CN112351974A - 直接抑制asm活性的新型化合物2-氨基-2-(1,2,3-三唑-4-基)-1,3-丙二醇衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于预防或治疗神经退行性疾病或抑郁症的组合物,其包含2‑氨基‑2‑(1,2,3‑三唑‑4‑基)‑1,3‑丙二醇衍生物作为活性成分,更具体地,涉及用于预防或治疗神经退行性疾病或抑郁的药物组合物,其包含作为活性成分的具有直接抑制ASM活性的化合物。
Description
技术领域
本申请要求2018年4月30日提交的韩国专利10-2018-0050215的优先权,该申请的全部内容是本申请的参考。
本发明涉及一种直接抑制ASM活性的新型化合物2-氨基-2-(1,2,3-三唑-4-基)-1,3-丙二醇衍生物及其用途,更具体地为本说明书中化学式1所示的化合物及其预防、改善或治疗神经退行性疾病或抑郁症的应用。
背景技术
鞘脂(Sphingolipid)代谢调节正常细胞的信号转导,鞘脂代谢的异常变化影响包括阿尔茨海默症在内的各种神经退行性疾病。同时,酸性鞘磷脂酶(acidsphingomyelinase,ASM)是一种调节鞘脂代谢的酶,几乎在所有类型的细胞中都有表达,在鞘脂代谢和细胞膜周转(turnover)中起着重要作用。
据报道,在包括阿尔茨海默症在内的神经退行性疾病患者的大脑中,ASM的表达量比正常人明显增加,当抑制过度表达的ASM的表达或抑制ASM的活性时,可抑制淀粉样蛋白-β(Aβ)的积累,改善学习和记忆,表现出对神经退行性疾病的治疗效果(韩国专利申请号10-1521117)。此外,据最近报道,在例如抑郁症的神经系统疾病中的ASM活性增加,抑制ASM具有缓解抑郁症的效果(Nature medicine.2013 Jul 19(7):934-938,PLoS One.2016Sep 6;11(9):e0162498)。因此,开发ASM抑制剂,即能够抑制ASM的表达或活性的物质,有望作为治疗因ASM增加而引起的各种疾病的有效方法,包括神经退行性疾病和抑郁症。
同时,到目前为止,还没有开发出直接的ASM抑制剂,但已经发现了几种能够间接抑制ASM的抑制剂。首先,三环类抗抑郁药(例如阿米替林(AMI)、地西帕明(desipramine)、丙咪嗪(imipramine)等)作为ASM间接抑制剂应用最为广泛,已作为抗抑郁药物应用于实际临床。虽然最初并不是作为ASM抑制剂开发的,但各种研究结果已经证明这些药物具有ASM抑制作用。三环类抗抑郁药的主要作用方式是通过抑制神经元对神经递质的再摄取,增加神经递质的活性,并表现出ASM抑制作用的副作用。但是,由于三环类抗抑郁药作用于神经系统和神经元会引起例如混浊(hazy)、感光度增加和呕吐等副作用,因此有必要开发能够直接抑制ASM活性的新型药物。
发明内容
技术问题
因此,本发明人努力开发一种新型ASM抑制剂,发现一种具有化学式1所示的结构的2-氨基-2-(1,2,3-三唑-4-基)-1,3-丙二醇衍生物在直接抑制ASM活性的作用上效果显著,在治疗神经退行性疾病和抑郁症方面表现出优异的效果,从而完成了本发明。
因此,本发明的一个目的是提供一种下述化学式1所示的化合物或其盐。
[化学式1]
其中:
R1为氢,1~10个碳原子的烷基,或取代或未取代的1~5个碳原子的烷基羰基;且
R2为氢,或1~10个碳原子的烷基、2~10个碳原子的烯基或2~10个碳原子的炔基。
本发明的另一个目的是提供一种用于预防或治疗神经退行性疾病或抑郁症的药物组合物,其活性成分包含上述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐。
此外,本发明的目的是提供一种用于预防或治疗神经退行性疾病或抑郁症的药物组合物,其活性成分由上述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐组成。
此外,本发明的目的是提供一种用于预防或治疗神经退行性疾病或抑郁症的药物组合物,其活性成分本质上由上述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐组成。
本发明的另一个目的是提供一种用于改善神经退行性疾病或抑郁症的食品组合物,其活性成分包含上述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐。
此外,本发明的目的是提供一种用于改善神经退行性疾病或抑郁症的食品组合物,其活性成分由上述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐组成。
此外,本发明的目的是提供一种用于改善神经退行性疾病或抑郁症的食品组合物,其活性成分本质上由上述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐组成。
本发明的另一个目的是提供一种用于诊断神经退行性疾病或抑郁症的组合物,其包含下述结合有诊断剂或检测剂的化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
此外,本发明的目的是提供一种用于诊断神经退行性疾病或抑郁症的组合物,其活性成分由下述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐组成。
此外,本发明的目的是提供一种用于诊断神经退行性疾病或抑郁症的组合物,其活性成分本质上由下述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐组成。
[化学式1]
其中:
R1为氢,1~10个碳原子的烷基,或取代或未取代的1~5个碳原子的烷基羰基;
R2为氢,或1~10个碳原子的烷基、2~10个碳原子的烯基或2~10个碳原子的炔基,
所定义的烷基、烯基、炔基或烷基羰基各自包含或不包含放射性同位素。
本发明的另一个目的是提供下述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗神经退行性疾病或抑郁症的药剂中的用途。
[化学式1]
其中:
R1为氢,1~10个碳原子的烷基,;或取代或未取代的1~5个碳原子的烷基羰基;且
R2为氢,或1~10个碳原子的烷基、2~10个碳原子的烯基或2~10个碳原子的炔基。
本发明的另一个目的是提供一种预防或治疗神经退行性疾病或抑郁症的方法,其特征是向需要的受试者施用有效剂量的、包含上述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的组合物。
本发明的另一个目的是提供一种结合有诊断剂或检测剂的下述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途,用于制备诊断神经退行性疾病或抑郁症的药剂。
[化学式1]
其中:
R1为氢,1~10个碳原子的烷基,或取代或未取代的1~5个碳原子的烷基羰基;
R2为氢,或1~10个碳原子的烷基、2~10个碳原子的烯基或2~10个碳原子的炔基;
所定义的烷基、烯基、炔基或烷基羰基各自包含或不包含放射性同位素。
本发明的另一个目的是提供一种诊断神经退行性疾病或抑郁症的方法,包括向疑似患有神经退行性疾病或抑郁症的受试者施用有效剂量的、包含结合有诊断剂或检测剂的上述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的组合物。
技术方案
为了实现上述目的,本发明提供了一种下述化学式1所示的化合物或其盐:
[化学式1]
其中:
R1为氢,1~10个碳原子的烷基,或取代或未取代的1~5个碳原子的烷基羰基;且
R2为氢,或1~10个碳原子的烷基、2~10个碳原子的烯基或2~10个碳原子的炔基。
为了实现本发明的另一个目的,本发明提供了一种用于预防或治疗神经退行性疾病或抑郁症的药物组合物,其活性成分包含上述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐。
此外,本发明还提供了一种用于预防或治疗神经退行性疾病或抑郁症的药物组合物,其活性成分由上述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐组成。
此外,本发明还提供了一种用于预防或治疗神经退行性疾病或抑郁症的药物组合物,其活性成分本质上由上述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐组成。
为了实现本发明的另一个目的,本发明提供了一种用于改善神经退行性疾病或抑郁症的食品组合物,其包含上述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
此外,本发明还提供了一种用于改善神经退行性疾病或抑郁症的食品组合物,其由作为活性成分的上述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐组成。
此外,本发明还提供了一种用于改善神经退行性疾病或抑郁症的食品组合物,其本质上由作为活性成分的上述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐组成。
为了实现本发明的另一个目的,本发明提供了一种用于诊断神经退行性疾病或抑郁症的组合物,其包含下述结合有诊断剂或检测剂的化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
此外,本发明还提供了一种用于诊断神经退行性疾病或抑郁症的组合物,其由作为活性成分的下述结合有诊断剂或检测剂的化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐组成。
