下给出CHART AG和AX1示出的化合物反应的步骤和工序的说明，然后是CHARTAG和CHART AX1。CHART B的反应和化合物在此段之后。
CHART AG的步骤
用于制备本发明化合物的起始物既可以是市售的，也可以按以下方法制备。
步骤1(a)AG0→AG1(a)
下式AG0所示结构表示的化合物
式AG0其中R2是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，且W是Cl，Br，—SR2或
用R3XLi处理其中R3是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；以及
X是O，NH，S，得到下式AG1(a)结构表示的化合物式AG1(a)
步骤1(b)：酰胺＋醛→AG1(b)
在还原条件下，用NaBH4或类似合适的硼氢化物还原剂使合适的旋光胺和合适的醛反应，得到下式AG1(b)所示结构表示的化合物
其中R12是(C6—C12芳基)或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，
其中R13是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，
其中R14是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基。
步骤2：
式AG1(a)所示结构表示的化合物用式AG1(b)所示结构的脱质子形式表示的化合物处理。脱质子是用合适的碱进行，如用n—BuLi，得到下式AG2所示结构表示的化合物，
式：AG2
步骤3：AG2→AG3
由于R12是芳基，氮可以被脱保护：碳氮键用合适的还原剂如Pearlman′s催化剂(即载于活性炭上的10％氢氧化钯)氢化裂解，得到下列AG3所示结构表示的化合物。
式：AG3
然后，式AG3所示结构表示的化合物可用于CHART B反应。
CHART A—CHART AX1的实施例
CHART AX1中所示的以下具体工序和实施例仅用来说明上述工序，并不是以任何方式对总的反应方案做限制。
步骤1(a)：制备巴豆酸叔丁酯
用于该步骤的起始物是市售的。以上所示的是巴豆酰氯和产物巴豆酸叔丁酯。
t—BuOH(0.50mol，37.1g，47.8ml)的THF(50ml)溶液冷却到5℃；然后用30分钟的时间，往溶液中加入n—BuLi(0.56mol，350ml，1.6M)。所得混合物于室温搅拌40分钟。于室温，将巴豆酰氯(0.50mol，52.3g，47.9ml)的THF(250ml)溶液加到反应混合物中，历时15分钟。所得混合物回流加热50分钟。反应混合物冷却到0℃，并加入冰水(800ml)。分层，水层用Et2O萃取(3×600ml)。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。得到红色油。蒸馏(55℃，22mm)得到巴豆酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.83(dd，J is 6.9，1.7Hz，3H)，5.74(dq，J is 15.5，1.7Hz，1H)，6.85(dq，J is 15.5，6.9Hz，1H)步骤1(b)：制备S—苄基—α—甲基苄胺
S—α—甲基苄基胺(40g，0.33mol)和苯甲醛(35.5g，0.33mol)在甲苯(500ml)中混合。回流反应混合物直至在迪安斯达克塌分水器中收集恒定量的H2O(5.2ml)。反应混合物通过旋转蒸发浓缩，得到溶于乙醇(350ml)的浅黄色液体(89.2g)。NaBH4(12.5g，0.33mol)分份加到反应混合物中，历时1小时。反应混合物于室温搅拌1小时，然后冷却到0℃。冷的反应混合物中滴加2N HCl，历时2小时。反应混合物通过旋转蒸发浓缩，残余物分配在EtOAc(200ml)和H2O(100ml)中。分层，水层用EtOAc(2×100ml)反萃取。合并有机层，用MgSO4干燥并通过旋转蒸发浓缩，得到浅黄色油。蒸馏(115℃，0.75mmHg)得到S—苄基—α—甲基苄胺：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37(d，J is 6.6Hz，3H)，3.60(d，J is 13.1Hz，1H)，3.66(d，J is 13.1Hz，1H)，3.81(q，J is 6.6Hz，1H)，7.23-7.36(m，10H)
步骤2：制备(S，S)—3—((N—苄基)(N—甲基苄基)氨基丁酸叔丁酯
将n—BuLi(158ml，0.25mol)通过套管加到S—苄基—α—甲基苄胺(53.5g，0.25mol)的THF(400ml)溶液中(于0℃N2下)。反应混合物搅拌15分钟，然后冷却到-78℃。将溶于THF(150ml)的巴豆酸叔丁酯(18.0g，0.13mol)通过套管加到-78℃反应混合物中，历时40分钟。加入最后的巴豆酸叔丁酯后20分钟，反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(100ml)急冷，然后加入饱和氯化钠水溶液(300ml)萃取。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤和通过旋转蒸发浓缩。粗油(72.72g)溶于己烷(500ml)并用10％柠檬酸水溶液(缓冲到pH4，100ml份)洗涤，直至所有仲胺由有机相萃取出为止。有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩，得到(S，S)—3—((N—苄基)(N—甲基苄基)氨基丁酸叔丁酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.09(d，J is 6.7Hz，3H)，1.31(d，J is 6.9Hz，3H)，1.37(s，9H)，
2.00(dd，J is 14.1，9.1Hz，1H)，2.23(dd，J is 14.1，4.7Hz，1H)，3.41(m，1H)，3.60(d，J is
15.0Hz，1H)，3.74(d，J is 15.0Hz，1H)，3.87(q，J is 7.0Hz，1H)，7.19-7.40(m，10H)
步骤3：制备(S)—3—氨基丁酸叔丁酯
将(S，S)—3—((N—苄基)(N—甲基苄基)氨基丁酸叔丁酯(36.5g，0.103mol)溶于MeOH(500ml)。加入Pealman′s催化剂(5.25g)，并将反应器加压到30psi H2。摇动24小时后，反应混合物通过助滤剂(celite)过滤。蒸除甲醇。蒸馏粗产物(29mm，80—96℃)，得到S—t—丁基—β—氨基丁酸酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.17(d，J is 6.5Hz，3H)，1.45(s，9H)，2.38(dd，J is 16.0，8.2Hz，1H)，2.32(broad s，2H)，2.29(dd，J is 16.0，4.7Hz，1H)，3.39(m，1H).[α]D 25 is＋19.5°(c1.65，MeOH)
CHART AX2：采用以上工序，更优选的起始物是用巴豆酸乙酯替代巴豆酸叔丁酯(见步骤1(a))。然后，采用以上工序，在步骤2中制备(S，S)—3—((N—苄基)(N—甲基苄基)氨基丁酸乙酯，
1HNMR(300MHz，CDCL3)δ1.14(d，J is 7，3H)，1.16(t，J is 7，3H)，1.34(d，Jis 7，3H)，2.10(dd，J is 14，8，1H)，2.35(dd，J is 14，6，1H)，3.43(ddq，J is 6，8，7，1H)，3.68(d，J is 15，1H)，3.73(d，J is 15，1H)，3.89(q，J is 7，1H)，3.92(dq，J is 11，7，1H)，4.02(dq，J is 11，7，1H)；替代(S，S)—3—((N—苄基)(N—甲基苄基)氨基丁酸叔丁酯，最后，在步骤3中，制备(S)—3—氨基丁酸乙酯替代(S)—3—氨基丁酸叔丁酯。
CHART AX3：采用以上工序，仅以巴豆酸甲酯开始也制备(S)—3—氨基丁酸甲酯。(S)—3—氨基丁酸乙酸稍比(S)—3—氨基丁酸甲酯优选。在CHART B的反应中作为一个例子给出的(S)—3—氨基丁酸乙酯，该化合物示于CHART X1。
CHART B的反应和化合物
CHART B表明了总的反应方案和在合成CHART B化合物中包括的反应的主反应步骤。CHART BG表明了总反应方案和CHART B化合物的5个反应步骤。CHART BX1表明了CHART BG中总体介绍的单一具体化合物用的具体反应方案。以下给出CHART BG中示出的化合物和反应的步骤和工序的说明。具体实施例详细工序按照CHART B化合物的实施例章节的一般性步骤。在这些步骤说明之后是CHART BG和BX1。
CHART BG中的步骤
步骤1：BG0→BG1。参考CHART A中介绍的工序得到该反应用的起始物。下式BG0-1所示结构表示的化合物
式BG0-1其中R2和R3是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，—O—(C1-8烷基)，—O—(C3-8环烷基)，—O—(C1—C8烷基)(C3—C8环烷基)，—O—(C6—C12芳基)，—O—(C1-8烷基)—芳基，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；以及
X是O，NH，S在合适的有机溶剂中与下式BG—R1结构表示的化合物反应
式BG-R1其中R1是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，—O—(C1-8烷基)，—O—(C3-8环烷基)，—O—(C1—C8烷基)(C3—C8环烷基)，—O—(C6-12芳基)，—O—(C1-8)烷基—芳基，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，以及Z是Cl，N3，S—芳基，
或
得到下式BG1-1所示结构表示的化合物式BG1-1
步骤2：BG1→BG2。在—45℃—-78℃的温度下，在氮气氛下，往式BG1所示结构表示的化合物溶于合适的有机溶剂(如四氢呋喃)得到的溶液中加入以下总体说明的化合物，即下式GRX
