CN112321610B - 硫酸头孢洛扎及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了一种硫酸头孢洛扎及其制备方法和应用，所述方法包括如下步骤：将中间体I(7‑氨基‑3‑氯甲基‑3‑头孢唑啉‑4‑羧酸对甲氧苄基酯)与芴甲氧羰酰氯反应，得到中间体Ⅱ；将中间体Ⅱ与{2‑[3‑(1‑甲基‑5‑(三苯甲基氨基)‑1H‑吡唑‑4‑基)脲基]乙基}氨基甲酸叔丁酯反应，得到中间体Ⅲ；将中间体Ⅲ在第二碱性溶剂体系下进行氨基脱保护反应，得到中间体Ⅳ；将中间体Ⅳ与具有中间体V在缚酸剂碱溶剂体系中反应，得到硫酸头孢洛扎。本发明的硫酸头孢洛扎的制备方法，采用温和的反应类型和反应条件，简化和优化了反应条件，各步反应的杂质较少，反应可控，污染物产生较少，收率较高，具有绿色环保的效果。

Description

硫酸头孢洛扎及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种硫酸头孢洛扎及其制备方法和应用。
背景技术
头孢洛扎(Ceftolozane)是由安斯泰来制药公司(Astellas Pharma)发明和开发的第五代头孢菌素类抗菌药物，用于治疗革兰氏阴性菌引起的感染。头孢洛扎的药用形式为硫酸盐，即为硫酸头孢洛扎(Ceftolozane sulfate)，其化学名称是(6R,7R)-7-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((5-氨基-4-(3-(2-氨基乙基)脲基)-1-甲基-lH-吡唑-2-鎓-2-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基硫酸盐，其化学结构式如下：
Figure GDA0003530886720000011
据公开的专利和文献报道，主要有以下几条合成制备硫酸头孢洛扎的工艺路线，基本上都是围绕着对几个中间体砌块的不同修饰、保护和对接次序得到最终目标产物，这些关键中间体砌块包括噻二唑结构、头孢母核结构及吡唑结构，化学结构式如下：
Figure GDA0003530886720000021
路线一(专利WO2004039814)，首先以噻二唑结构片段为原料，先Boc保护氨基，再酰氯化，得到的酰氯中间体产物与头孢母核氨基直接酰胺化，再与吡唑结构中间体偶联，生成季铵盐结构，通过脱保护及成盐，得到成品硫酸头孢洛扎，如下所示：
Figure GDA0003530886720000022
Figure GDA0003530886720000031
路线二(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2008，Volume 18，Issue17，Pages 4849-4852)的工艺路线如下所示，噻二唑结构的羧基被活化，与头孢母核氨基直接酰胺化，然后与吡唑结构中间体偶联，生成季铵盐结构，往后各步类似路线一。
Figure GDA0003530886720000032
Figure GDA0003530886720000041
路线三(WO2014152763A1)如下所示：
Figure GDA0003530886720000042
Figure GDA0003530886720000051
路线四(WO2016025839)如下所示：
Figure GDA0003530886720000052
上述制备硫酸头孢洛扎技术均存在反应条件苛刻、成本较高、安全性低及环境污染等各种弊端，因此需要探索一种工艺成本低、简洁高效，适合工业化生产的硫酸头孢洛扎制备方法。
发明内容
针对现有技术中存在的不足和缺陷，本发明的目的是提供一种工艺成本低、简洁高效，适合工业化生产的硫酸头孢洛扎制备方法。
为达到本发明的目的，第一方面，本发明提供了一种硫酸头孢洛扎的制备方法，所述制备方法中至少包括以下结构的中间体之一：
Figure GDA0003530886720000061
和/或，
Figure GDA0003530886720000062
和/或，
Figure GDA0003530886720000063
和/或，
Figure GDA0003530886720000071
本发明的硫酸头孢洛扎的制备方法，所用中间体试剂安全、环保、易得，成本较低，适于工业化生产。
作为本发明的具体实施方式，本发明的制备方法，包括如下步骤：
S1：将所述中间体I(7-氨基-3-氯甲基-3-头孢唑啉-4-羧酸对甲氧苄基酯)与芴甲氧羰酰氯在第一碱性溶剂体系中反应，得到中间体Ⅱ；
S2：将所述中间体Ⅱ与{2-[3-(1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基)脲基]乙基}氨基甲酸叔丁酯、六甲基二硅脲、碘化钾和N,N-二甲基甲酰胺混合并反应，得到中间体Ⅲ；