此外,本发明还提供了一种用于诊断神经退行性疾病或抑郁症的组合物,其本质上由作为活性成分的下述结合有诊断剂或检测剂的化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐组成。
[化学式1]
其中:
R1为氢,1~10个碳原子的烷基,或取代或未取代的1~5个碳原子的烷基羰基;
R2为氢,或1~10个碳原子的烷基、2~10个碳原子的烯基或2~10个碳原子的炔基,
所定义的烷基、烯基、炔基或烷基羰基各自包含或不包含放射性同位素。
为了实现本发明的又一个目的,本发明提供了一种下述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗神经退行性疾病或抑郁症的药剂中的用途。
[化学式1]
其中:
R1为氢,1~10个碳原子的烷基,或取代或未取代的1~5个碳原子的烷基羰基,且
R2为氢,或1~10个碳原子的烷基、2~10个碳原子的烯基或2~10个碳原子的炔基。
为了实现本发明的另一个目的,本发明提供了一种预防或治疗神经退行性疾病或抑郁症的方法,其特征是向需要的受试者施用有效剂量的、包含上述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的组合物。
为了实现本发明的另一个目的,本发明提供了一种结合有诊断剂或检测剂的下述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于诊断神经退行性疾病或抑郁症的药剂中的用途。
[化学式1]
其中:
R1为氢,1~10个碳原子的烷基,或取代或未取代的1~5个碳原子的烷基羰基;
R2为氢,或1~10个碳原子的烷基、2~10个碳原子的烯基或2~10个碳原子的炔基,
所定义的烷基、烯基、炔基或烷基羰基各自包含或不包含放射性同位素。
为了实现本发明的另一个目的,本发明提供了一种诊断神经退行性疾病或抑郁症的方法,包括向疑似患有神经退行性疾病或抑郁症的受试者施用有效剂量的、包含结合有诊断剂或检测剂的上述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的组合物。
下面,将对本发明进行更详细的描述。
本发明提供了一种下述化学式1所示的化合物或其盐。
[化学式1]
其中:
R1为氢,1~10个碳原子的烷基,或取代或未取代的1~5个碳原子的烷基羰基;
R2为氢,或1~10个碳原子的烷基、2~10个碳原子的烯基或2~10个碳原子的炔基。
在本发明中,“烷基”是指1~10个碳原子的直链或支链烃基。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基,但不限于此。
本发明中使用的术语“羰基”是指-C(O)-基团。
在本发明中,“烷基羰基”是指通过如上定义的羰基与母体分子残基结合的烷基。烷基羰基的代表性实例包括乙酰基、1-氧代丙基、2,2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基,但不限于此。
在本发明中,当烷基羰基是“取代的”烷基羰基时,所述的烷基羰基可被选自羟基、卤素、氰基、硝基和氨基中的一种或多种组成的组中的取代基取代。
在本发明中,“烯基”是指具有2至10个碳原子的直链或支链烃,其含有通过去除两个氢而形成的至少一个碳-碳双键。烯基的代表性实例包括乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基,但是不限于此。
在本发明中,“炔基”是指包括一个或多个碳-碳三键的2~10个碳原子的直链或支链的烃基。炔基的代表性实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基,但不限于此。
优选地,在本发明中,R1可为氢或乙酰基,且R2可为1~10个碳原子的烷基。更优选地,在本发明中,R1可为氢,且R2可为4~10个碳原子的烷基。更优选地,在本发明中,R1可为氢,且R2可为6~9个碳原子的烷基。最优选地,在本发明中,R1可为氢,且R2可为9个碳原子的烷基。
此外,本发明还提供了一种用于预防或治疗神经退行性疾病或抑郁症的药物组合物,其包含下述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
此外,本发明还提供了一种用于预防或治疗神经退行性疾病或抑郁症的药物组合物,其由作为活性成分的下述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐组成。
此外,本发明还提供了一种用于预防或治疗神经退行性疾病或抑郁症的药物组合物,其本质上由作为活性成分的下述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐组成。
[化学式1]
其中:
R1为氢,1~10个碳原子的烷基,或取代或未取代的1~5个碳原子的烷基羰基;
R2为氢,或1~10个碳原子的烷基、2~10个碳原子的烯基或2~10个碳原子的炔基。
据报道,在包含阿尔茨海默症的神经退行性疾病患者的大脑中,ASM的表达量比正常人明显增加,当抑制过度表达的ASM或抑制ASM的活性时,可抑制淀粉样蛋白-β(Aβ)的积累,改善学习和记忆,表现出对神经退行性疾病的治疗效果(韩国专利申请号101521117)。此外,最近有报道称,在例如抑郁症的神经系统疾病中ASM的活性增加,抑制ASM具有缓解抑郁症的作用(Nature medicine.2013 Jul 19(7):934-938,PLoS One.2016 Sep 6;11(9):e0162498)。因此,能够抑制ASM的表达或活性的物质可能被开发为一种有用的治疗剂,用于治疗包括神经退行性疾病和抑郁症在内的疾病。
根据本发明的一个实施方案,已证实上述化学式1所示的化合物具有非常优异的抑制ASM活性的作用,并且具有减少阿尔茨海默症脑环境中的Aβ斑块、减轻神经炎症等作用。因此,可用作预防或治疗包括阿尔茨海默症或抑郁症在内的神经退行性疾病的药物。
根据本发明的另一个实施方案,已证实上述化学式1所示的化合物可以通过与阿尔茨海默症患者的成纤维细胞中的ASM活性位点结合而直接抑制ASM的活性。另一方面,已经证实上述化学式1所示的化合物没有显示出抑制1-磷酸鞘胺醇(sphingosine-1-phosphate,S1P)和鞘胺醇-1-磷酸受体1(sphingosine-1-phosphate receptor1,S1PR1)的作用,而是能够特异性抑制ASM的直接抑制剂。
在本发明的药物组合物中包含的上述化学式1所示的化合物,R1优选为氢或乙酰基,且R2可为1~10个碳原子的烷基。更优选地,在本发明中,R1可为氢,且R2可为4~10个碳原子的烷基。最优选地,在本发明中,R1可为氢,且R2可为6~9个碳原子的烷基。
根据本发明的一个实施方案,已经证实当上述化学式1所示的化合物中的R2为10个碳原子以上的烷基时,与10个碳原子或以下的烷基相比,不仅该化合物的脑部分布急剧降低,而且由人体肝微粒体引起的代谢也迅速增加。在开发神经退行性疾病等脑部疾病的治疗药物时,考虑到药物通过血脑屏障在脑部区域表现出较高的分布是非常重要的,而肝脏中的代谢稳定性是影响口服给药药物在体内分布的一个非常重要的因素,因为药物在口服给药时需要受到首过效应,因此,上述化学式1所示的化合物中R2的碳原子数最好不要超过10个。
根据本发明的另一个实施方案,已经证实当上述化学式1中的R2为10个碳原子以上的烷基时,与10个或以下碳原子的烷基相比,抑制ASM活性的效果、减少Aβ斑块在脑中沉积的效果、改善阿尔茨海默症动物模型的记忆、焦虑和抑郁的效果、减少脑中神经炎症的效果都会降低。因此,从药理活性来看,上述化学式1中R2的碳原子数最好不要超过10个。
本发明不仅包括上述化学式1所示的化合物,而且包括其药学上可接受的盐,以及可以由其制备的溶剂合物、水合物、外消旋物或立体异构体。
作为本发明化学式1所示的化合物的药学上可接受的盐,由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐是有用的。所述的酸加成盐由无机酸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸等,无毒的有机酸,如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸和烷酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等,以及有机酸,如乙酸、苯甲酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、葡萄糖酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸、富马酸等制得。这些药用无毒盐的种类可包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐氯化物、焦磷酸盐溴化物、焦磷酸盐碘化物、焦磷酸盐氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐(propiolate)、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐(suberate)、癸二酸盐(sebacate)、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐(butyne-1,4-dioate)、正己烷-1,6-二酸盐(hexane-1,6-dioate)、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐(hydroxy benzoate)、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐(phthalate)、对苯二甲酸盐(terephthalate)、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐(phenylacetate)、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐(glycolate)、苹果酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐(methane sulfonate)、丙烷磺酸盐(propanesulfonate)、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐(mandelate)等。
