CN112341488A - 一种2,3,4,6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸内酯的制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯的制备方法和应用。该制备方法以D‑葡萄糖酸内酯与六甲基二硅氮烷在离子液体中反应，所述离子液体中的阳离子为烷基咪唑鎓离子，所述离子液体中的阴离子为六氟磷酸根、四氟硼酸根、四氯铝酸根或氯离子。上述离子液体高温蒸馏时稳定，反应后溶剂可回收利用，并且该制备方法反应步骤少，原子经济性高，操作条件易于控制。该制备方法可用于卡格列净的制备。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的制备方法和应用。
背景技术
卡格列净(Canagliflozin)化学名称为(1S)-1，5-脱水-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，是钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，通过抑制SGLT2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度，在临床用于治疗成年人2型糖尿病。2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯是合成卡格列净的关键中间体。
目前，已公开报道的2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的合成工艺主要由D-葡萄糖酸内酯与三甲基氯硅烷在缚酸剂下合成，或D-葡萄糖酸内酯与六甲基二硅氮烷在二氯甲烷回流制备。前者存在对酸碱度要求高、原子经济性低、污染严重等问题，后者存在六甲基二硅氮烷使用量大、二氯挥发性强、污染严重等问题。因此，有必要开发新的绿色的2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的制备工艺。
发明内容
针对目前2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的合成方法污染严重的问题，本发明提供一种2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的制备方法和应用。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下技术方案：
一种2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的制备方法，包括以下操作：将D-葡萄糖酸内酯与六甲基二硅氮烷在离子液体中进行常压反应，反应完成后减压蒸馏去除所述离子液体，得到2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯；所述离子液体中的阳离子为烷基咪唑鎓离子，所述离子液体中的阴离子为六氟磷酸根、四氟硼酸根、四氯铝酸根或氯离子。
该制备方法以上述离子液体作为反应溶剂，该离子液体高温蒸馏时稳定，反应完成后减压蒸馏得到2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯，剩余即为离子液体，该离子液体经水洗干燥等简单处理后即可重新利用，从而减少溶剂带来的污染。并且该制备方法反应步骤少，原子经济性高，操作条件易于控制。
该制备方法合成路线如下所示：
优选地，所述离子液体中的阴离子为六氟磷酸根离子。与其他咪唑类离子液体相比，六氟磷酸离子液体为疏水性离子液体，可水洗后干燥直接使用，其余三种离子液体需水洗、萃取重新生成离子液体使用。并且以六氟磷酸根离子为该离子液体中的阴离子时，产品收率更高。
优选地，所述烷基咪唑鎓离子选自甲基咪唑鎓离子、乙基咪唑鎓离子、丁基咪唑鎓离子、辛基咪唑鎓离子、1,3-二甲基咪唑鎓离子、1-丁基-3-甲基咪唑鎓离子、1-乙基-3-甲基咪唑鎓离子或1-辛基-3-甲基咪唑鎓离子。
优选地，所述D-葡萄糖酸内酯与所述六甲基二硅氮烷的摩尔比为1:2～1:3，采用该比例的原料进行反应，能够进一步提高反应体系纯度。
优选地，所述D-葡萄糖酸内酯与所述六甲基二硅氮烷的摩尔比为1:2.2～1:2.6。
优选地，所述反应的温度为0～45℃，温度过低则会延长反应时间，温度过高则六甲基二硅氮烷易水解而使消耗量增大，且产品颜色为淡黄至黄色，纯度降低。
优选地，所述反应的温度为20～40℃。
优选地，所述减压蒸馏的温度为80～90℃。
以及，本发明实施例还提供上述2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的制备方法在制备卡格列净中的应用，用上述2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的制备方法制备2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯，将所得产物制备卡格列净。
以及，本发明实施例还提供一种卡格列净的制备方法，用上述2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的制备方法制备2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯，用所得产物制备卡格列净。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本实施例提供了一种2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的制备方法，具体包括以下步骤：