式：GRX其中R7和R8独立地为(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基；以及M是Li，Na或K；
然后，将所得二价阴离子与下式GYX所示结构表示的化合物反应
式：GYX其中R4，R5和R6独立地为H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；以及Y是卤素，—OTs，—OMs，—OTf，得到下式BG2-1所示结构表示的化合物。
式BG2-1
步骤3：BG2—→BG3。对BG2进行常规的臭氧分解法，例如从臭氧发生器(如Welsbach臭氧发生器)将O3鼓泡通过反应混合物，然后在还原条件下用R9—NH2，如用氰硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠或硼氢化钠(顺序优选)于0°—50C或冷却温度(控制热)处理中间体羰基化合物，得到下式BG3-1所示结构表示的化合物，
R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，
步骤4：BG3→BG4。用LAH，DIBAL，硼烷等还原BG3，得到下式BG4-1所示结构表示的化合物，
式BG4-1R50是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基。当R1是—O—(C1-8烷基)，—O—(C3-8环烷基)，—O—(C1-8烷基)(C3-8烷基)，—O—(C6-12芳基)，—O—(C1-8烷基)—芳基时，用LAH，DIBAL或硼烷还原总得到R50是H。
步骤5：BG4—BG5。当要求制备R9保护基，在例如烷芳基连到在氮和芳基之间上具有一个碳原子的氮原子上，即其中芳基键接到烷基侧链中的第一个碳原子上时，可采用这种脱保护步骤5。例如，如果R9是苄基，则式BG4可以用载于活性炭上的10％氢氧化钯，H2氢化裂解；得到下式BG5所示结构表示的化合物。
式BG5根据所用的起始物，式BG5所示结构表示的化合物可具有下式BG5-1结构所示两种立体化学排列的任何一种，
式BG5-1或如果起始物是外消旋混合物，则反应可得到1∶1的式BG5-1所示产物的混合体，即外消旋混合物。当R9不是上述保护基时，不进行步骤5。
CHART B实施例
CHART BX1示出的(流程图中示出的是叔丁酯，以下使用乙基酯)以下介绍的具体工序和实施例仅用来说明，并不以任何方式限制总体反应方案。本领域专业人员从反应物及反应条件和技术工序可迅速识别出相当的变种。以下各步骤提供的实际NMR数据是由外消旋混合物得到的。以下步骤所示的具体对映体采用了适当的起始物，虽然在以下步骤中示出的是乙酯，但如CHART BX1所示，也可以使用叔丁酯。
步骤1：制备(S)—3—羧基苄基氨基丁酸乙酯。
将3—所基丁酸乙酯(20g，153mmol)的吡啶(55ml)溶液冷却到0℃，加入氯甲酸苄基酯(32.6ml，39.0g，229mmol)，历时45分钟。于室温N2气下搅拌所得反应混合物20小时。反应混合物用乙基醚和2％(aq.)H2SO4，5％(aq.)NaHCO3和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤和浓缩，得到3—羧基苄氨基丁酸乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(d，J is 6.7Hz，3H)，1.25(t，J is 7.1Hz，3H)，2.52(d，J is 5.6Hz，2H)，4.12(m，1H)，4.14(q，J is 7.1Hz，2H)，5.09(s，2H)，5.24(broad s，1H)，7.31-7.38(m，5H).步骤2：制备(S，S)—2—(1′—(羧基苄氨基)乙基)—4—戊烯酸乙酯
于-30℃及氮气氛下往i—Pr2NH(2.93ml，20.88mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入1.6M n—BuLi(11.5ml，18.37mmol)。让所得LDA溶液升到-10℃，历时50分钟，然后冷却到-55℃。将(S)—3—羧基苄基氨基丁酸乙酯(2.0ml，8.35mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液于室温在5分钟内加到-55℃ LDA溶液中。在此加入过程中，温度可升到-48℃。反应冷却到-56℃，并用3分钟的时间往反应混合物中加入四氢呋喃(20ml)。30分钟后，烯丙烯溴(2.89ml，33.40mmol)在3分钟内加到-45℃反应混合物中。反应混合物于-45℃保持20分钟，然后在12小时过程中让它升到室温。反应混合物与饱和NH4Cl水溶液(100ml)合并，并用CH2Cl2(5×100ml)萃取。合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并通过旋转蒸发而浓缩。对所得粗油进行层析(SiO2，5∶1Hx∶EtOAc)，得到(S，S—2—〔1′—(羧基苄基氨基)乙基〕—4—戊烯酸乙酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.17(d，J is 6.8Hz，3H)，1.25(t，J is 7.1Hz，3H)，2.29(ddd，J is 14.0，7.0，7.0Hz，1H)，2.40(ddd，J is 14.0，7.0，7.0Hz，1H)，2.53(m，1H)，3.97(m，1H)，4.14(q，J is 7.1Hz，2H)，5.03(d，J is 10Hz，1H)，5.06(d，J is 16Hz，1H)，5.09(s，2H)，5.57(broad d，J is 9Hz，1H)，5.74(ddd，J is 16，10，7Hz，1H)，7.30-7.37(m，5H)步骤3：制备(S，S)—1—苄基—2—氯—3—(1′—羧基苄基氨基)乙基)吡咯烷
(S，S)—2—〔1′—(羧基苄基氨基)乙基〕—4—戊烯酸乙酯(2.19ml，7.18mmol)溶于MeOH(50ml)，所得溶液冷却到-78℃。以从标准规格设定的Welsbach臭氧发生器发出的O3鼓泡通过反应混合物，直至起始物不再能通过薄层色谱法(2∶1己烷∶EtOAc)监测到为止。二甲硫醚(5ml)加到反应混合物中，使其升到室温，然后通过旋转蒸发而浓缩。粗醛溶于甲醇(25ml)和四氢呋喃(25ml)，并在氮气氛下将溶液冷却到0℃。往反应混合物中加入苄胺(4.06ml，37.15mmol)，然后加入乙酸(4.68ml，81.73mmol)，然后于0℃搅拌12分钟。将NaCNBH3(0.95g，14.86mmol)加到反应混合物中，然后让混合物升到室温并连续搅拌24小时。用1N NaOH将反应混合物调到pH9，所得混合物分配在EtOAc和水之间。分层，水层用E-tOAc萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，然后通过旋转发浓缩。粗产物层析纯化(1∶1己烷∶EtOAc)，得到(S，S)—1—苄基—2—氧—3—〔1′—(羧基苄基氨基)乙基〕吡咯烷：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.30(d，J is 7Hz，3H)，1.77(ddd，J is 16，12，9Hz，1H)，2.04(m，1H)，2.59(ddd，J is 9，9，4Hz，1H)，3.04-3.09(m，2H)，3.95(m，1H)，4.34(s，2H)，5.01(s，2H)，5.11(broad s，1H)，7.10-7.28(m，10H)步骤4：制备(R，S)—1—苄基—3—〔1′—(甲基氨基)乙基〕吡咯烷
在N2气氛下，将(S，S)—1—苄基—2—氧—3—〔1′—(羧基苄基氨基)乙基〕吡咯烷(0.51g，1.44mmol)溶于四氢呋喃(20ml)。加入LAH(0.32g，8.43mol)，反应混合物回流12小时。反应混合物冷却到0℃，用Et2O稀释并用15％NaOH水溶液急冷。所得混合物通过助滤剂垫过滤，然后用Et2O仔细洗涤。滤液用15％NaOH水溶液洗涤，水层用Et2O萃取。合并的Et2O层用MgSO4干燥，过滤并在N2气流下浓缩，得到粗品(R，S)—1—苄基—3—〔1′—(甲基氨基)乙基〕吡咯烷：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.04(d，J is 6Hz，3H)，1.52(m，1H)，1.93(m，1H)， 2.17(m，1H)，2.25(dd，J is 16，8Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.33-2.49(m，2H)，2.56(dd，J is 15，8Hz，1H)，2.77(dd，J is 8，8Hz，1H)，3.58(d，J is 12.8Hz，1H)，3 60(d，J is 12.8Hz，1H)，7.23-7.36(m.5H).This crude material is suitable for use in Step 5.这种粗品适用于步骤5。步骤5：(R，S)—3—〔1′—(甲氨基)乙基〕吡咯烷：
在N2气氛下，将(R，S)—1—苄基—3—〔1′—(甲氨基)乙基〕吡咯烷(0.51g粗产物)溶于MeOH(10ml)。然后，加Pearlman′s催化剂和甲酸铵(0.89g，14.11mmol)。反应混合物回流12小时。然后，反应混合物用CH2Cl2∶MeOH(1∶1)稀释，通过助滤剂垫过滤。滤液用15％NaOH水溶液∶盐水(1∶1)洗涤，水层用CH2Cl2(2X)反萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并在N2气流下浓缩，得到粗品(R，S)—3—〔1′—(甲基氨基)乙基〕吡咯烷：
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.05(d，J is 6.3Hz，3H)，1.43(ddd，J is 17，12，9Hz，1H)，1.87(m，1H)，2.02(dd，J is 16，8Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.41(m，1H)，2.61(broad s，2H)，2.65(dd，Jis 11，8Hz，1H)，2.91-3.00(m，2H)，3.13(dd，J is 11，8Hz，1H).这种物质适用于多种反应，包括但不限于合成喹诺酮。