S3：将所述中间体Ⅲ在第二碱性溶剂体系下进行氨基脱保护反应，得到中间体Ⅳ；
S4：将所述中间体Ⅳ与具有式V结构的中间体在缚酸剂碱溶剂体系中反应，然后与三氟乙酸和硫酸反应，得到硫酸头孢洛扎；其中，式V结构的中间体如下：
Figure GDA0003530886720000072
本发明的硫酸头孢洛扎的制备方法，采用温和的反应类型和反应条件，各步副反应较少，操作简单，简化和优化了反应条件，各步反应的杂质较少，反应可控，污染物产生较少，收率较高，具有绿色环保的效果。另外，本发明的硫酸头孢洛扎的制备方法起始原料和所用的试剂安全、环保、易得，成本较低，适于工业化生产。
具体地，步骤S1的反应式可以表示为式(1)：
Figure GDA0003530886720000081
步骤S2的反应式可以表示为式(2)：
Figure GDA0003530886720000082
步骤S3的反应式可以表示为式(3)：
Figure GDA0003530886720000083
步骤S4的反应式可以表示为式(4)：
Figure GDA0003530886720000084
作为本发明的具体实施方式，所述第一碱性溶剂体系中的碱至少选自碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸钾中的一种。所述第一碱性溶剂体系中的溶剂至少选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环和乙腈中的一种。在本发明方法的步骤中，只要使碱溶剂体系处于碱性环境即可，本发明对pH值不作具体限定。
优选地，所述中间体I与芴甲氧羰酰氯和碱性溶剂体系中的碱的摩尔比为1:1.1-1.5:1.5-2。
作为本发明的具体实施方式，所述中间体Ⅱ与{2-[3-(1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基)脲基]乙基}氨基甲酸叔丁酯、六甲基二硅脲、碘化钾和N,N-二甲基甲酰胺组成的混合物的摩尔比为1.0:1.1-1.3。{2-[3-(1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基)脲基]乙基}氨基甲酸叔丁酯、六甲基二硅脲、碘化钾和N,N-二甲基甲酰胺的添加量根据反应的需求进行调整，本发明对此不作特别限定，例如可以{2-[3-(1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基)脲基]乙基}氨基甲酸叔丁酯、六甲基二硅脲、碘化钾和N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比可以为0.8-1.2:0.9-1.3：0.7-0.9:1-1.3，例如1:1:1:1。
在本发明方法的步骤中，只要使碱溶剂体系处于碱性环境即可，本发明对pH值不作具体限定。作为本发明的具体实施方式，所述第二碱性溶剂体系中的碱至少选自哌啶、三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、乙醇胺、环己胺、N-甲基吗啉或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种。所述第二碱性溶剂体系中的溶剂至少选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或四氢呋喃中的一种。
优选地，所述中间体Ⅲ与所述第二碱性溶剂体系中的碱的摩尔比为1:2-5。
作为本发明的具体实施方式，所述中间体Ⅳ与所述中间体V的摩尔比1:1-1.2。
在本发明方法的步骤中，只要使碱溶剂体系处于碱性环境即可，本发明对pH值不作具体限定。作为本发明的具体实施方式，在所述缚酸剂碱溶剂体系中，所述缚酸剂碱至少选自三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、二异丙胺、苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯中的一种。所述溶剂至少选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或乙腈中的一种。
作为本发明的具体实施方式，所述步骤S1的反应温度为0-15℃，反应时间为2h-6h。
作为本发明的具体实施方式，所述步骤S2的反应温度为20℃-40℃，反应时间为3h-6h。
作为本发明的具体实施方式，所述步骤S3的反应温度为20℃-50℃，反应时间为1h-6h。
作为本发明的具体实施方式，所述步骤S4的反应温度为20℃-50℃，反应时间为6h-16h。
第二方面，本发明提供了由所述的方法制备得到的硫酸头孢洛扎。
第三方面，本发明提供了所述硫酸头孢洛扎在制备抗感染的药物或保健品中的应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但并不构成对本发明的任何限制。