根据本发明的酸加成盐可以用常规方法制备,例如,将上述化学式1所示的化合物溶解在过量的酸性水溶液中,并使用水溶性有机溶剂,例如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈沉淀该盐。此外,还可以通过蒸发溶剂或过量的酸来干燥混合物,或将沉淀的盐吸滤,以制备酸加成盐。
此外,可以用碱来制备药学上可接受的金属盐。例如,可以通过将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中,过滤不溶解的化合物盐,然后蒸发并干燥滤液,得到碱金属盐或碱土金属盐。此时,所述的金属盐在药学上适合制备钠盐、钾盐或钙盐。此外,通过将碱金属或碱土金属盐与适当的银盐(如硝酸银)反应,可得到与其对应的银盐。
在本发明中,对神经退行性疾病的类型没有特别限制,只要该神经退行性疾病的原因是鞘脂的代谢异常或/和ASM的活性或表达增加引起的本领域中的神经系统疾病。神经退行性疾病可以选自例如阿尔茨海默症、帕金森症、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、橄榄体桥脑小脑萎缩(olivopontocerebellar atrophy,OPCA)、Shire-Dragger综合征、纹状体-黑质变性、亨廷顿病(Huntington’s disease)、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateralsclerosis,ALS)、原发性震颤(essential tremor)、皮质基底节变性(corticobasaldegeneration)、弥漫性路易体病(diffuse Lewy body disease)、帕金森-ALS-痴呆综合征(Parkin’s-ALS-dementia complex)、匹克病(pick disease)、脑缺血和脑梗死组成的组,但不限于此。
在本发明中,抑郁症,即抑郁障碍是指以动机降低、情绪低落为主要症状,引起各种认知、精神、身体症状的疾病,导致日常功能下降。本发明的抑郁症的详细类型没有特别限制,只要是本领域已知的抑郁症即可。例如,抑郁症包括重度抑郁症(MDD)、血管性痴呆抑郁症(vascular dementia depression)、双相情感障碍(bipolar disorder)、单相情感障碍(unipolar disorder)、季节性情感障碍(seasonal affective disorder,SAD)、轻度抑郁症、精神抑郁症(dysthymia)、与神经退行性疾病相关的抑郁症或类似的疾病。优选地,抑郁症可以是由于ASM活性异常增加(overactivity)而导致的抑郁症。
根据本发明的药物组合物可单独含有上述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐,或可以与药学上可接受的载体配制成合适的形式,并进一步含有赋形剂或稀释剂。“药学上可接受的”通常是指无毒的成分,在生理上可接受并在给人施用时,不会引起过敏反应,例如胃肠道疾病和头晕或类似的反应。
药学上可接受的载体还可进一步包括例如用于口服给药的载体或胃肠外给药的载体。口服给药的载体可以包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。此外,口服给药的载体可以包括各种用于口服给药的肽制剂的递送物质。此外,胃肠外给药的载体可以包括水、合适的油、盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇等,还可以进一步包括稳定剂和防腐剂。合适的稳定剂包括抗氧化剂,例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸。合适的防腐剂包括苯扎氯铵、尼泊金甲酯或尼泊金丙酯(methyl-or propyl-paraben)以及氯丁醇。本发明的药物组合物除了上述成分外,还可以包括润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂等。其他药学上可接受的载体和制剂可参照本领域中已知的载体和制剂。
本发明的组合物甚至可以通过任何方法施用于包括人在内的哺乳动物。例如,所述的组合物可以口服或胃肠外给药。胃肠外给药方法不限于此,而可以是静脉内、肌肉内、动脉内、髓内、鞘内、心内、透皮、皮下、腹膜内、鼻内、肠、局部、舌下或直肠给药。
根据本发明的一个实施方案,本发明的上述化学式1所示的化合物不仅具有优异的生物利用度,而且还具有人肝脏微粒体的代谢稳定性,与以前报道的ASM抑制剂相比有显著提高。因此,优选地,本发明的药物组合物可以是口服的药物组合物。
本发明的药物组合物可以按照上述给药途径配制成口服给药或胃肠外给药的制剂。在口服给药的制剂的情况下,本发明的组合物可以通过使用本领域已知的方法配制成粉剂、颗粒剂、片剂、丸剂、糖衣丸剂、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂、悬浮剂等。例如,口服给药的制剂可以通过将活性成分与固体赋形剂混合,研磨混合物,然后加入合适的辅助剂加工成颗粒状混合物而得到片剂或糖衣丸。赋形剂的合适实例可以包括填充剂,例如糖类,包括乳糖、葡萄糖(dextrose)、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇等,淀粉,包括玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉等,纤维素,包括纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素等,明胶和聚乙烯吡咯烷酮。此外,在某些情况下,可以加入交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸、海藻酸钠等作为崩解剂。此外,本发明的药物组合物还可进一步包括抗凝剂、润滑剂、湿润剂、香料、乳化剂和防腐剂。
胃肠外给药的制剂可以通过本领域已知的方法以注射剂、膏剂(creams)、洗剂(lotions)、外用药膏、油剂、保湿剂、凝胶剂、气雾剂和鼻吸入剂的形式配制。这些制剂是所有药物化学家公知的。
本发明组合物的总有效剂量可以单次给患者服用,也可以采用分次给药的治疗方案长期多次给药。在本发明的药物组合物中,活性成分的含量可以根据疾病的程度而变化。优选地,本发明的药物组合物的总剂量可以是每天每1公斤体重患者给药约0.01μg至10,000mg,最优选的是0.1μg至100mg。然而,药物组合物对患者的有效剂量是通过考虑各种因素来确定的,例如患者的年龄、体重、健康状况、性别、疾病的严重程度、饮食和排泄率,以及配制方法、给药途径和治疗次数。因此,考虑到这样一个方面,本领域技术人员可以确定本发明组合物的合适有效剂量。根据本发明的药物组合物对配方、给药途径和给药方法没有特别限制,只要能显示出本发明的效果即可。
此外,本发明还提供了一种用于改善神经退行性疾病或抑郁症的食品组合物,其包含下述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
此外,本发明还提供了一种改善神经退行性疾病或抑郁症的食品组合物,其由作为活性成分的下述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐组成。
此外,本发明还提供了一种用于改善神经退行性疾病或抑郁症的食品组合物,其本质上由作为活性成分的下述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐组成。
[化学式1]
其中:
R1为氢,1~10个碳原子的烷基,或取代或未取代的1~5个碳原子的烷基羰基;且
R2为氢,或1~10个碳原子的烷基、2~10个碳原子的烯基或2~10个碳原子的炔基。
根据本发明的食品组合物包括所有类型的功能性食品、营养补品、保健食品和食品添加剂。这些类型可以根据本领域已知的一般方法以各种形式制备。
例如,作为保健食品,本发明的食品组合物本身可以以茶、果汁和饮料的形式制备或饮用,或者制成颗粒、封装和粉化后服用。另外,本发明的食品组合物可以与已知具有预防、改善或治疗神经退行性疾病或抑郁症的效果的物质或活性成分混合,以组合物的形式制备。