CHART C—G的反应和化合物
以下工序涉及CHART C—G。
步骤1(b)：CG1(b))的形成。合适的旋光胺，例如下式CG—R1所示结构表示的化合物
式CG-R1
R20是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，与一种羰基化合物，例如下式CG—R2所示结构表示的物质
式CG-R2R21和R22独立地是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；在使用NaBH4或类似合适的硼氢化物还原剂的还原条件下，在合适的溶剂如THF中进行缩合，得到下式CG1(b)所示结构表示的化合物
式CG1(b)步骤2： 。下式CG1(a)结构表示的化合物
式：CG1(a)其中R2和R3独立地是低级烷基，烷芳基或任意取代的芳基，且其中X是O，NH，S；在0—-100℃、但优选-70—-80℃下，与式CG1(b)所示结构的脱质子形式表示的化合物进行Michael加成反应。在0—-100℃，优选-30—-50℃下，用合适的碱如n—BuLi进行脱质子，在偶合后，得到下式CG2所示结构表示的化合物
式CG2
步骤3：CG2→CG3。由于结构CG2的氨氮具有苄基取代基，这个氮可以被脱保护。该碳氮键用合适的还原剂如Pearlman′s催化剂(载于活性炭上的20％氢氧化钯)，在合适的溶剂如EtOH中氢化裂解，得到式CG3所示结构表示的化合物
式CG3然后，式CG3所示结构表示的化合物用作CHART D反应用的起始物。
CHART D—G的反应和化合物
以下工序涉及CHART D—G。
步骤1：DG0→DG1。参考CHART C介绍的工序得到用于该反应的起始物。下式DG0结构表示的化合物
式DG0(其中R21和R22独立地是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，其中R2和R3独立地为低级烷基，烷芳基，或任意取代的芳基)且其中X是O，NH，S；溶于合适的有机溶剂如四氢呋喃，然后在-50℃—0℃，优选约-30或-40℃，在氮气氛下，加入到式GRX中说明的化合物溶于合适的有机溶剂的溶液。
式：GRX(其中R7和R8独立地是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，其中M是Li，Na或K)。注意到式GRX表示的化合物含有R基，即不结合入所需化合物中的R7和R8，式GRX表示一种仅用作碱的化合物。式GRX化合物的使用适用于本发明的所有反应。然后，所得阴离子或二价阴离子与下式GYX所示结构表示的化合物反应，
式GYX(其中R4，R5和R6独立地是H，烷基，烷芳基，或任意取代的芳基，且其中Y是卤素，—OTs，—OMs，或—OTf)，得到下式DG1所示结构表示的化合物。
式：DG1
步骤2：DG1→DG2。对DG1进行常规的臭氧分解法，例如从臭氧发生器如Welsbach臭氧发生器将O3鼓泡通过于合适的溶剂(如水或甲醇)中的反应混合物，然后，用合适的硼氢化物还原剂如NaB-4或LiBH4还原中间体臭氧化物，得到式DG2所示结构表示的化合物。
式DG2
步骤3：DG2→DG3。在溶剂如四氢呋喃或甲苯中，用合适的胺碱如三乙胺和活化剂如甲磺酰氯处理DG2，得到式DG3所示结构表示的化合物，其中Ms是以下甲磺酸酯。
式DG3
步骤4：DG3→DG4。在合适的溶剂如甲苯或THF中，用下式DG—R1所示结构表示的胺处理DG3，
式：DG-R1(其中R9定义如上)，得到下式DG4所示结构表示的化合物。
式：DG4
步骤5：DG4→DG5。在以上步骤4同一反应器中，DG4热异构化，得到下式DG5所示结构表示的化合物
式：DG5
步骤6：DG5→DG6。用合适的还原剂如LiAlH4，DIBAL或硼烷，在合适的溶剂如THF中处理DG5，得到下式DG6所示结构表示的化合物。
式DG6
步骤7：DG6→DG7。当R9是C1—C6烷基时反应停止，且如果R9是连到在氮和芳基之间具有一个碳原子的氯原子上的烷基芳基时反应也停止。当需要制备R9保护基时，在例如烷芳基连到在氨和芳基之间具有一个碳原子的氮原子上，即：其中芳基键接到烷基侧连中的第一个碳原子上时，则可采用这种脱保护步骤7。例如，如果R9是苄基，式DG6可以用载于活性炭上的20％氢氧化钯氢化裂解；得到下式DG7所示结构表示的化合物。
式DG7
根据所用的起始物，上式左侧或右侧结构表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，则反应可得到DG7左右两侧表示的1∶1的化合物，即一种外消旋混合物。
CHART D—G的化合物的实施例
使用适合的起始物，采用CHART D所示的工序，可制备以下化合物：
3—〔1′—(S)—苄氨基)乙基)吡咯烷和3—(1′—(S)—甲氨基)乙基)吡咯烷
3—(1′—(S)—苄氨基)乙基)吡咯烷和3—(1′—(S)—乙氨基)乙基)吡咯烷
CHART E—G的反应和化合物
以下工序为更优选的工序，涉及CHART E—G。
步骤1(a)：EG1(b′)的形成。下式EG—R1所示结构表示的化合物
式EG-R1(其中R20是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基)，与式EG—R2所示结构表示的化合物
式EG-R2(其中R23是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基)，
其中R24是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，
得到下式EG1(b′)所示结构表示的化合物：
式EG1(b’)
步骤1(b)：EG1(b′)→EG1(b)。用合适的还原剂如LiAlH4，DIBAL或硼烷，在合适的溶剂如THF中处理EG1(b′)得到下式EG1(b)所示结构表示的化合物
式EG1(b)
步骤2： 。下式EG1(a)所示结构表示的化合物
式EG1(a)(其中R2和R3独立地是低级烷基，烷芳基或任意取代的芳基)，其中X是O，NH，S；与式EG1(b)所示结构的脱质子形式表示的化合物进行Michael加成反应。用合适的碱如n—BuLi进行脱质子，偶合后得到下式EG2所示结构表示的化合物。
式EG2
步骤3：EG2→EG3。由于结构EG2的胺氮具有苄基取代基，该氮可以被脱保护。该碳氮键用合适的还原剂如Rearlman′s催化剂，即载于活性炭上的20％氢氧化钯，在合适的溶剂如EtOH中氢化裂解，得到下式EG3所示结构表示的化合物。
式EG3
式EG3所示结构表示的化合物用作CHART F，F—G&F—X反应用的起始物。
CHART F—G的反应和化合物
以下工序涉及CHART FG。
步骤1：EG0→EG1。参考CHART E介绍的工序，得到该反应用的起始物。下式FG0所示结构表示的化合物
式FG0
(其中R24是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，且其中X是O，NH或S；且其中R2和R3独立地是低级烷基，烷芳基，或任意取代的芳基)溶于合适的有机溶剂如四氢呋喃中，并在-50℃—0℃，在惰性气氛或无水气氛下，优选约-30或-40℃氮气氛下，加入到下式FG—R1所示结构表示的化合物的溶液中
式FG-R1
(其中R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12芳基)，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基)然后，使所得阴离子或二价阴离子与下式GYX所示结构表示的化合物反应
式GYX(其中R4，R5和R6独立地是H，烷基，烷芳基或任意取代的芳基，且其中Y是卤素，—OTs，—OMs，—OTf)，得下式FG1所示结构的化合物。
式：FG1
步骤2：EG1→EG2。对于FG1进行常规的臭氧分解法，例如从臭氧发生器如Welsbach臭氧发生器将O3鼓泡通过于合适的溶剂如水或甲醇中的反应混合物，然后用合适的硼氢化物如NaBH4或LiB-H41处理中间体臭氧化物，得到下式FG2所示结构表示的化合物。
式：FG2
步骤3：FG2→FG3。用合适的胺碱如三乙胺，和甲磺酰氯，在溶剂如四氢呋喃或甲苯中处理FG3，得以下式FG3所示结构表示的化合物，其中Ms是甲磺酸酯。
式FG3
步骤4：FG3→FG4。在合适的溶剂如甲苯或THF中，用下式FG—R1所示结构表示的胺处理FG3，
式FG-R1(其中R9定义如上)，得到下式FG4所示结构表示的化合物。
式：FG4
步骤5：FG4→FG5。在以上步骤4同一反应器中，FG4热异构化，得到下式FG5所示结构表示的化合物。
式FG5
步骤6：FG5→FG6。在合适的溶剂如THF中，用合适的还原剂如LAlH4，DIBAL或硼烷处理FG5，得到下式FG6所示结构表示的化合物。
式：FG6
步骤7：FG6→FG7。当R9是C1—C6烷基时反应停止，且如果R9是连到在氮和芳基之间有一个以上的碳原子的氮上的烷芳基时反应也将停止。当需要制备R9保护基时，在例如烷芳基连到在氮和芳基之间有一个碳原子的氢原子上，即：其中芳基键接到烷基侧链中的第一个碳原子上时，则可以采用这种脱保护步骤7。例如，如果R9是苄基，式FG6可以用载于活性炭上的20％氢氧化钯氢化裂解；得到下式FG7所示结构表示的化合物。
式FG7
根据所用的起始物，上式左侧或右侧结构表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，则反应可得到1∶1的FG7左右两侧表示的化合物，即一种外消旋混合物。
CHART E—CHART EX1的化合物的实施例
CHART EX1所示的以下介绍的具体工序和实施例仅用来说明上述工序，并不是以任何方式限制总的反应方案。本领域专业人员从反应物及反应条件和技术的工序可迅速识别出相当的变种。