在氮气保护下向反应器中加入1,3-二甲基咪唑六氟磷酸离子液体40mL，D-葡萄糖酸内酯10.0g，六甲基二硅氮烷23.0g，控温20～25℃，搅拌1.5小时，经检测反应完成。升温至80～90℃减压蒸馏，得25.2g无色液体产品。产品中2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的收率为95.5％，气相纯度≥98.5％，单杂≤0.5％。
将减压蒸馏后剩余的离子液体回收，经水洗干燥后重新使用。
实施例2
在氮气保护下向反应器中加入1-乙基-3甲基咪唑六氟磷酸离子液体40mL，D-葡萄糖酸内酯10.0g，六甲基二硅氮烷20.0g，控温20～25℃搅拌，搅拌2.0小时，经检测反应完成，升温至80～90℃减压蒸馏，得25.0g无色液体产品。产品中2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的收率为94.7％，气相纯度≥98.5％，单杂≤0.5％。
将减压蒸馏后剩余的离子液体回收，经水洗干燥后重新使用。
实施例3
在氮气保护下向反应器中加入丁基咪唑六氟磷酸离子液体40mL，D-葡萄糖酸内酯10.0g，六甲基二硅氮烷20.0g，控温30～35℃搅拌，搅拌1.5小时，经检测反应完成，升温至80～90℃减压蒸馏，得25.2g无色液体产品。产品中2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的收率为95.1％，气相纯度≥98.5％，单杂≤0.5％。
将减压蒸馏后剩余的离子液体回收，经水洗干燥后重新使用。
实施例4
在氮气保护下向反应器中加入甲基咪唑六氟磷酸离子液体40mL，D-葡萄糖酸内酯10.0g，六甲基二硅氮烷23.0g，控温0～5℃，搅拌12小时，经检测反应完成。升温至80～90℃减压蒸馏，得25.3g无色液体产品。产品中2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的收率为95.9％，气相纯度≥98.5％，单杂≤0.5％。
将减压蒸馏后剩余的离子液体回收，经水洗干燥后重新使用。
实施例5
在氮气保护下向反应器中加入辛基咪唑六氟磷酸离子液体40mL，D-葡萄糖酸内酯10.0g，六甲基二硅氮烷23.0g，控温10～15℃，搅拌7小时，经检测反应完成。升温至80～90℃减压蒸馏，得25.2g无色液体产品。产品中2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的收率为95.1％，气相纯度≥98.5％，单杂≤0.5％。
将减压蒸馏后剩余的离子液体回收，经水洗干燥后重新使用。
实施例6
在氮气保护下向反应器中加入甲基咪唑六氟磷酸离子液体40mL，D-葡萄糖酸内酯10.0g，六甲基二硅氮烷23.0g,控温40～45℃，搅拌1小时，经检测反应完成。升温至80～90℃减压蒸馏，得24.8g淡黄色液体产品。产品中2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的收率为93.9％，气相纯度≥98.5％，单杂≤0.5％。
将减压蒸馏后剩余的离子液体回收，经水洗干燥后重新使用。
实施例7
在氮气保护下向反应器中加入1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐离子液体40mL，D-葡萄糖酸内酯10.0g，六甲基二硅氮烷23.0g，控温20～25℃，搅拌2小时，经检测反应完成。升温至80～90℃减压蒸馏，得25.2g无色液体产品。产品中2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的收率为95.1％，气相纯度≥98.5％，单杂≤0.5％。
将减压蒸馏后剩余的离子液体回收，经水洗干燥后重新使用。
实施例8
在氮气保护下向反应器中加入1-乙基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐离子液体40mL，D-葡萄糖酸内酯10.0g，六甲基二硅氮烷23.0g,控温20～25℃，搅拌2小时，经检测反应完成。升温至80～90℃减压蒸馏，得25.2g无色液体产品。产品中2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的收率为95.1％，气相纯度≥98.5％，单杂≤0.5％。
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实施例9
在氮气保护下向反应器中加入1-辛基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐离子液体40mL，D-葡萄糖酸内酯10.0g，六甲基二硅氮烷23.0g，控温20～25℃，搅拌2小时，经检测反应完成。升温至80～90℃减压蒸馏，得25.2g无色液体产品。产品中2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的收率为95.1％，气相纯度≥98.5％，单杂≤0.5％。
将减压蒸馏后剩余的离子液体回收，经水洗干燥后重新使用。
实施例10
在氮气保护下向反应器中加入甲基咪唑氯盐离子液体40mL，D-葡萄糖酸内酯10.0g，六甲基二硅氮烷23.0g，控温20～25℃，搅拌2.0小时，经检测反应完成，升温至80～90℃减压蒸馏得22.0g淡黄色液体产品。产品中2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的收率为83.3％，气相纯度≥97.9％，单杂为1.0％。