此外,功能性食品可以通过将本发明的食品组合物添加到饮料(包括酒精饮料)、水果及其加工食品(例如罐头水果、瓶装水果、果酱(jams)、橘子酱(marmalade)等)、鱼、肉及其加工食品(例如火腿、香肠玉米牛肉等)、面包和面条(例如乌冬面、荞麦面、拉面、意大利面条、通心粉等)、果汁、各种饮料、饼干、糖浆、乳制品(例如黄油、奶酪等)、食用植物油、人造黄油、植物蛋白、蒸煮食品、冷冻食品、各种调味料(例如大豆酱、酱油、调味料等)等中来制备。
根据本发明的食品组合物的优选含量不限于此,而是优选为最终生产的食物的总重量的0.01至50wt%。为了以食品添加剂的形式使用本发明的食品组合物,可以将食品组合物并以粉末或浓缩物的形式制备和使用。
此外,本发明还提供了一种用于诊断神经退行性疾病或抑郁症的组合物,其包含下述结合有诊断剂或检测剂的化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
此外,本发明还提供了一种用于诊断神经退行性疾病或抑郁症的组合物,其由作为活性成分的下述结合有诊断剂或检测剂的化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐组成。
此外,本发明还提供了一种用于诊断神经退行性疾病或抑郁症的组合物,其本质上由作为活性成分的下述结合有诊断剂或检测剂的化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐组成。
[化学式1]
其中:
R1为氢,1~10个碳原子的烷基,或取代或未取代的1~5个碳原子的烷基羰基;
R2为氢,或1~10个碳原子的烷基、2~10个碳原子的烯基或2~10个碳原子的炔基,
所定义的烷基、烯基、炔基或烷基羰基各自包含或不包含放射性同位素。
医学影像学检查对患者的诊断和治疗有很大的帮助。近来,随着报告基因技术的引入,能够对体内分子和细胞水平的变化进行成像的分子成像已引起关注。分子成像是一种对生命有机体的细胞或分子单元中的生命现象进行成像的非侵入性方法,并且可以通过对初始状态下微小的功能差异进行成像来帮助诊断疾病,而该初始状态下并未因疾病而发生任何解剖学变化。因此,分子成像是为了尽早发现和治疗疾病前的情况,为治疗药物的开发提供新的可能性,并在尽早评估治疗后的反应以针对每个患者进行适当的定制化治疗,同时最大程度地降低治疗毒性。
作为用于获得这种图像的测试方法,本发明的诊断组合物可作为探针,例如用于使用放射性元素的单光子发射计算机断层摄影(SPECT)和正电子发射断层摄影(PET)的成像中。利用核医学技术(例如SPECT和PET)的分子成像已经以非常快的速度发展起来,用于评估中枢神经系统的功能,并且实际上是对基础医学研究和临床实践有用的技术。特别是开发用于PET的放射性探针,对例如阿尔茨海默症的神经退行性疾病的致病因子进行成像的研究已经积极展开。
根据本发明的一个实施方案,已证实上述化学式1所示的化合物具有非常优异的与ASM蛋白特异性和直接结合的活性(Neurobiology of Aging 31(2010)398-408,SCIENTIFIC REPORT(2018)8:3071)。已知ASM蛋白在患有神经退行性疾病(例如阿尔茨海默症和多发性硬化症)的患者的大脑中表达增加。
因此,结合有诊断剂或检测剂的上述化学式1所示的化合物直接在体内施用,或作为体外生物物质治疗于生物组织样品、血液或体液,并且因此,可以用作跟踪和定量ASM蛋白的诊断物质,并且还可以用作诊断由ASM过表达引起的神经退行性疾病的诊断物质。
在本发明中,诊断剂/检测剂的非限制性实例包括放射性同位素、染料(例如,生物素-链霉菌素复合物)、造影剂、荧光化合物或荧光蛋白以及磁共振成像(MRI)对比增强剂(顺磁性离子)。优选地,诊断剂包括放射性同位素、磁共振成像(MRI)对比增强剂和荧光化合物。为了使本发明上述化学式1所示的化合物负载有放射性金属或顺磁性离子,还可能需要与具有多个结合离子和结合长尾的螯合基团的反应物反应。所述的尾可以是诱导或诱导链,其具有能够与聚合物(例如聚赖氨酸和多糖)结合的侧基,或螯合基团,例如乙二胺四乙酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、卟啉、多胺、冠醚、双缩氨基硫脲(bis-thiosemicarbazone)和多肟(polyoximes),并具有已知可用于上述目的的基团。所述的螯合物可以用标准化学方法与上述化学式1所示的化合物结合。所述的螯合物通常可以通过能够以最小的免疫反应性损失和最小的聚集和/或内部交联与分子形成键的基团与上述化学式1所示的化合物连接。
用于诊断和检测的荧光物质可为荧光化合物,例如罗丹明、Alexa衍生物、菁衍生物(cyanine derivatives)、FAM、TAMRA、FITC、PE、PerCP、APC和香豆素或其衍生物,或荧光蛋白,例如GFP、eGFP、CFP、eCFP、YFP、RFP等,但不限于此。优选地,所述的荧光物质可为菁衍生物,例如Cy3、Cy3.5、Cy5、Cy5.5和Cy7。所述的荧光物质可以直接或通过接头与本发明的上述化学式1所示的化合物结合。
特别地,有用的金属-螯合物组合物包括诊断同位素和2-苄基-DTPA及其单甲基和环己基类似物,使用的一般能量范围为60至4,000keV。例如,用作成像剂和/或治疗剂的放射性同位素包括125I、131I、123I、124I、62Cu、64Cu、67Cu、186Re、188Re、82Rb、177Lu、18F、153Sm、213Bi、111In、67Ga、68Ga、89Sr、169Er、192Ir、111In、90Y、99mTc、94mTc、11C、13N、15O、76Br等。代表性的过渡金属离子如非放射性金属中的锰(Mn)、铁(Fe)、钆(Gd)等都是顺磁性材料,对MRI有用。然而,由于离子和放射性同位素具有高度的自毒性,因此离子和放射性同位素可以与螯合剂或类似物结合使用。所述的螯合剂可与大环螯合剂(例如DTPA、NOTA、DOTA、MS325、HPDO3A、EDTA、NTA和TETA等)根据金属的种类与本发明上述化学式1所示的化合物结合成复合物使用。优选地,所述的螯合剂可分别与镓、钇和铜的放射性核素一起使用,金属-螯合剂复合物可通过与目标金属的环大小相适应而非常稳定地制备。用于稳定结合至放射和成像技术(RAIT)中使用的例如223Ra等核素的环状螯合物如大环聚醚也可以包括在本发明的范围内。
另一方面,当诊断剂或检测剂不与本发明上述化学式1所示的化合物结合时,烷基、烯基、炔基或烷基羰基的碳原子可以是放射性同位素[11C]。
本发明提供了下述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途,用于制备预防或治疗神经退行性疾病或抑郁症的药剂。
[化学式1]
其中:
R1为氢;1~10个碳原子的烷基;或取代或未取代的1~5个碳原子的烷基羰基,和
R2为氢;或1~10个碳原子的烷基、2~10个碳原子的烯基或2~10个碳原子的炔基。
此外,本发明还提供了一种预防或治疗神经退行性疾病或抑郁症的方法,所述的方法包括将有效剂量的含有上述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的组合物施用于有需要的对象。
本发明提供了一种结合有诊断剂或检测剂的下述化学式1所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途,用于制备诊断神经退行性疾病或抑郁症的药剂。
[化学式1]
其中:
R1为氢,1~10个碳原子的烷基,或取代或未取代的1~5个碳原子的烷基羰基;
R2为氢,或1~10个碳原子的烷基、2~10个碳原子的烯基或2~10个碳原子的炔基;所定义的烷基、烯基、炔基或烷基羰基各自包含或不包含放射性同位素。
此外,本发明还提供了一种诊断神经退行性疾病或抑郁症的方法,所述的方法包括向怀疑患有神经退行性疾病或抑郁症的受试者施用有效剂量的包含结合有诊断剂或检测剂的上述化学式1所示的化合物作为活性成分的组合物。
本发明的术语“有效剂量”是指当给受试者施用时,表现出改善、治疗、预防、检测和诊断神经退行性疾病或抑郁症的效果,或抑制或减轻神经退行性疾病或抑郁症的效果的量。“受试者”可以是动物,优选是哺乳动物,特别是包括人类在内的动物,也可以是来源于动物的细胞、组织和器官。受试者可以是需要该效果的患者。
本发明的术语“治疗”指全面改善神经退行性疾病或抑郁症,或神经退行性疾病或抑郁症的症状,并可包括治疗或实质上预防神经退行性疾病或抑郁症,或改善其状况,并包括减轻、治疗或预防源自神经退行性疾病或抑郁症的症状或大部分症状,但不限于此。
本发明的术语“包含”与“包括”或“其特征在于”的使用方式相同,不排除组合物或方法中未提及的附加成分或步骤。术语“由...组成”是指不包括未单独提及的附加成分、步骤或配料等。术语“本质上由...组成”是指在成分或方法的范围内,除了所述成分或步骤外,还包括对其基本特性没有实质影响的成分或步骤。
效果优势
本发明的化学式1所示的ASM抑制化合物直接与ASM蛋白结合,具有很好的抑制ASM的作用和治疗效果,如减少阿尔茨海默症脑部环境中的Aβ斑块、缓解神经炎症、改善记忆和焦虑等。此外,所述的ASM抑制化合物在大脑中的分布率非常高,通过肝脏微粒体的代谢稳定性非常好。因此,本发明化学式1所示的ASM抑制化合物可以非常有用地用于开发用于预防或治疗包括阿尔茨海默症在内的神经退行性疾病的药剂,以及用于诊断神经退行性疾病的组合物。此外,如先前报道的抑制ASM对缓解抑郁症有效,本发明的化学式1所示的抑制ASM的新型化合物可以有效地用作预防或治疗包括抑郁在内的神经疾病的药剂。
附图说明
图1示出了ASM抑制化合物的结构式,各物质名称和化合物如下:
物质名称SCNPA501,化合物名称2-氨基-2-(1-己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,3-丙二醇,