CHART EX1的步骤1(a)：合成N—甲酰基—N—(S)—1—苯基乙胺，EX11(b′)。往5000ml烧瓶中加入(S)—(—)—苯基乙胺(940g)和甲酸乙酯(1.83kg)。溶液加热回流并搅拌过夜。在真空中除去过量的甲酸乙酯，得到1.15kg N—甲酰基—(S)—1—苯基乙胺。13CNMR(CDCl3，ppmδ)21.80，47.61，126.11，127.42，128.66，142.73，160.60。
CHART EX1的步骤1(b)：合成N—甲基—N—(S)—1—苯基乙胺，EX1(b′)。往3000ml烧瓶中加入LiAlH4(50g)和THF(500ml)。然后，往LiAlH4溶液中滴加N—甲酰基—N—(S)—1—苯基乙胺(EX11(b′)，100g)的THF(500ml)溶液。该溶液加热回流并搅拌5小时。回流后，将溶液冷却到5℃，并用10％ NaOH(500ml)缓慢急冷反应，然后用MTBE(1×2L)萃取产物。真空除溶剂，蒸馏纯化产物，得到70g(78％)N—甲基—N—(S)—1—苯基乙胺。13CNMR(CDCl3，ppmδ)24.15，34.76，60.49，126.84，127.24，128.65，145.64。
CHART EX1的步骤2：合成3—(N—甲基—N—(S)—1′—苯基乙氨基)丁酸，2—甲基丙基酯，EX12。往22l烧瓶中加入N—甲基—N—(S)—1—苯基乙胺(EX11b，390.0g，2.88mol，1.1eq)和THF(14L)。将这种溶液冷却到—5℃并加入n—BuLi(1.80l，2.88mol)，历时30分钟，维持内部反应温度低于0℃。该溶液于0℃搅拌30分钟，然后冷却到-78℃。以某一速率加入预冷到-40℃的巴豆酸异丁酯(372g)的THF(3.0L)溶液，以便内部反应混合不超过-70℃。反应完毕后，于-75℃搅拌反应30分钟。用饱和NH4Cl急冷反应，直至pH为约9—11。分离有机相，真空除溶剂。产品再溶于EtOAc(1.5L)，过滤所得溶液。蒸除EtOAc，加入MeOH(1.0L)和37％ HCl(210ml)。加入MTBE(5L)以结晶3—(N—甲基—N—(S)—1′—苯基乙氨基)丁酸的胺盐酸盐。结晶的胺盐酸盐溶于CH2Cl2(2.5L)并加水(1.0L)。用10％NaOH溶液将pH调到9—11。分离有机相，真空除溶剂，得到290g(65％)3—(N—甲基—N—(S)—1′—苯基乙氨基)丁酸，2—甲基丙酯。
13CNMR(CDCl3.ppmδ)14.70，19.39，21.97，27.95，32.31，39.25，51.43，62.36，70.70，126.91，
127.40，128.47，146.45，173.06.
CHART RX1的步骤3：合成3—(N—甲氧基)丁酸，2—甲基丙酯，EX13。往4L Parr摇动器中加入载于碳上的20wt％ Pd(OH)2，然后加乙醇和3—(N—甲基—N—(S)—1′—苯基乙基氨基)丁酸，2—甲基丙酯(EX12)。用H2将Parr摇动器加压到70atm。1.5小时后不进一步H2表明反应完毕。当反应完毕时，滤除催化剂，真空除溶剂，得到65g(100％)3—(N—甲氨基)丁酸，2—甲基丙酯。13CNMR(CDCl3，ppmδ)16.56，19.05，27.60，30.32，37.47，52.23，71.42，169.81。
CHART F—CHART FX1的化合物的实施例
CHART FX1所示的下述具体工序和实施例仅用来说明上述工序，并不以任何方式对总的反应方案进行限制。本领域专业人员从反应物以及反应条件和技术的工序可迅速识别出相当的变种。
CHART FX1的步骤1：合成3—〔(S)—2′—丙烯基〕—2—(S)—甲基—N—甲基氮杂环丁酮，FX11。往5ml烧杯中加入二异丙基胺(83.4g)和THF(1.5L)。该溶液冷却到-10℃，对某一速率加入1.6M n—BuLi(515ml，825mmol)，以便内部温度不超过0℃。30分钟后，将溶液冷却到-40℃，并加入3—(N—甲氨基)丁酸的2—甲基丙酯(EX13，65g)。30分钟搅拌后，加入烯丙基溴(91g)并再搅拌30分钟，然后用饱和NH4Cl(350ml)急冷。分离有机层，真空除溶剂。用硅胶色谱法纯化(33％EtOAc：庚烷)得到42g(80％)3—〔(S)—2′—丙烯基〕—2—(S)—甲基—N—甲基氮杂环丁酮。13CNMR(CDCl3，ppmδ)17.15，25.80，32.16，54.46，56.44，116.57，134.60，169.12。
CHART FX1的步骤2：合成3—〔(S)—2′—羟乙基〕—2—(S)—甲基—N—甲基氮杂环丁酮，FX2。往5L烧瓶中加入3—〔(S)—2′—丙烯基〕—2—(S)—甲基—N—甲基氮杂环丁酮(FX1，231g)和H2O(3.0L)水。将溶液冷却到0℃，然后通臭氧通过溶液8小时。用NaBH4(50g)缓慢急冷臭氧化物中间体，同时维持内部温度＜10℃。用1kg NaCl使水层接近饱和，然后用CH2Cl2(4×2L)萃取产物。脱除溶剂后，用硅胶色谱法(8％ MeOH：EtOAc)纯化产物，得到160g(69％)3—〔(S)—2′—羟乙基〕—2—(S)—甲基—N—甲基氮杂环丁酮。13CNMR(CDCl3，ppmδ)17.38，26.44，31.63，55.56，56.02，61.32，170.61。
CHART FX1的步骤3：合成3—〔(S)—2′—甲磺酰乙基〕—2—(S)—甲基—N—甲基氮杂环丁酮，FX13。往2L烧瓶中加入3—〔(S)—2′—羟乙基〕—2—(S)—甲基—N—甲基氮杂环丁酮(FX2，100g)THF(1.0L)，和三乙胺(920g)。将溶液冷却到-40℃，加入甲磺酰氯(84.0g)，历时20分钟，维持内部反应温度约-25℃或以下。滤除三乙胺盐酸盐白色沉淀之后，3—〔(S)—2′—甲磺酰乙基〕—2—(S)—甲基—N—甲基氮杂环丁酮的THF溶液直接用于下步，但也可作为黄色油分离。13CNMR(CDCl3，ppmδ)17.39，26.41，28.37，37.48，54.21，55.77，68.44，168.89。
CHART FX1的步骤4和5：合成3—〔(S)—2′—苄氨乙基〕—2—(S)—甲基—N—甲基氮杂环丁酮，FX14以及3—〔1′—〔(S)—甲氨基〕乙基〕—N—芐基氮杂环丁酮FX15。加热回流苄胺223g)的THF(1.0L)溶液。用滴液漏斗，将3—〔(S)—2′—甲磺酰乙基〕—2—(S)—甲基—N—甲基氮杂环丁酮(FX13，1.4kg)溶液滴加到回流的苄胺溶液中，历时10分钟。在THF中回流持续16小时，直至耗尽最初转化为3—〔(S)—2′—N—苄基氨乙基〕—2—(S)—甲基—N—甲基氮杂环丁酮的3—〔(S)—2′—甲磺酰基乙基〕—2—(S—)甲基—N—甲基氮杂环丁酮为止。在反应条件下，3—〔(S)—2′—N—苄氨基乙基〕—2—(S)—甲基—N—甲基氮杂环丁酮热重排成成3—〔1′—〔(S)—甲氨基〕乙基〕—N—苄基吡咯烷酮。蒸除THF，用甲苯(2.0L)替换，持续回流，完成3—〔(S)—2′—N—苄氨基乙基〕—2—(S)—甲基—N—甲基氮杂环丁酮向3—〔1′—〔(S)—甲氨基〕乙基〕—N—苄基吡咯烷酮的转变。除去溶剂后，用硅胶色谱法纯化(15％MeOH：EtOAcw/1％ NH4OH)得到113g(69％)3—〔1′—〔(S)—甲氨基〕乙基〕—N—苄基吡咯烷酮。13CNMR(CDCl3，ppmδ)16.21，20.71，33.52，44.68，45.31，46.45，56.29，127.41，127.94，128.52，136.25，175.51。注意到制出3—〔(S)—2′—N—苄氨基乙基〕—2—(S)—甲基—N—甲基氮杂环丁酮，FX4，并通过另一途径分离。13CNMR(CDCl3，ppmδ)17.56，26.25，28.95，47.50，54.06，55.66，56.32，127.15，128.32，128.60，140.37，170.07。
CHART FX1的步骤6：合成3—〔1′—〔(S)—甲氨基〕乙基〕—N—苄基吡咯烷，FX16。往2L烧杯中加入1.1M LiAlH4的溶液(392ml，431mmol)。加热回流该溶液，并加入3—〔1′—(S)—甲氨基〕乙基〕—N—苄基吡咯烷酮(FX15，100g)的THF(100ml)溶液，历时10分钟。搅拌30分钟后，将溶液冷却到-30℃，用10％NaOH(183g)缓慢急冷。加入50％柠檬酸溶液，直至pH为9。产物用EtOAc(2×1L)萃取，真空除掉溶剂，得到70g(75％)3—〔1′(S)—甲氨基〕乙基〕—N—苄基吡咯烷。13CNMR(CDCl3，ppmδ)17.81，27.94，34.09，44.04，54.40，58.04，59.28，61.01，127.09，128.43，129.04，139.45。
CHART FX的步骤7：合成3—〔1′—(S)—甲氨基〕乙基〕苄基吡咯烷，FX17。往3升压热器中加入载于碳上的20wt.％Pd(OH)2(12.0g)，然后加甲醇和3—〔1′—(S)—甲氨基〕乙基〕苄基吡咯烷(FX6，112g)。用H2将压热器加压到70atm，并加热到65℃。18小时后不吸收H2表明反应完全。滤除催化剂，真空除掉溶剂，得到70g(100％)3—〔1′(S)—甲氨基〕乙基〕苄基吡咯烷。13CNMR(CDCl3，ppmδ)17.85，29.37，33.70，45.89，46.76，50.34，58.44。
CHART AG
CHART AX1
CHART BG
(第1页)
CHART BG
(第2页)
CHART BX1
(第1页)
CHART BX1
(第2页)
CHART CG
CHART DG
CHART DG(续)
CHART DG(续)
CHART EG
CHART EX
CHART FG
CHART FG(续)
CHART FG(续)
CHART FX
CHART FX(续)
CHART FX(续)
Claims (32)
1.制备下式BG3-1左侧或右侧结构表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，可制备混合比的下式BG3-1两侧表示的化合物的方法
式BG3-1其中R1是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，—O—(C1-8烷基)，—O—(C3-8环烷基)，—O—(C1-8)烷基(C3-8环烷基)，—O—(C6-12芳基)，—O—(C1—C8烷基)—芳基，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，