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。中间体V可通过由(Z)-2-[(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-羧基-亚甲基氨基氧基]-2-甲基丙酸叔丁酯(CAS号：76028-96-1)的Boc保护氨基及酰氯化反应制备得到，参见文献《Bioorganic&Medicinal Chemistry 2008，volume 16，issue 5，pages 2261-2275》、或专利WO2004039814A1、WO2002090364A1对相同化合物的制备方法。
实施例1
实施例1提供了一种硫酸头孢洛扎的制备方法，包括如下步骤：
A)制备中间体Ⅱ
中间体I(20.0g,54mmol)溶于二氯甲烷(250mL)，加入10％碳酸氢钠(70g,83mmol)溶液，冰浴冷却，缓慢加入芴甲氧羰酰氯(16.0g,62mmol)，0℃反应6h，减压旋蒸至干，用二氯甲烷萃取，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，得到的粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到中间体Ⅱ，类白色至固体(31.5g)，收率98％。
B)制备中间体Ⅲ
{2-[3-(1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基)脲基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(30.0g,55mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(500mL)，加入六甲基二硅脲(36.0g,0.18mol)，然后加入中间体Ⅱ(30.0g,51mmol)和碘化钾(15.0g,90mmol)，20℃反应6h，冰浴冷却下缓慢加入5％三氟乙酸钠水溶液，搅拌析晶，抽滤，真空干燥后，得中间体Ⅲ，类白色固体(44.0g)，收率79％。
C)制备中间体Ⅳ
中间体Ⅲ(44.0g,40mmol)溶于二氯甲烷(450mL)，冰浴冷却，缓慢加入哌啶(7.0g,82mmol)，20℃反应6h，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，得到中间体Ⅳ，类白色固体(33.0g)，收率94％。
D)制备硫酸头孢洛扎
中间体Ⅳ(33.0g,38mmol)溶于二氯甲烷(400mL)，加入三乙胺(6.0g,59mmol)，冰浴冷却，滴加加中间体V(17.0g,38mol)的二氯甲烷(150mL)溶液，20℃反应16h，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，加入三氟乙酸(22g,0.19mol)混合，10℃反应1h，反应完毕，反应混合物减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，依次用食盐水、10％碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，抽滤，固体溶于甲醇，滴加浓硫酸，冷却下析晶3h，抽滤，真空干燥，得到硫酸头孢洛扎，类白色固体(25.5g)，收率88％。
实施例2
实施例2提供了一种硫酸头孢洛扎的制备方法，包括如下步骤：
A)制备中间体Ⅱ
中间体I(25.0g,68mmol)溶于1,2-二氯乙烷(300mL)，加入10％碳酸钠(122g,115mmol)溶液，冰浴冷却，缓慢加入芴甲氧羰酰氯(23.0g,89mmol)，5℃反应3h，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，得到的粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到中间体Ⅱ，类白色至固体(39.0g)，收率97％。
B)制备中间体Ⅲ
{2-[3-(1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基)脲基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(43.0g,80mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(600mL)，加入六甲基二硅脲(47.0g,0.23mol)，然后加入中间体Ⅱ(39.0g,66mmol)和碘化钾(20.0g,0.12mol)，30℃反应4h，冰浴冷却下缓慢加入5％三氟乙酸钠水溶液，搅拌析晶，抽滤，真空干燥后，得中间体Ⅲ，类白色固体(55.0g)，收率76％。