物质名称SCNPA401,化合物名称2-氨基-2-(1-庚基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,3-丙二醇,
物质名称SCNPA301,化合物名称2-氨基-2-(1-辛基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,3-丙二醇,
物质名称SCNPA201,化合物名称2-氨基-2-(1-壬基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,3-丙二醇,
物质名称SCNPA101,化合物名称2-氨基-2-(1-十二烷基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,3-丙二醇。
图2a和2b示出了ASM抑制化合物和FTY720处理后在阿尔茨海默症患者的PS1成纤维细胞(图2a)中显示的ASM活性的变化和由ASM产生的产物神经酰胺(图2b)的量的变化的图(n=6/组)。
图3a和3b是数字化浓度的图,在该浓度下ASM抑制化合物可以抑制ASM活性50%(图3a),并且是直接结合ASM活性位点并将其结合能数字化的图(图3b)。
图4a至4c是确认ASM抑制化合物是否抑制Sphk活性(图4a)和S1P(图4b),以及是否诱导S1P受体1(S1PR1)的表达减少的图(图4c)(n=3-5/组)。
图5a和5b是ASM抑制化合物SCNPA501、SCNPA201和SCNPA101的药代动力学试验分析图。
图5a示出了正常小鼠(n=3/组)口服(p.o.10mg/kg)或静脉给药(i.v.1mg/kg)后各时间段ASM抑制化合物SCNPA501、SCNPA201和SCNPA101在血液中的浓度的图。
图5b示出了正常小鼠(n=3/组)口服(p.o.10mg/kg)或静脉给药(i.v.1mg/kg)后,ASM抑制化合物SCNPA501、SCNPA201和SCNPA101在血液中的药代动力学试验分析结果。
图6a和6b是体内注射ASM抑制化合物SCNPA501、SCNPA201和SCNPA101(n=3/组)后脑分布的药代动力学试验分析图。
图6a示出了ASM抑制化合物SCNPA501、SCNPA201和SCNPA101口服(p.o.10mg/kg)后各时间段脑中剩余浓度的结果(左)和正常小鼠(n=3/组)24小时后脑、肝、肾和心脏中剩余浓度的结果(右)。
图6b示出了体内注射ASM抑制化合物SCNPA501、SCNPA201和SCNPA101(n=3/组)后脑分布的药代动力学试验分析结果。
图7a和7b示出了ASM抑制化合物SCNPA501、SCNPA201和SCNPA101在人或小鼠肝脏微粒体中的稳定性的图。
图7a示出了在人或小鼠肝脏微粒体(n=3/组)中处理ASM抑制化合物SCNPA501、SCNPA201和SCNPA101后每个时间段剩余量的百分比的图。
图7b示出了在人或小鼠肝脏微粒体(n=3/组)中处理ASM抑制化合物SCNPA501、SCNPA201和SCNPA101 30分钟后和半衰期后剩余量的百分比的结果。
图8示出了通过注射ASM抑制化合物SCNPA201、SCNPA101或FTY720来确认ASM抑制对阿尔茨海默症的影响的试验的概要的图。
图9a和9b示出了在给阿尔茨海默动物模型(n=4~6/组)(WT:野生型,APP/PS1:阿尔茨海默动物模型)施用ASM抑制化合物SCNPA201、SCNPA101或FTY72后小鼠血清(图9a)和脑组织(图9b)中ASM浓度的变化的图。
图10示出了硫黄素S(ThioS,原纤维淀粉样β斑块)免疫荧光染色的结果,并量化了施用ASM抑制化合物SCNPA201、SCNPA101或FTY72(n=3~4/组)的阿尔茨海默动物模型的髓质和海马体中原纤维淀粉样β斑块所占据的区域(WT:野生型,APP/PS1:阿尔茨海默动物模型)。
图11a和11b示出了Aβ40(图11a)或Aβ42(图11b)的积累的免疫荧光染色结果,并量化了施用ASM抑制化合物SCNPA201、SCNPA101或FTY72(n=3~4/组)的阿尔茨海默动物模型在髓质和海马体中的积累(WT:野生型,APP/PS1:阿尔茨海默动物模型)。
图12a至12c示出了施用ASM抑制化合物SCNPA201、SCNPA101或FTY72(野生型小鼠(n=8))的阿尔茨海默动物模型(用ASM抑制化合物SCNPA201的水溶液供应的APP/PS1小鼠(n=7)、用ASM抑制化合物SCNPA101的水溶液供应的APP/PS1小鼠(n=8)、用FTY720的水溶液供应的APP/PS1小鼠(n=7)或未供应的APP/PS1小鼠(n=8))中学习和认知功能恢复程度的结果。
图12a示出了通过莫里斯水迷宫试验评价野生型小鼠、用ASM抑制化合物SCNPA201的水溶液供应的APP/PS1小鼠、用ASM抑制化合物SCNPA101的水溶液供应的APP/PS1小鼠、用FTY720的水溶液供应的APP/PS1小鼠或未供应的APP/PS1小鼠的学习和记忆的结果。
图12b示出了试验第11天在目标平台上停留时间的结果。
图12c示出了试验的第11天进入目标平台目标区域的次数。
图13a和13b表明施用ASM抑制化合物SCNPA201、SCNPA101或FTY72的阿尔茨海默动物模型(野生型小鼠(n=8)、用ASM抑制化合物SCNPA201的水溶液供应的APP/PS1小鼠(n=7)、用ASM抑制化合物SCNPA101的水溶液供应的APP/PS1小鼠(n=8)、用FTY720的水溶液供应的APP/PS1小鼠(n=7)或未供应的APP/PS1小鼠(n=8))的活动和焦虑改善的结果。
图13a示出了一个结果,该结果显示了小鼠在墙边和中心区域上花费的时间以及在开放场地试验期间在中心区域的比例。
图13b示出了在明暗试验中测量小鼠在暗处和明处花费的时间的结果,以及在试验过程中测量小鼠往复暗处和明处的次数和小鼠从暗处到明处的第一次穿越时间的结果。
图14a和14b示出了在阿尔茨海默动物模型(WT:野生型,AD:阿尔茨海默动物模型(APP/PS1小鼠))中通过注射ASM抑制化合物SCNPA201来减少神经炎症增加的确认结果。
图14a示出了对野生型小鼠和施用ASM抑制化合物SCNPA201、SCNPA101或FTY720(n=3至4/组)的阿尔茨海默动物模型的髓质中星形胶质细胞(GFAP)百分比进行定量的结果。
图14b示出了评估施用ASM抑制化合物SCNPA201、SCNPA101或FTY720(n=3~4/组)的阿尔茨海默动物模型的髓质中炎症标志物TNF-α、IL-1β和IL-6的mRNA表达水平的结果。
具体实施方式
下面,将对本发明进行详细说明。
但是,下述实施例只是对本发明的说明,本发明的内容不限于下述实施例。
试验材料和试验方法
0.化合物的合成
物质名称SCNPA501,化合物名称2-氨基-2-(1-己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,3-丙二醇。
物质名称SCNPA401,化合物名称2-氨基-2-(1-庚基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,3-丙二醇。
物质名称SCNPA301,化合物名称2-氨基-2-(1-辛基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,3-丙二醇。
物质名称SCNPA201,化合物名称2-氨基-2-(1-壬基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,3-丙二醇,以及
物质名称SCNPA101、化合物名称2-氨基-2-(1-十二烷基-1,2,3-三唑-4-基)-1,3-丙二醇通过以下步骤制备。例如,物质名称SCNPA201、化合物名称2-氨基-2-(1-壬基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,3-丙二醇的详细制备步骤如下所示。
0-1.反应式1,1-叠氮基壬烷的合成。
<反应式1>
为了合成反应式1中的1-叠氮基壬烷,将叠氮化钠(12.6g,190mmol,2eq)加入到化学式1所示的1-溴壬烷(20g,96mmol)的DMF(200mL)溶液中。该混合物在室温下搅拌3天,并用EA(30mL)/正己烷(100mL)稀释。混合物用H2O(600mL×2)洗涤,以MgSO4干燥并浓缩,得到化学式2所示的1-叠氮基壬烷(16g,98%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.25(t,2H),1.59(pentet,2H,),1.37-1.24(m,15H),0.88(t,3H)
0-2.反应式2,2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇(2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol)的合成。
<反应式2>