其中R2是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
其中R6是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
其中R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；该方法包括对式BG2-1表示的化合物进行臭氧分解
式BG2C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，
R4，R5和R6独立地为H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
X是O，NH或S，然后，在还原条件下，例如用氰硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠(顺序优选)，在0°—50℃或在控制热的冷却温度下，与R9—NH2反应，得到所需化合物(CHART BG，步骤3)。
2.制备下式BG4-1左侧或右侧结构表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，可制备混合比的下式BG4-1两侧表示的化合物的方法
式BG4-1其中R50是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；当R1是—O—(C3-8环烷基)，—O—(C1-8烷基)，—O—(C1-8烷基)(C3-8环烷基)，—O—(C6-12芳基)，—O—(C1-8烷基)—芳基时，LAH，DIBAL或硼烷还原总得到R50是H，
其中R2是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，
其中R6是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
其中R9是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；该方法包括用还原剂如用LiAlH4，DIBAL或硼烷在合适的溶剂如THF中处理式BG3-1表示的化合物式BG3-1得到所需化合物，其中R1是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，—O—(C1-8烷基)，—O—(C3-8环烷基)，—O—(C1-8环烷基)(C3-8环烷基)，—O—(C6-12芳基)，—O—(C1—C8烷基)—芳基，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，当R1是—O—(C1-8烷基)，—O—(C3-8环烷基)，—O—(C1-8烷基)(C3-8环烷基)，—O—(C6-12芳基)，—O—(C1-8烷基)—芳基时，用LAH，DIBAL或硼烷还原总得到R50是H(CHART B，步骤4)。
3.权利要求2的方法，制备下式BG4-1左侧或右侧结构表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，可制备混合比的下式BG4-1两侧表示的化合物，式BG4-1R50是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，当R1是—O—(C1-8烷基)，—O—(C3-8环烷基)，—O—(C1-8烷基)(C3-8环烷基)，—O—(C6-12芳基)，—O—(C1-8烷基)—芳基时，用LAH，DIBAL或硼烷还原总得到R50是H，
其中R2是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，
其中R6是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
其中R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；包括权利要求2的方法并按以下方法进行，制备式BG3-1表示的化合物的方法式BG3-1其中R1是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，—O—(C1-8烷基)，—O—(C3-8环烷基)，—O—(C1-8环烷基)(C3-8环烷基)，—O—(C6-12芳基)，—O—(C1—C8)烷基—芳基，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，
其中R2是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
其中R6是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
其中R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；该方法包括对式BG2-1表示的化合物进行臭氧分解
式BG2-1其中R3是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，
(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
X是O，NH或S，然后，在还原条件下，例如用氰硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠(顺序优选)，在0°—50℃或在控制热的冷却温度下，与R9—NH2反应，得到所需化合物(CHART BG，按步骤3进行的步骤4)。
4.权利要求3的方法，制备下式BG5-1左侧或右侧结构表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，则可制备混合比的下式BG5-1两侧表示的化合物的方法，
式：BG5-1其中R50是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，
其中R2和R3是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
其中R6是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；该方法包括使用下式BG0-1所示结构表示的起始物
式：BG0-1X是O，NH，S使这些起始物与下式BG—R1结构表示的化合物
式BG-R1其中R1是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，—O—(C1-8烷基)，—O—(C3-8环烷基)，—O—(C1-8环烷基)(C3-8环烷基)，—O—(C6-12芳基)，—O—(C1—C8烷基)—芳基，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，
Z是Cl，N3，S—(C6—C12)芳基，或
在合适的有机溶剂中反应，得到下式BG1-1所示结构表示的化合物，
式BG1BG1表示的化合物溶于合适的溶剂中，里面加入下式GRX表示的化合物 式GRX其中R7和R8独立地为(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基；M是Li，Na或K；然后，所得二价阴离子与下式GYX表示的化合物反应
式GYX其中R4，R5和R6独立地是H，(C1—C8)烷基，(C1—C8)烷基(C6—C12)芳基，或被1—3个以下基团取代的芳基：(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷氧基，C1—C3烷基，三氟甲基，氟，氯或溴，但不为羟基；
Y是卤素，—OTs，—OMs或OTf得到BG2-1表示的化合物
式BG2-1然后，按照权利要求3介绍的方法，使用式BG2-1中结构表示的化合物制备式BG4-1表示的化合物
式BG4-1R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；然后，用合适的还原剂如Pearlman′s催化剂，即载于活性炭上的10—20％氢氧化钯处理式BG4表示的化合物，只是其中芳基键合到烷基侧链中的第一个碳原子上，得到所需化合物(CHART B步骤1—5)。
5.权利要求4的方法，制备下式BG5-1的左侧或右侧结构表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，可制备混合比的下式BG5-1两侧表示的化合物
式BG5-1其中R50是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，
其中R2是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
其中R6是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
该方法包括一组反应，开始先将下式AG0所示结构表示的化合物
式AG0且W是Cl，Br，—SR2或下式用R3XLi处理
其中R3是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；以及
X是O，NH，S，得到下式AG1(a)所示结构表示的化合物
式AG1(a)然后，使其与式AG1(b)结构的脱质子形式表示的化合物或其合适的异构体反应，
其中R12是(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基：(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；其中R13是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
其中R14是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；得到以下式AG2所示结构表示的化合物：
式AG2然后，用还原剂如Pearlman′s催化剂，即载于活性炭上的10％氢氧化钯，在氢解条件下使式AG2化合物脱保护，得到下式AG3所示结构的表示的化合物式AG3然后，按照权利要求4介绍的工序，使用式AG3所示结构表示的化合物，得到式BG5-1表示的所需化合物。