C)制备中间体Ⅳ
中间体Ⅲ(55.0g,50mmol)溶于1,2-二氯乙烷(600mL)，冰浴冷却，缓慢加入三乙胺(16.0g,0.16mol)，30℃反应3h，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，得到中间体Ⅳ，类白色固体(42.0g)，收率96％。
D)制备硫酸头孢洛扎
中间体Ⅳ(42.0g,48mmol)溶于1,2-二氯乙烷(500mL)，加入二乙胺(5.0g,68mmol)，冰浴冷却，滴加加中间体V(24.0g,53mmol)的1,2-二氯乙烷(200mL)溶液，30℃反应9h，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，加入三氟乙酸(28.0g,0.25mol)混合，10℃反应1h，反应完毕，反应混合物减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，依次用食盐水、10％碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，抽滤，固体溶于甲醇，滴加浓硫酸，冷却下析晶3h，抽滤，真空干燥，得到硫酸头孢洛扎，类白色固体(33.0g)，收率90％。
实施例3
实施例3提供了一种硫酸头孢洛扎的制备方法，包括如下步骤：
A)制备中间体Ⅱ
中间体I(85.0g,0.23mol)溶于氯仿(1000mL)，加入10％碳酸钾(630.0g,0.46mol)溶液，冰浴冷却，缓慢加入芴甲氧羰酰氯(88.0g,0.34mol)，15℃反应2h，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，得到的粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到中间体Ⅱ，类白色至固体(130.0g)，收率95％。
B)制备中间体Ⅲ
{2-[3-(1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基)脲基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(155.0g,0.29mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2000mL)，加入六甲基二硅脲(157.0g,0.77mol)，然后加入中间体Ⅱ(130.0g,0.22mol)和碘化钾(66.0g,0.40mol)，40℃反应3h，冰浴冷却下缓慢加入5％三氟乙酸钠水溶液，搅拌析晶，抽滤，真空干燥后，得中间体Ⅲ，类白色固体(190.0g)，收率79％。
C)制备中间体Ⅳ
中间体Ⅲ(190.0g,0.17mol)溶于氯仿(2000mL)，冰浴冷却，缓慢加入二乙胺(63.0g,0.86mol)，50℃反应1h，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，得到中间体Ⅳ，类白色固体(145.0g)，收率96％。
D)制备硫酸头孢洛扎
中间体Ⅳ(145.0g,0.17mol)溶于氯仿(2000mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(32.0g,0.25mol)，冰浴冷却，滴加加中间体V(89.0g,0.20mol)的氯仿(600mL)溶液，60℃反应6h，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，用食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，加入三氟乙酸(95.0g,0.83mol)混合，10℃反应1h，反应完毕，反应混合物减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，依次用食盐水、10％碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，抽滤，固体溶于甲醇，滴加浓硫酸，冷却下析晶3h，抽滤，真空干燥，得到硫酸头孢洛扎，类白色固体(110.0g)，收率87％。
在本发明中的提到的任何数值，如果在任何最低值和任何最高值之间只是有两个单位的间隔，则包括从最低值到最高值的每次增加一个单位的所有值。例如，如果声明一种组分的量，或诸如温度、压力、时间等工艺变量的值为50-90，在本说明书中它的意思是具体列举了51-89、52-88……以及69-71以及70-71等数值。对于非整数的值，可以适当考虑以0.1、0.01、0.001或0.0001为一单位。这仅是一些特殊指明的例子。在本申请中，以相似方式，所列举的最低值和最高值之间的数值的所有可能组合都被认为已经公开。