为了合成反应式2中的2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇,将Boc2O(49.5克,1.1eq)加入到化学式3所示的三(羟甲基)氨基甲烷(25.0g,0.206mol)的DMF(500mL)悬浮液中。该混合物在室温下搅拌2小时,然后加入2,2-二甲氧基丙烷(30.4mL,1.2eq)和p-TsOH的一水合物(2.0g,0.05eq)。该混合物在室温下搅拌18小时,并用Et2O(500mL)稀释。用饱和的NaHCO3溶液(300mL)和食盐水(200mL)洗涤有机层。将有机层以MgSO4干燥并浓缩。残留物用正己烷结晶,得到化学式4所示的5-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基氨基甲酸叔丁酯(tert-butyl 5-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-5-ylcarbamate),为白色固体(32.0g,59.4%)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ5.32(s,1H),3.86-3.80(m,4H),3.73(s,2H),3.68(s,1H),1.46-1.44(m,15H)
0-3.反应式3,5-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基氨基甲酸叔丁酯(tert-butyl 5-formyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-ylcarbamate)的合成
<反应式3>
为了合成反应式3中的5-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基氨基甲酸叔丁酯,首先,将DMSO(43.7mL,5eq)与草酰氯(33.4mL,3.17eq)的无水MC(340mL)溶液在-78℃下混合。将该混合物搅拌15分钟,然后与化学式4所示的5-(羟甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基氨基甲酸叔丁酯(32.0g,0.123mol)mL)在无水MC(340mL)中混合。该混合物搅拌2小时,然后加入Et3N(171mL,10eq)。混合物搅拌10分钟,然后取出冷却罐,将混合物置于室温下。用EA(300mL)稀释淡褐色悬浮液,并用10%NH4OH(1,500mL)洗涤。浓缩有机层,使用SiO2柱色谱用EA/正己烷=1/10洗脱残余物,得到化学式5所示的5-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基氨基甲酸叔丁酯(15.0g,47.2%),为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.64(s,1H),5.56(s,1H),4.07(d,2H,J=12.0Hz),3.95(d,2H,J=12.0Hz),1.47(s,15H)
0-4.反应式4,5-乙炔基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基氨基甲酸叔丁酯(tert-butyl 5-ethynyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-ylcarbamate)的合成
<反应式4>
为了合成反应式4中的5-乙炔基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基氨基甲酸叔丁酯,将2-氧代丙基膦酸二甲酯(dimethyl-2-oxopropyl-phosphonate)(1.6g,1.02eq)mL)加入含有K2CO3(3.0g,2.25eq)和对甲苯磺酰叠氮(14%甲苯的溶液,15.8mL,1.05eq)的乙腈(50mL)悬浮液中,并将混合物在室温下剧烈搅拌2.5小时。在第一反应混合物中加入如式5所示的5-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基氨基甲酸叔丁酯(2.5g,9.64mmol)的甲醇(40ml)溶液。加入K2CO3(2.7g,2.06eq)后,将混合物搅拌1.5小时,在减压下浓缩,残余物用MC(200ml)和H2O(200ml)稀释。用H2O(200ml)洗涤有机层,用MgSO4干燥,并在减压下浓缩。将有机层使用SiO2柱色谱用EA/正己烷=1/9洗脱残余物,得到化学式6所示的5-乙炔基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基氨基甲酸叔丁酯(2.3g,93.4%),为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.15(s,1H),4.05-3.95(m,4H),2.43(s,1H),1.48-1.38(m,15H)
0-5.反应式5,5-(1-壬基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基氨基甲酸叔丁酯(tert-butyl 5-(1-nonanyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-ylcarbamate)的合成
<反应式5>
为了合成反应式5中的5-(1-壬基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基氨基甲酸叔丁酯,将CuSO4.5H2O(2.62g,10mmol)加入化学式6所示的5-乙炔基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基氨基甲酸叔丁酯(6.7g,26mmol)、反应式1所示的1-叠氮基壬烷(4.89g,29mmol)、L-抗坏血酸钠(6.76g,34mmol)、t-BuOH(100mL)和H2O(214mL)的溶液中。将两相溶液在室温下在空气中搅拌18小时,并用H2O(300mL)和MC(100mL)稀释。将有机层用MgSO4干燥并在减压下浓缩。残余物用正己烷结晶,得到化学式7所示的5-(1-壬基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基氨基甲酸叔丁酯(9.7g,87.8%),为白色固体。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.64(s,1H),5.64(s,1H),4.37(br,2H),4.32(t,2H),4.13(d,2H),1.9(m,2H),1.55(s,3H),1.51(s,3H),1.43(s,9H),1.32-1.25(m,12H),0.88(t,3H)
0-6.反应式6,2-氨基-2-(1-壬基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,3-丙二醇盐酸盐(2-amino-2-(1-nonanyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)propane-1,3-diol hydrochloride)的合成
<反应式6>
为了合成反应式6中作为SCNPA201的2-氨基-2-(1-壬基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,3-丙二醇盐酸盐,将化学式7所示的5-(1-壬基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基氨基甲酸叔丁酯(9.7g,20mmol)与浓盐酸(37.9mL)和乙醇(380mL)混合,在40℃下搅拌6小时,然后在减压下浓缩。残余物在丙酮中重结晶,得到2-氨基-2-(1-壬基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,3-丙二醇(5g,71.2%)为白色固体。得到的SCNPA201具有如图1所示的结构式,分子量为284.4。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.05(s,1H),4.41(t,2H),3.95(s,4H),1.91(m,2H),1.33-1.21(m,12H),0.91(t,3H)
0-7.物质名称SCNPA501(化合物名称2-氨基-2-(1-己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,3-丙二醇)、物质名称SCNPA401(化合物名称2-氨基-2-(1-庚基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,3-丙二醇)、物质名称SCNPA301(化合物名称2-氨基-2-(1-辛基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,3-丙二醇)和物质名称SCNPA101(化合物名称2-氨基-2-(1-十二烷基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,3-丙二醇)的合成
在上述反应式1中,以1-溴代己烷、1-溴庚烷、1-溴辛烷和1-溴十二烷为起始原料,分别以与反应式2~6相同的方式得到结构式如图1所示、分子量为SCNPA501=242.32、SCNPA401=257.35、SCNPA301=270.38、SCNPA101=362.94的化合物。
1.细胞培养
从Coriell研究所获得的人成纤维细胞系(正常和PS1),在37℃和5%CO2条件下,在含有15%FBS的DMEM中培养并使用。此后,用10μM合成的ASM抑制化合物和FTY720(Cayman)处理细胞株,然后测量ASM、神经酰胺、S1P和S1PR1活性的变化。
2.小鼠