6.权利要求1的方法，制备下式(S，S)—1—苄基—2—氧—3—(1′—羧基苄氨基)乙基)吡咯烷该方法包括对以下(S，S)—2—(1′—(羧基苄氨基)乙基)—4—戊烯酸乙酯
进行臭氧化分解，然后在还原条件下，例如用氰硼氢化钠、三乙酰硼氢化钠或硼氢化钠(顺序优选)，在0℃—50℃或控制热的冷却温度下与苄胺反应，得到所需化合物(CHART BX1步骤3)。
7.权利要求2的方法，制备下式(R，S)—1—苄基—3—(1′—(甲氨基)乙基)吡咯烷
该方法包括用还原剂如用LiAlH4，DIBAL或硼烷在合适的溶剂如THF中(顺序优选)，在0°—50℃或控制热的冷却温度下，处理(S，S)—1—苄基—2—氧—3—(1′—羧基苄氨基)乙基)吡咯烷，
得到所需化合物(CHART BX1步骤4)。
8.权利要求6的方法，然后进行权利要求7的方法，制备以下(R，S)—1—苄基—3—(1′—(甲氨基)乙基)吡咯烷
(CHART，步骤3和4)。
9.权利要求4的方法，制备以下(R，S)—3—(1′—(甲氨基)乙基)吡咯烷
该方法包括使用下式结构的起始物并且使该化合物与以下结构在THF中及1M KHCO3存在下反应，得到下式(S)—3—羧基苄基氨基丁酸乙酯，
将其加到合适的溶剂中，然后加入二异丙基氨化锂，使所得二价阴离子与烯丙基溴反应，得到(S，S)—2—(1′—(羧苄基氨基)乙基)—4—戊烯酸乙酯然后按权利要求8的方法处理这种物质，得到下式(R，S)—1—苄基—3—(1′—(甲氨基)乙基)吡咯烷然后将其用合适的还原剂如Pearlman′s催化剂，即载于活性炭上的10—20％氢氧化钯在合适的溶剂如EtOH中氢化裂解，得到所需化合物(CHATR BX1步骤2，3，4，5)。
10.权利要求5的方法，制备下式(R，S)—3—(1′—(甲氨基)乙基)吡咯烷该方法包括用由以下(S)—((1—苯基)乙基)(苄基)胺制得的氨化锂处理巴豆酸乙酯，得到以下(S，S)—3—(((1′—苯基)乙基)(苄基)氨基丁酸乙酯
将其用还原剂如Pearlman′s催化剂，即载于活性炭上的10—20％氢氧化钯，在合适的溶剂如EtOH中脱保护，得到下式(S)—3—氨基丁酸乙酯，
之后，使其与氯甲酸苄基酯反应，得到(S)—3—羧苄基氨基丁酸乙酯，然后按照权利要求9的方法对其进行处理(CHART AX1步骤1，2和3和CHART BX1步骤1，2，3，4，5)。
11.下式BG3-1所示结构表示的化合物式：BG3-1其中R1是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，—O—(C1-8烷基)，—O—(C3-8环烷基)，—O—(C1-8环烷基)(C3-8环烷基)，—O—(C6-12芳基)，—O—(C1—C8)烷基—芳基，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，
其中R2是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
其中R6是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
其中R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基。
12.权利要求11的化合物，即：下式(S，S)—1—苄基—2—氧—3—(1′—(羧基苄氨基)乙基)吡咯烷：
13.下式BG4-1所示结构表示的化合物
式BG4-1其中R50是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12)芳基，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，
其中R2是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
其中R6是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
其中R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基。
14.权利要求13的化合物，即：下式(R，S)—1—苄基—2—氧—3—(1′—(甲氨基)乙基)吡咯烷：
15.制备下式CG3左侧或右侧结构表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，可制备混合比的下式CG两侧表示的化合物的方法，
式CG3其中所有变量定义如下，包括一组反应，始于下式CG—R1表示的合适的旋光胺
式CG-R1
其中R20是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，与羰基化合物如下式CG—R2所示结构表示的化合物
式CG-R2其中R21和R22是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，在合适的溶剂如THF中，用NaBH4或LiBH4或类似合适的硼氢化物的还原条件下进行缩合，得到由下式CG1(b)所示结构表示的化合物
式CG1(b)由下式CG1(b)脱质子形式表示的化合物与下式CG1(a)所示结构表示的化合物进行Michael加成反应，
式CG1(a)其中R2和R3独立地为低级烷基，烷芳基或任意取代的芳基，其中X是O，NH，S；然后用合适的碱如正丁基锂脱质子，得到偶合后由下式CG2所示结构表示的化合物
式CG2在合适的溶剂如EtOH中，用合适的还原剂如Pearlman′s催化剂，即载于活性炭上的20％氢氧化钯氢化裂解碳氮键，得到所需化合物(CHARTC)。
16.制备下式DG1左侧或右侧结构表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，可制备混合比的下式BG1两侧表示的化合物的方法其中各变量定义如下，
该方法包括一组反应，反应如于将下式DG0结构表示的化合物
式：DG0其中R2和R3独立地是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；以及其中X是O，NH，S；溶于合适的有机溶剂如四氢呋喃，然后在冷却温度以控制形成放热及惰性气氛下，如-50℃—0℃及氮气气氛下，加入到式GRX说明的化合物溶于合适的有机溶剂构成的溶液中
式：GRX其中R7和R8独立地是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基；然后将所得阴离子或二价阴离子与下式GYX所示的结构表示的化合物反应
式GYX其中R4，R5和R6独立地为H，烷基，烷芳基或任意取代的芳基，且其中Y是卤素，—OTs，—OMs，或—OTf；得到下式DG1所示结构表示的化合物(CHART D，步骤1)。
17.制备下式DG5左侧或右侧结构表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，可制备混合比的下式DG5两侧表示的化合物的方法
式DG5
其中R2是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
其中R6，R9，R21和R22独立地为H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，该方法包括一组反应，反应始于下式DG3结构表示的化合物
式DG3其中Ms是甲磺酸酯，式DG3所示结构表示的化合的在合适的溶剂如甲苯或THF中用下式DG—R1所示结构表示的胺处理
式DG-R1其中R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；得到下式DG4所示结构表示的化合物，
式DG4式DG4所示结构表示的化合物进行热异构化，得到所需化合物(CHART D，步骤4—5)。
18.权利要求17的方法，制备下式DG5左侧或右侧结构表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，可制备混合比的下式BG5两侧表示的化合物的方法
式DG5
其中R2是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
其中R6，R9，R21和R22独立地为H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，该方法包括一组反应，反应始于下式DG3结构表示的化合物
式DG0其中X是O，NH，S；溶于合适的有机溶剂如四氢呋喃，然后在控制放热形成的冷却温度下，在惰性气氛中，如—50℃—0℃及氮气氛下，加入到式GRX说明的化合物的溶于合适的有机溶剂的溶液中，
式GRX其中R7和R8独立地为(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基；其中M是Li，Na，或K；然后所得阴离子或二价阴离子与下式GYX所示结构表示的化合物反应
式GYX其中R4，R5和R6独立地是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，且其中Y是卤素，—OTs，—OMs，或—OTf；得到下式DG1所示结构表示的化合物
式DG1对式DG1所示结构表示的化合物进行臭氧分解的常规方法，例如从臭氧发生器(如Welsbach臭氧发生器)鼓泡O3通过合适的溶剂如水或甲醇中的反应混合物，然后用合适的硼氢化物还原剂如NaBH4或LiBH4处理中间体臭氧化物，得到下式DG2所示结构表示的化合物
式DG2式DG2所示结构表示的化合物用合适的胺碱如三乙胺和甲磺酰氯在溶剂如四氢呋喃或甲苯中处理，得到下式DG3所示结构表示的化合物，
式DG3Ms是甲磺酸酯，式DG3所示结构表示的化合物，按照权利要求17的方法进行处理，得到所需化合物(CHART D，步骤1—5)。
19.权利要求18的方法，制备下式DG7左侧或右侧结构表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，可制备混合比的下式BG7两侧表示的化合物的方法
式DG7
其中R2是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