应当注意的是，以上所述的实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明的任何限制。通过参照典型实施例对本发明进行了描述，但应当理解为其中所用的词语为描述性和解释性词汇，而不是限定性词汇。可以按规定在本发明权利要求的范围内对本发明作出修改，以及在不背离本发明的范围和精神内对本发明进行修订。尽管其中描述的本发明涉及特定的方法、材料和实施例，但是并不意味着本发明限于其中公开的特定例，相反，本发明可扩展至其他所有具有相同功能的方法和应用。

Claims (9)

1.一种硫酸头孢洛扎的制备方法，其特征在于，所述制备方法中包括以下结构的中间体：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
（Ⅰ）
Figure DEST_PATH_IMAGE002
（Ⅱ）
Figure DEST_PATH_IMAGE003
（Ⅲ）
Figure DEST_PATH_IMAGE004
（Ⅳ）；
所述的硫酸头孢洛扎的制备方法，包括如下步骤：
S1：将所述中间体I与芴甲氧羰酰氯在第一碱性溶剂体系中反应，得到中间体Ⅱ；
S2：将所述中间体Ⅱ与{2-[3-(1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基)脲基]乙基}氨基甲酸叔丁酯、六甲基二硅脲、碘化钾和N,N-二甲基甲酰胺混合并反应，得到中间体Ⅲ；
S3：将所述中间体Ⅲ在第二碱性溶剂体系下进行氨基脱保护反应，得到中间体Ⅳ；
S4：将所述中间体Ⅳ与具有式V结构的中间体在缚酸剂碱溶剂体系中反应，然后与三氟乙酸和硫酸反应，得到硫酸头孢洛扎；其中，式V结构的中间体如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
（V）。
2.根据权利要求1所述的硫酸头孢洛扎的制备方法，其特征在于，所述第一碱性溶剂体系中的碱至少选自碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸钾中的一种，和/或所述第一碱性溶剂体系中的溶剂至少选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环和乙腈中的一种。
3.根据权利要求2所述的硫酸头孢洛扎的制备方法，其特征在于，所述中间体I与芴甲氧羰酰氯和碱性溶剂体系中的碱的摩尔比为1:1.1-1.5:1.5-2。
4.根据权利要求1-3任一项所述的硫酸头孢洛扎的制备方法，其特征在于，{2-[3-(1-甲基-5-(三苯甲基氨基)-1H-吡唑-4-基)脲基]乙基}氨基甲酸叔丁酯、六甲基二硅脲、碘化钾和N,N-二甲基甲酰胺组成的混合物与所述中间体Ⅱ的摩尔比为1.1-1.3: 1.0。
5.根据权利要求1-3任一项所述的硫酸头孢洛扎的制备方法，其特征在于，所述第二碱性溶剂体系中的碱至少选自哌啶、三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、乙醇胺、环己胺、N-甲基吗啉或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种，和/或所述第二碱性溶剂体系中的溶剂至少选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或四氢呋喃中的一种。
6.根据权利要求5所述的硫酸头孢洛扎的制备方法，其特征在于，所述中间体Ⅲ与所述第二碱性溶剂体系中的碱的摩尔比为1:2-5。
7.根据权利要求1-3任一项所述的硫酸头孢洛扎的制备方法，其特征在于，所述中间体Ⅳ与所述中间体V的摩尔比1:1-1.2。
8.根据权利要求1-3任一项所述的硫酸头孢洛扎的制备方法，其特征在于，在所述缚酸剂碱溶剂体系中，所述缚酸剂碱至少选自三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、二异丙胺、苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯中的一种；和/或所述溶剂至少选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或乙腈中的一种。
9.根据权利要求1-3任一项所述的硫酸头孢洛扎的制备方法，其特征在于，所述步骤S1的反应温度为0-15℃，反应时间为2h-6h；和/或所述步骤S2的反应温度为20℃-40℃，反应时间为3h-6h；和/或所述步骤S3的反应温度为20℃-50℃，反应时间为1h-6h；和/或所述步骤S4的反应温度为20℃-50℃，反应时间为6h-16h。
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