庆北国立大学(Kyungpook National University)动物管理与使用委员会(IACUC)批准了小鼠试验。基于C57BL/6小鼠(Charles R iver,UK),使用了过表达APPswe(hAPP695swe)或PS1(早老素-1M146V,presenilin-1M146V)的转基因小鼠品系[以下,APP小鼠:过表达APPswe的小鼠,PS1小鼠:过表达早老素-1M146V的小鼠;葛兰素史克(GlaxoSmithKline)]
为了确认ASM抑制的治疗效果,将合成的ASM抑制化合物SCNPA201(100mg/kg/天)、SCNPA101(100mg/kg/天)或FTY720(1mg/kg/天)通过水供给7个月大的小鼠。在供水1个月后,进行行为分析,并在行为分析后对小鼠的脑组织进行取样(图8)。
3.测量ASM、Sphk活性、神经酰胺和S1P
测量ASM的浓度水平如下。具体地,将3μL小鼠的血液、脑组织和小鼠的成纤维细胞样品与ASM活性缓冲液混合,并在37℃下储存。加入114μL乙醇,并在水解反应结束后将混合物离心。将30μL上清液转移至玻璃小瓶后,将5μL上清液应用于UPLC系统。通过比较与鞘磷脂和神经酰胺结合的氨基乙醛(Bodipy)来定量ASM的浓度水平。为了测量Sphk的浓度水平,将3μL的成纤维细胞样品与Sphk活性缓冲液混合,并在37℃下储存。随后,加入54μL乙醇,并在水解反应后结束将混合物离心。将30μL上清液转移至玻璃小瓶后,将5μL上清液应用于UPLC系统。通过将Sphk的浓度水平与鞘氨醇和S1P结合的NBD的浓度水平进行比较,使用UPLC系统对每个Sphk浓度水平进行定量。为了提取和定量神经酰胺和S1P,通过已知方法从样品中提取脂质,将干燥的脂质提取物重悬于25μL 0.2%Igepal CA-630(Sigma-Aldrich)中,并使用UPLC系统定量神经酰胺和S1P的浓度水平。
4.ASM直接抑制试验
为了获得合成的ASM抑制化合物的ASM IC50,将每种ASM抑制化合物稀释至各种浓度(0至200μM),然后加入ASM和氟硼荧-鞘磷脂(Bodipy-Sphigomyelin)作为ASM的底物,并在37℃下反应10分钟。10分钟后,加入乙醇,并在水解反应结束后将混合物离心。将30μL上清液转移至玻璃小瓶后,将5μL上清液应用于UPLC系统。通过比较结合鞘磷脂和神经酰胺的氟硼荧(Bodipy)定量ASM浓度水平。为了比较与每种ASM抑制化合物对ASM的直接结合能,使用Discovery Studio程序对与ASM的直接结合能进行了定量。
5.免疫荧光
固定小鼠的大脑和海马体后,添加0.5%硫磺素S(Sigma-Aldrich)、抗-20G10对抗Aβ42(anti-20G10 against Aβ42)(小鼠,1:1000)、抗G30对抗Aβ42(anti-20G10 against Aβ42)(兔,1:1000)和抗GFAP(兔,1:500,DAKO)一起孵育。使用共聚焦激光扫描显微镜或配备Fluoview SV1000成像软件(日本Olympus FV1000)的Olympus BX51显微镜对这些位点进行分析。使用Metamorph软件(Molecular Devices)对染色部位的面积占整个组织面积的百分比进行定量和分析。
6.免疫印迹
使用免疫印迹分析S1PR1的蛋白表达。首先,使用抗S1PR1(abcam)和β-肌动蛋白(Santa Cruz)的抗体,并使用ImageJ软件(美国国立卫生研究院,US National Institutesof Health)进行密度定量。
7.实时定量PCR
采用实时定量PCR方法测定炎症反应相关细胞因子(TNF-a、IL-1b和IL-6)的表达水平。使用RNeasy Plus迷你试剂盒(Qiagen,Korea,Ltd)从脑组织中提取总RNA,使用Clontech Co.(Mountain View,CA)的试剂盒,从5μg总RNA中合成cDNA。此外,通过使用Corbett research RG-6000实时PCR仪,将95℃,10分钟;95℃,10秒;58℃,15秒;72℃,20秒作为一个循环,重复40个循环,进行实时定量PCR。
实时定量PCR中使用的引物如表1所示。
[表1]
8.行为学试验
为了证实对学习和记忆的潜在影响,进行了莫里斯水迷宫(Morris Water Maze,MWM)试验。在MWM中,小鼠每天学习一项任务4次,持续10天,在第11天移除平台,并进行了探针试验。为了评估活动性和焦虑性,进行了开放场地试验和明暗试验。在开放场地试验中,将小鼠放在四角形框中10分钟,然后测量整体的活动和围绕墙边和中心移动所花费的时间。在明暗试验中,将小鼠放在由暗盒和明盒组成的四边形盒中放置10分钟,然后测量小鼠在各箱中停留的时间、往复箱的次数和首次进入明箱的时间。
9.统计分析
对于两组的比较,对研究者进行T检验,而对于多组的比较,根据SAS统计软件包(9.1版;SAS Institute Inc.,Cary,NC)进行Tukey的HSD检验和方差检验的重复测量分析。*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001被认为是显著的。
试验结果
1.证实阿尔茨海默症患者成纤维细胞中ASM抑制化合物治疗后ASM活性和神经酰胺的变化
为了证实在体外通过抑制ASM缓解阿尔茨海默病变的效果,将ASM抑制化合物SCNPA501、SCNPA401、SCNPA301、SCNPA201和FTY720以10μM浓度处理来自阿尔茨海默症患者的成纤维细胞,然后首先测量ASM活性的变化。
FTY720最初并不是作为ASM抑制剂开发的,而是通过各种研究结果证明其具有抑制ASM的作用,然后在本发明中作为阳性对照来比较效果(Biochem Biophys ResCommun.2011年1月7日;404(1):321-323)。
试验结果,PS1成纤维细胞的ASM活性与正常人源性成纤维细胞相比显著增加,但经ASM抑制化合物SCNPA501、SCNPA201、SCNPA301和SCNPA201处理后,ASM活性显著降低(图2a),经ASM抑制化合物处理后,还显著降低了由ASM活性产生的产物神经酰胺(图2b)。
2.证实通过ASM抑制化合物直接抑制ASM活性的作用
为了确认本发明的ASM抑制化合物是否可以直接抑制ASM活性,通过将ASM酶和作为ASM酶底物的鞘磷脂与各种浓度的ASM抑制化合物反应,确认能够抑制ASM活性50%的浓度,结果证实所有化合物在低浓度下都可以抑制ASM活性(SCNPA501=1.86μM,SCNPA401=1.82μM,SCNPA301=1.75μM,SCNPA201=1.14μM)(图3a)。
此外,为了确认ASM抑制化合物是否直接与ASM结合以抑制活性,进行了对接(Docking)模拟。为了确认ASM抑制化合物是否与ASM活性位点结合,比较了ASM和鞘磷脂作为底物的磷酸胆碱的结合位点。结果,确认参与ASM和鞘磷脂的磷酸胆碱结合的邻接氨基酸(D206、D278、H319、N318等)与本发明的ASM活性抑制化合物和ASM结合的氨基酸大多相似(图3b)。
换句话说,可以看出,本发明的ASM抑制化合物直接结合于ASM活性位点,即鞘磷脂作为底物的磷酸胆碱结合的位点。
同时,根据常规研究报道,在阿尔茨海默症患者的大脑中,ASM蛋白的表达水平增加(Neurobiology of Aging 31(2010)398-408),并且在作为神经退行性疾病的多发性硬化症患者的大脑中,ASM蛋白的表达水平也增加(SCIENTIFIC REPORT(2018)8:3071)。
然而,参照图3b的结果,由于根据本发明的ASM抑制化合物表现出直接与ASM蛋白结合的活性,因此,如果ASM抑制化合物标记有荧光物质等诊断物质,则可从受试者或从受试者获得的生物样品中定量地测定ASM蛋白的表达水平。
因此,可以确定根据本发明的ASM抑制化合物可以通过量化来自受试者或从受试者获得的生物样本的ASM蛋白的表达水平来用于神经退行性疾病的诊断或预后。
3.用ASM抑制化合物确认S1P和S1PR1的变化
在FTY720的情况下,已经知道FTY720与Sphk酶而不是鞘氨醇反应以抑制Sphk的活性,并转化为磷酸化的磷酸-FTY720以减少S1P的表达,而S1P是一种鞘氨醇的产物。此外,已经知道,磷酸化的磷酸-FTY720与S1P1受体(S1PR1)结合,以减少S1P1受体的表达。
为了确认本发明的ASM抑制化合物是否表现出这样的效果,将ASM抑制化合物SCNPA501、SCNPA401、SCNPA301、SCNPA201和FTY720以10μM浓度在正常成纤维细胞或来自阿尔茨海默症患者的成纤维细胞中处理后,首先测量Sphk活性、S1P和S1PR1的变化。
结果,证实FTY720降低了Sphk的活性以及S1P和S1PR1的表达,而ASM抑制化合物没有这些作用(图4a和4b)。由于这些结果,证实了本发明的ASM抑制化合物可能只特异性地抑制ASM的活性,并显示出与FTY720不同的药理机制。
4.ASM抑制剂化合物的药代动力学评价
为了比较ASM抑制化合物的药代动力学特性,对SCNPA501、SCNPA201和SCNPA101的药代动力学试验进行了比较和分析。
SCNPA101是先前被本发明人证实具有ASM抑制活性的化合物,并用于与根据本发明的ASM抑制化合物SCNPA201和SCNPA501进行比较的试验中。
将SCNPA501、SCNPA201和SCNPA101分别通过口服(10mg/kg)或尾静脉(1mg/kg)注射到正常小鼠体内后,分别于5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时采血,测定各化合物的血药浓度(图5a)。通过分析药代动力学参数,发现SCNPA501(72.26%)和SCNPA201(50.33%)的生物利用度(BA)百分比高于SCNPA101(19.64%),因此作为口服给药制剂效果更好(图5b)。