其中R21和R22独立定义为H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，其中R3是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；该方法包括一组反应，反应始于下式DG0结构表示的化合物
式DG0其中X是O，NH，S；溶于合适的有机溶剂如四氢呋喃，然后在控制放热形成的冷却温度下，在惰性气氛中，如-50℃—0℃及氮气氛下，加入到式GRX说明的化合物的溶于合适有机溶剂的溶液中，
式GRX其中R7和R8独立地为(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基；其中M是Li，Na，或K；然后所得阴离子或二价阴离子与下式GYX所示结构表示的化合物反应
式GYX其中R4，R5和R6独立地为H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，且其中Y是卤素，—OTs，—OMs，或—OTf；得到下式DG1所示结构表示的化合物
式DG1对式DG1所示结构表示的化合物进行臭氧分解的常规方法，例如从臭氧发生器(如Welsbach臭氧发生器)鼓泡O3通过合适的溶剂如水或甲醇中的反应混合物，然后用合适的硼氢化物还原剂如NaBH4或LiBH4处理中间体臭氧化物，得到下式DG2所示结构表示的化合物
式DG2式DG2所示结构表示的化合物用合适的胺碱如三乙胺和甲磺酰氯在溶剂如四氢呋喃或甲苯中处理，得到下式DG3所示结构表示的化合物，
式DG3Ms是甲磺酸酯，式DG3所示结构表示的化合物，在合适的溶剂如甲苯或THF中用下式DG—R1所示结构表示的胺处理
式DG-R1其中R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；得到下式DG4所示结构表示的化合物
式DG4式DG4所示结构表示的化合物进行热异构化得到下式DG5所示结构表示的化合物
式DG5式DG5所示结构表示的化合物用合适的还原剂如LiAlH4，DIBAL或硼烷在合适的溶剂如THF中处理，得到下式DG6所示结构表示的化合物
式：DG6当R9是保护基时，其中例如烷芳基连到在氮原子和芳基之间有一个碳原子的氮原子上，则由式DG6所示结构表示的化合物可例如用载于活性炭上的20％氢氧化钯，H2氢化裂解，得到所需化合物(CHART D，步骤1—7)。
20.制备下式EG3左侧或右侧结构表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，可制备混合比的下式EG3两侧表示的化合物的方法
式EG3
其中变量定义如下，该方法包括一组反应，始于下式EG—R1结构代表的化合物
式EG-R1其中R20是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；与下式EG—R2所示结构表示的化合物缩合，
式EG-R2其中R23是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；其中R24是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
得到下式EG1(b′)所示结构表示的化合物
式EG1(b’)在合适的溶剂如THF中用合适的还原剂如LiAlH4，DIBAL或硼烷处理，得到下式EG1(b)所示结构表示的化合物，
式EG1(b)然后下式EG1(a)所示结构表示的化合物，
式EG1(a)其中R2和R3独立地为(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，与式EG1(b)所示结构的脱质子形式(脱质子是用合适的碱如正丁基锂进行)所表示的化合物进行Michael加成反应，偶合后得到下式EG2所示结构表示的化合物，
式EG2式EG2所示结构表示的化合物所具有的碳氮键用合适的还原剂如Pearlman′s催化剂，即载于活性炭上的20％氢氧化钯，在合适的溶剂如EtOH中氢化裂解，得到所需化合物(CHART E，全部步骤1—3)。
21.制备下式FG1左侧或右侧结构表示的化合物，或如果起始物是外消施混合物，可制备混合比的下式FG1两侧表示的化合物的方法，
式FG1其中变量定义如下，该方法包括一组反应，反应始于下式FG0结构表示的化合物
式FG0其中R2和R3独立地为(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；其中R24是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，其中X是O，NH，S；溶于合适的有机溶剂如四氢呋喃，然后在控制放热形成的冷却温度下，在惰性气氛中，如-50℃—0℃及氮气氛下，加入到式GRX说明的化合物溶于合适的有机溶剂的溶液中，
式GRX其中R7和R8独立地为(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基；其中M是Li，Na，或K；然后所得阴离子或二价阴离子与下式GYX所示结构表示的化合物反应
式GYX其中R4，R5和R6独立地为H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，且其中Y是卤素，—OTs，—OMs或—OTf；得到由式FG1表示的所需化合物(CHART F，步骤1)。
22.制备下式FG5左侧或右侧结构表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，可制备混合比的下式FG5两侧表示的化合物的方法
式FG5
其中R2是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
其中R6，R9，R24独立地为H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；该方法包括一组反应，反应始于下式FG3结构表示的化合物
式FG3其中Ms是甲磺酸酯，式FG3所示结构表示的化合物在合适的溶剂如甲苯或THF中用下式FG—R1所示结构表示的胺处理
式FG-R1其中R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，得到下式FG4所示结构表示的化合物
式FG4式FG4所示结构表示的化合物热异构化，得到所需化合物(CHART F，步骤4—5)。
23.权利要求22的方法，制备下式FG5左侧或右侧结构表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，可制备混合比的下式FG5两侧表示的化合物的方法
式FG5
其中R2和R3是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
其中R6，R9和R24独立地为H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，该方法包括一组反应，反应始于下式FG3结构表示的化合物
式FG0其中X是O，NH，S；溶于合适的有机溶剂如四氢呋喃，然后在控制放热形成的冷却温度下，在惰性气氛中，如-50℃—0℃及氮气氛下，加入到式GRX说明的化合物的溶于合适的有机溶剂的溶液中，
式GRX其中R7和R8独立地为(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基；其中M是Li，Na，或K；然后所得阴离子或二价阴离子与下式GYX所示结构表示的化合物反应
式GYX其中R4，R5和R6独立地为H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，且其中Y是卤素，—OTs，—OMs，或—OTf；得到下式FG1所示结构表示的化合物
式FG1对式FG1所示结构表示的化合物进行臭氧分解的常规方法，例如从臭氧发生器(如Welsbach臭氧发生器)鼓泡O3通过合适的溶剂如水或甲醇中的反应混合物，然后用合适的硼氢化物还原剂如NaBH4或LiBH4处理中间体臭氧化物，得到下式FG2所示结构表示的化合物
式FG2式FG2所示结构表示的化合物用合适的胺碱如三乙胺和甲磺酰氯在溶剂如四氢呋喃或甲苯中处理，得到下式FG3所示结构表示的化合物，
式FG3Ms是甲磺酸酯，式FG3所示结构表示的化合物，在合适的溶剂如甲苯或THF中用下式FG—R1所示结构表示的胺处理
式FG-R1其中R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，得到下式FG4所示结构表示的化合物
式FG4式FG4所示结构表示的化合物热异构化，得到所需化合物(CHART F，步骤1—5)。
24.权利要求23的方法，制备下式FG7左侧或右侧结构表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，可制备混合比的下式FG7两侧表示的化合物的方法
式FG7
其中R6是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
该方法包括一组反应，反应始于下式FG0结构表示的化合物
式FG0其中R2和R3独立地定义为低级烷基，烷芳基或任意取代的芳基，其中R24是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，且其中X是O，NH，S；溶于合适的有机溶剂如四氢呋喃，然后在控制放热形成的冷却温度下，在惰性气氛中，如-50℃—0℃及氮气氛下，加入到式GRX说明的化合物溶于合适的有机溶剂的溶液中，
式GRX其中R7和R8独立地为(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基；其中M是Li，Na，或K；然后所得阴离子或二价阴离子与下式GYX所示结构表示的化合物反应
式GYX其中R4，R5和R6独立地为H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，且其中Y是卤素，—OTs，—OMs，或—OTf；得到下式DG1所示结构表示的化合物
式FG1对式FG1所示结构表示的化合物进行臭氧分解的常规方法，例如从臭氧发生器(如Welsbach臭氧发生器)鼓泡O3通过合适的溶剂如水或甲醇中的反应混合物，然后用合适的硼氢化物还原剂如NaBH4或LiBH4处理中间体臭氧化物，得到下式FG2所示结构表示的化合物