将减压蒸馏后剩余的离子液体回收，经水洗、萃取生成离子液体后重新使用。
实施例11
在氮气保护下向反应器中加入甲基咪唑四氯铝酸盐离子液体40mL，D-葡萄糖酸内酯10.0g，六甲基二硅氮烷23.0g，控温20～25℃，搅拌1.5小时，经检测反应完成。升温至80～90℃减压蒸馏，得23.5g淡黄色液体产品。产品中2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的收率为85.2％，气相纯度≥98.2％，单杂≤0.8％。
将减压蒸馏后剩余的离子液体回收，经水洗、萃取生成离子液体后重新使用。
实施例12
在氮气保护下向反应器中加入甲基咪唑四氟硼酸盐离子液体40mL，D-葡萄糖酸内酯10.0g，六甲基二硅氮烷23.0g，控温20～25℃，搅拌1.5小时，经检测反应完成。升温至80～90℃减压蒸馏，得24.1g无色液体产品。产品中2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的收率为87.4％，气相纯度≥98.4％，单杂≤0.65％。
将减压蒸馏后剩余的离子液体回收，经水洗、萃取生成离子液体后重新使用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的制备方法，其特征在于，包括以下操作：将D-葡萄糖酸内酯与六甲基二硅氮烷在离子液体中进行常压反应，反应完成后减压蒸馏去除所述离子液体，得到2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯，所述离子液体中的阳离子为烷基咪唑鎓离子，所述离子液体中的阴离子为六氟磷酸根、四氟硼酸根、四氯铝酸根或氯离子。
2.根据权利要求1所述2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的制备方法，其特征在于，所述离子液体中的阴离子为六氟磷酸根离子。
3.根据权利要求1所述2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的制备方法，其特征在于，所述烷基咪唑鎓离子选自甲基咪唑鎓离子、乙基咪唑鎓离子、丁基咪唑鎓离子、辛基咪唑鎓离子、1,3-二甲基咪唑鎓离子、1-丁基-3-甲基咪唑鎓离子、1-乙基-3-甲基咪唑鎓离子或1-辛基-3-甲基咪唑鎓离子。
4.根据权利要求1所述2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的制备方法，其特征在于，所述D-葡萄糖酸内酯与所述六甲基二硅氮烷的摩尔比为1:2～1:3。
5.根据权利要求4所述2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的制备方法，其特征在于，所述D-葡萄糖酸内酯与所述六甲基二硅氮烷的摩尔比为1:2.2～1:2.6。
6.根据权利要求1所述2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为0～45℃。
7.根据权利要求6所述2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为20～40℃。
8.根据权利要求1～7任一项所述2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的制备方法，其特征在于，所述减压蒸馏的温度为80～90℃。
9.权利要求1～8任一项所述2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的制备方法在制备卡格列净中的应用，其特征在于，用所述2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的制备方法制备2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯，用所得产物制备卡格列净。
10.一种卡格列净的制备方法，其特征在于，用权利要求1～8任一项所述2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的制备方法制备2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯，用所得产物制备卡格列净。
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Denomination of invention: Preparation method and application of 2,3,4,6-tetra-O-trimethylsilyl-D-gluconolactone Effective date of registration: 20230913 Granted publication date: 20220805 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Limited Cangzhou Bohai New Area Branch Pledgor: CANGZHOU SENARY CHEMICAL SCIENCE-TEC CO.,LTD. Registration number: Y2023980056576 |
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