5.确认ASM抑制化合物的脑部分布情况
为了将本发明的ASM抑制化合物应用于退行性脑疾病,注射ASM抑制化合物,然后随着ASM增加,ASM抑制化合物在大脑中充分分布是非常重要的。为了证实这一点,口服SCNPA501、SCNPA201和SCNPA101(10mg/kg),然后取样各时间段的大脑测定浓度,在24小时后取样大脑、肝脏、肾脏和心脏测量浓度。结果,证实了脑中SCNPA201的浓度非常高(图6a)。
另一方面,作为确认脑内药代动力学参数的结果,确认脑分布值为SCNPA501(1.41)、SCNPA201(3.64)和SCNPA101(3.61)(图6b)。
从上述结果可以看出,在药代动力学方面,SCNPA201比SNCPA101表现出更理想的脑部分布,因此可以更有用地用于开发神经退行性疾病等脑部疾病的治疗药物。
6.确认ASM抑制化合物的肝脏微粒体稳定性
为了确认ASM抑制化合物的代谢稳定性,在用SCNPA501、SCNPA201或SCNPA101处理人或小鼠肝脏微粒体30分钟后,检查每种化合物的剩余量。
结果证实,在小鼠肝脏微粒体中,SCNPA501(98.21%)、SCNPA201(95.66%)和SCNPA101(86.36%)的稳定性依次升高,在人肝脏微粒体中也表现出同样的趋势。特别是在人肝微粒体中,证实SCNPA101的稳定性与SCNPA201和SCNPA501相比非常低,为7.8%(图7a和7b)。
由这些结果可以看出,SCNPA101在人肝脏微粒体中的代谢稳定性很低,而本发明的ASM抑制化合物SCNPA501和SCNPA201具有很高的代谢稳定性。
尤其是SCNPA101,通过小鼠肝脏微粒体的代谢稳定性差的并不明显,但通过人的肝脏微粒体的代谢稳定性却很差,因此,用小鼠的试验结果和实际应用于人体时的临床结果可能完全不同。已证实,这些代谢特性可能是开发需要肝脏首过效应的口服给药制剂的一大限制。即在"药代动力学评价"的试验结果中,SCNPA101的小鼠生物利用度显示为19.64%,但应用于人体时,可以预期SCNPA101口服后经肝脏代谢明显,SCNPA101的在人体的生物利用度低于小鼠。
相反,与SCNPA101相比,本发明中的ASM抑制化合物被认为具有更优异的人肝微粒体的代谢稳定性,因此,可以预期给药于人时的药理作用和疗效持久性会明显优于SCNPA101。
7.证实施用ASM抑制化合物的阿尔茨海默动物模型中ASM活性的变化
为了验证通过抑制体内ASM活性来缓解阿尔茨海默症的效果,使用阿尔茨海默试验动物模型(AD:APP/PS1小鼠),将作为ASM抑制化合物的SCNPA201的治疗效果与SCNPA101和FTY720的治疗效果进行了比较。为了比较阿尔茨海默症的治疗效果,将SCNPA201(100mg/kg/天)、SCNPA101(100mg/kg/天)或FTY720(1mg/kg/天)通过水供给7个月大的阿尔茨海默动物模型(图8)。
首先,为了检查ASM活性是否被抑制,取样各阿尔茨海默动物模型的血液和脑组织,以确认ASM活性。结果,证实了施用SCNPA201的阿尔茨海默动物模型的血液(图9a)和脑组织(图9b)中的ASM浓度水平最低。
8.证实ASM抑制化合物在阿尔茨海默动物模型中的淀粉样蛋白β沉积
为了确认通过施用ASM抑制化合物抑制ASM活性是否对阿尔茨海默病变有影响,首先,根据已知的方法用硫磺素S(ThioS)对小鼠的髓质和海马区进行染色,确认原纤维淀粉样蛋白-β沉积。此外,对Aβ40和Aβ42进行免疫荧光染色以确认淀粉样蛋白-β沉积。
作为试验结果,证实与APP/PS1小鼠相比,施用SCNPA201的APP/PS1小鼠的原纤维Aβ沉积(图10)和Aβ40和Aβ42沉积最低(图11a和11b)。这种效果比注射SCNPA101或FTY720的APP/PS1小鼠显示出更好的效果。
9.证实给药ASM抑制化合物的阿尔茨海默动物模型的记忆力得到改善
为了确认通过施用ASM抑制化合物是否对阿尔茨海默动物模型的记忆显示出潜在的影响,进行了莫里斯水迷宫(Morris Water Maze,MWM)试验。
如图12a~12c所示,证实APP/PS1小鼠在形成认知方面出现了严重的障碍,但在给小鼠施用SCNPA201的情况下,与SCNPA101或FTY720相比,改善认知的效果更为显著。
此外,为了确认ASM抑制化合物对活动和焦虑的影响,还进行了开放场地试验和明暗试验。
如图13a和13b所示,证实与APP/PS1小鼠相比,施用SCNPA201或SCNPA101的APP/PS1小鼠的活动和焦虑得到改善。特别是,证实SCNPA201比SCNPA101具有更显著的改善活动和焦虑的效果。另一方面,证实给药FTY720给APP/PS1小鼠时没有显示出这种效果。
10.证实给药ASM抑制化合物的阿尔茨海默动物模型中神经炎症的变化
在阿尔茨海默动物模型中,为了确认通过注射ASM抑制化合物对神经炎症变化的影响,观察了大脑中星形胶质细胞的变化。与APP/PS1小鼠相比,证实施用SCNPA201或SCNPA101的APP/PS1小鼠,星形胶质细胞的活性明显降低(图14a)。特别是,与施用SCNPA101的APP/PS1小鼠相比,施用SCNPA201的APP/PS1小鼠的大脑中星形胶质细胞的活性下降最大。另一方面,证实这种效果在施用了FTY720的APP/PS1小鼠中没有显示出来。
此外,在APP/PS1小鼠中,与野生小鼠相比,炎症细胞因子TNF-a、IL-1b、IL-6的基因表达显著增加,但在给APP/PS1小鼠给药SCNPA201或SCNPA101后,证实炎症细胞因子的表达恢复到正常水平(图14b)。特别是,证实了与施用SCNPA101的APP/PS1小鼠相比,施用SCNPA201的APP/PS1小鼠的大脑中这些炎症细胞因子的表达显著降低,而这种效果在施用FTY720的APP/PS1小鼠中没有显示出来。
总结以上结果,ASM抑制化合物SCNPA501、SCNPA401、SCNPA301、SCNPA201能够显著抑制阿尔茨海默症患者成纤维细胞中ASM的活性,同时与ASM活性位点结合,直接抑制ASM的活性。另一方面,可以看出,由于ASM抑制化合物没有表现出抑制Sphk活性、S1P和S1PR1的作用,因此ASM抑制化合物是能够特异性抑制ASM的直接抑制剂。此外,再次证实本发明的ASM抑制化合物可以直接与ASM活性位点结合,用于诊断ASM增加的脑部疾病。
另外,根据药代动力学试验和脑分布结果可以看出,本发明的ASM抑制化合物比本发明人开发的现有ASM活性抑制剂SCNPA101表现出更好的效果。特别是可以看出,在人的肝脏微粒体中,SCNPA101的代谢稳定性很低,而本发明的ASM抑制化合物具有很高的代谢稳定性,以具有明显优良的开发成药物制剂的可能性。
同样,在阿尔茨海默动物模型的治疗效果中,本发明的ASM抑制化合物在抑制脑内ASM活性、减少Aβ斑块、改善记忆力和抑郁症、缓解神经炎症等方面表现出比SCNPA101或FTY720更好的治疗效果。因此,可以看出,本发明的ASM抑制化合物可以作为预防或治疗阿尔茨海默症和抑郁症等神经退行性疾病的药物。
[工业适用性]
本发明化学式1所示的化合物的ASM抑制化合物直接与ASM蛋白结合,具有直接抑制ASM的优良效果,具有减少Aβ斑块、改善记忆力和焦虑、缓解阿尔茨海默症脑部环境的神经炎症的治疗作用。在大脑中具有非常高的分布,并且通过肝脏微粒体具有非常优异的代谢稳定性,因此,可以非常有用地用于开发预防或治疗包括阿尔茨海默症在内的神经退行性疾病的药剂以及诊断神经退行性疾病的成分。此外,如以往报道的抑制ASM对缓解抑郁症有效,本发明的化学式1的抑制ASM的新型化合物可作为预防或治疗包括抑郁症在内的神经系统疾病的药剂。因此,本发明具有非常优良的工业适用性。
序列表
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Claims (12)
3.如权利要求2所述的药物组合物,其特征在于,所述的化学式1所示的化合物为2-氨基-2-(1-己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,3-丙二醇、2-氨基-2-(1-庚基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,3-丙二醇、2-氨基-2-(1-辛基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,3-丙二醇或2-氨基-2-(1-壬基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1,3-丙二醇。
4.如权利要求2所述的药物组合物,其特征在于,所述的化学式1所示的化合物表现出抑制酸性鞘磷脂酶(ASM)活性的作用。
5.如权利要求2所述的药物组合物,其特征在于,所述的神经退行性疾病选自阿尔茨海默症、帕金森症、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、橄榄体桥脑小脑萎缩(OPCA)、Shire-Dragger综合征、纹状体-黑质变性、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、原发性震颤、皮质基底节变性、弥漫性路易氏体病、帕金森-ALS-痴呆综合征、匹克病、脑缺血和脑梗塞组成的组中的一种或多种。
6.如权利要求2所述的药物组合物,其特征在于,所述的组合物是口服给药的。
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