式FG2式FG2所示结构表示的化合物用合适的胺碱如三乙胺和甲磺酰氯在溶剂如四氢呋喃或甲苯中处理，得到下式FG3所示结构表示的化合物，
式FG3Ms是甲磺酸酯，式FG3所示结构表示的化合物，在合适的溶剂如甲苯或THF中用下式DG—R1所示结构表示的胺处理
式FG-R1其中R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；得到下式FG4所示结构表示的化合物
式FG4式FG4所示结构表示的化合物热异构化，得到下式FG5所示结构表示的化合物
式FG5式FG5所示结构表示的化合物用合适的还原剂如LiAlH4，DIBAL或硼烷在合适的溶剂如THF中处理，得到下式FG6所示结构表示的化合物
式FG6当R9是保护基时，其中例如烷芳基连到在氮原子和芳基之间有一个碳原子的氮原子上，则由式FG6所示结构表示的化合物可例如用载于活性炭上的20％氢氧化钯，H2氢化裂解，得到所需化合物(CHART F，步骤1—7)。
25.制备下式FG6左侧或右侧结构表示的化合物，或如果起始物是外消旋混合物，可制备混合比的下式FG6两侧表示的化合物的方法
式：FG6
该方法包括一组反应，反应始于下式EG—R1结构所表示的化合物
式：EG-R1其中R20是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；与下式EG—R2所示结构表示的化合物
式EG-R2其中R23是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；且其中R24是(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；在得到下式EG1(b′)所示结构表示的化合物
式EG1(b′)将其用合适的溶剂如THF中用合适的还原剂如LiAlH4，DIBAL或硼烷在合适的溶剂如THF中处理，得到下式EG1(b)所示结构表示的化合物，
式EG1(b)下式EG1(a)所示结构表示的化合物，
式EG1(a)其中R2和R3独立地定义为低级烷级，熔芳基或任意取代的芳基，然后与式EG1(b)所示结构表示的脱质子形式表示的化合物进行Michael加成反应(用合适的碱如n—BuLi进行脱质子)偶合后得到下式EG2所示结构表示的化合物，
式EG2式EG2所示结构表示的化合物具有的碳氮键用合适的还原剂如Pearlman′s催化剂，即载于活恬炭上的10—20％氢氧化钯在合适的溶剂如EtOH中氢化裂解，得到与式FG0相同的式FG3所示结构表示的化合物
式EG3＝式FG0其中R2，R3，R24和X定义如上)；将其溶于合适的有机溶剂，如四氢呋喃，在控制放热的冷却温度及惰性气氛下，如-50℃—0℃及氮气氛下，加入到下式GRX所示结构表示的化合物的溶液中，
式GRX其中R7和R8独立地定义为(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C6—C12)芳基；以及M是Li，Na或K；所得阴离子或二价阴离子然后与下式GX所示结构表示的化合物反应，
式GYX其中R4，R5和R6独立地为H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，且其中Y是卤素，—OTs，—OMs，或—OTf；得到下式FG1所示结构表示的化合物
式FG1对式FG1所示结构表示的化合物进行臭氧分解的常规方法，例如从臭氧发生器(如Welsbach臭氧发生器)鼓泡O3通过合适的溶剂如水或甲醇中的反应混合物，然后用合适的硼氢化物还原剂如NaBH4或LiBH4处理中间体臭氧化物，得到下式FG2所示结构表示的化合物
式FG2式FG2所示结构表示的化合物用合适的胺碱如三乙胺和甲磺酰氯在溶剂如四氢呋喃或甲苯中处理，得到下式FG3所示结构表示的化合物，
式：FG3其中Ms是甲磺酸酯，式FG3所示结构表示的化合物，在合适的溶剂如甲苯或THF中用下式DG—R1所示结构表示的胺处理
式FG-R1其中R9是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基，得到下式FG4所示结构表示的化合物
式FG4式FG4所示结构表示的化合物热异构化，得到下式FG5所示结构表示的化合物，
式FG5式FG5所示结构表示的化合物用合适的还原剂，如LiAlH4，DIBAL或硼烷在合适的溶剂如THF中处理，得到所需化合物(CHART EG和FG)。
26.制备下式EX3结构表示的化合物的方法，(EX13)该方法包括一组反应，反应始于式FX1—1(b)结构表示的化合物的溶液，
(EX11(b))冷却该溶液并加入合适的碱如n—BuLi，然后将这种物质与下式巴豆酸异丁酯的溶液合并
巴豆酸异丁酯
得到下式结构所示的化合物(EX12)
然后，在氢解条件下，用合适的还原剂如Rearlman′s催化剂，在合适的溶剂如EtOH中将氮脱保护，得到所需的化合物EX13(CHART EX1)。
27.权利要求24的方法，制备以下FX13结构表示的化合物，即：3—((S)—2′—甲磺酰乙基)—2—(S)—甲基—N—甲基氮杂环丁酮，
(FX13)该方法包括一组反应，反应始于以下结构表示的化合物，即3—(N—甲氨基)丁酸的2—甲基丙基酯
(FX10)溶于合适的有机溶剂，加入二异丙胺，并将这种化合物的溶液冷却以控制过度的热，然后加入冷却的烯丙基溴的溶液，然后制得下式FX11所示的3—((S)—2′—丙烯基—2—(S)—甲基—N—甲基氮杂环丁酮(FX11)对这种化合物进行臭氧分解的常规方法，例如从臭氧发生器(如Welbach臭氧发生器)鼓泡O3通过于合适的溶剂如水或甲醇中的反应混合物，然后用合适的硼氢化物还原剂如NaBH4或LiBH4处理中间体臭氧化物，得到下式FX12的3—((S)—2′—羟乙基)—2—(S)—甲基—N—甲基氮杂环丁酮，
将这种化合物用三乙胺处理，如上所述冷却溶液，甲磺酰氯加入有机溶剂如四氢呋喃或甲苯中，得到所需化合物3—((S)—2′—甲磺酰乙基)—2′—(S)—甲基—N—甲基氮杂环丁酮，(CHART FX1，步骤1—4)。
28.权利要求27的方法，制备下式结构表示的化合物，即3—(1′—((S)—甲氨基)乙基)苄基吡咯烷，
(FX17)该方法包括一组反应，反应始于以下结构表示的化合物，即3—(N—甲基胺)丁酸的2—甲基丙基酯，
(FX10)溶于合适的有机溶剂，加二异丙基胺，并将这种化合物的溶液冷却，以控制过度的热由此制得下式FX12所示的3—((S)—2′—丙烯基)—2—(S)—甲基—N—甲基氮杂环丁酮
(FX11)将这种化合物进行臭氧分解的常规方法，例如从臭氧发生器(如Welbach臭氧发生器)鼓泡O3通过于合适的溶剂如水或甲醇中的反应混合物，然后用合适的硼氢化物还原剂如NaBH4或LiBH4处理中间体臭氧化物，得到下式FX12的3—((S)—2′—羟乙基)—2—(S)—甲基—N—甲基氮杂环丁酮，(FX12)然后，将该化合物用三乙胺处理，如上所述冷却溶液，甲磺酰氯加到有机溶剂如四氢呋喃或甲苯中，得到下式FX13的3—((S)—2′—甲磺酰乙基)—2—(S)—甲基—N—甲基氮杂环丁酮，
(FX13)将这种化合物溶液滴加到于合适的溶剂中的回流苄胺中，持续回流，直至转化为以下FX14化合物，3—((S)—2′—苄氨乙基)—2—(S)—甲基—N—甲基氮杂环丁酮，(FX14)它热异构化，得到3—(1′—((S)—2′—甲氨基)乙基—N—苄基比咯烷酮，FX15，
(FX15)(FX15)往这种化合物中加入例如于合适的溶剂如THF中的合适的还原剂如LiAlH4，DIBAL或硼烷，得到下式FX16的3—(1—((S)—甲氨基)乙基)—N—苄基吡咯烷
(FX16)采用脱保护步骤，氢化裂解，例如载于活性炭上的10％氢氧化钯，得到所需化合物FX17(CHART FX1，步骤1—7)。
29.以下结构表示的化合物：
式FG1
式FG2 
式FG3其中R2和R3独立地为低级烷基，烷芳基或任意取代的芳基，其中R4，R5和R6独立地为H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
其中R24是H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；且其中Ms是甲磺酸酯。
30.权利要求29的化合物，选自下式命名或表示的以下化合物：式FX11所示的3—((S)—2′—丙烯基—2—(S)—甲基—N—甲基氮杂环丁酮
(FX11)或下式化合物，式FX12所示的3—((S)—2′—羟乙基)—2—(S)—甲基—N—甲基氮杂环丁酮 (FX12)或下式化合物，式FX13所示的3—((S)—2′—甲磺酰乙基)—2—(S)—甲基—N—甲基氮杂环丁酮。
(FX13)
31.以下结构式化合物，选自式DC1的化合物
式DG1或式DG2所示结构表示的化合物，
式DG2或式DG3所示结构表示的化合物，
式DG3其中R2和R3独立地为(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
其中R4，R5和R6独立地为H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
其中R21和R22独立地为H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；且其中Ms是甲磺酸酯。
32.下述结构式表示的化合物，选自式DG4表示的化合物
式DG4或式FG4化合物
式FG4其中R2和R3独立地为(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
其中R4，R5和R6独立地为H，(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；
其中R21，R22和R24独立地为H，其中R2和R3独立地为(C1—C8)烷基，(C3—C8)环烷基，(C1—C8)烷基—(C3—C8)环烷基，(C6—C12)芳基，(C1—C8)烷基—(C6—C12芳基)，或被1—3个以下基团取代的芳基或烷基：(C6—C12芳基)，(C1—C3)烷基，(C1—C3)烷氧基，卤素，三氟甲基；且其中Ms是甲磺酸酯。
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