CN112305117A - 一种测定阿莫西林克拉维酸钾相关物质的色谱检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种测定阿莫西林克拉维酸钾相关物质的色谱检测方法，以磷酸二氢钠缓冲液为流动相A，以磷酸调节pH值至3.64；以磷酸二氢钠缓冲液和甲醇的混合液为流动相B，磷酸二氢钠缓冲液与甲醇的体积比为10:90；按线性梯度洗脱进行液相色谱检测；测定阿莫西林以及阿莫西林相关的19项杂质，测定克拉维酸钾以及克拉维酸钾相关的6项杂质。本发明提供的测定阿莫西林克拉维酸钾相关物质的色谱检测方法，通过改进色谱检测条件，本发明可同时检测涉阿莫西林及其杂质共20个、克拉维酸钾及其杂质共有7个，检测效率较高。
Description
技术领域
本发明涉及药物分析检测技术领域，具体涉及一种测定阿莫西林克拉维酸钾相关物质的色谱检测方法。
背景技术
阿莫西林，又名安莫西林或安默西林，是一种最常用的半合成青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，为一种白色粉末，半衰期约为61.3min。在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90％。阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞膜的能力也强。是目前应用较为广泛的口服半合成青霉素之一，其制剂有胶囊、片剂、颗粒剂、分散片等等，现在常与克拉维酸合用制成分散片。
克拉维酸钾，英文名称，Clavulanate Potassium，化学式：C8H8KNO5，分子量：237.25本品为(Z)-(2R，5R)-3-(2-羟亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环-3.2.0-庚烷-2-羧酸钾。按无水物计算，含克拉维酸(C8H9NO5)81.0％～85.6％。单独应用无效。常与青霉素类药物联合应用以克服微生物产β-内酰胺酶而引起的耐药性，提高疗效。
阿莫西林克拉维酸钾片为国家基本药物，适用于敏感菌引起的各种感染、下呼吸道感染、泌尿系统感染、皮肤和软组织感染等。阿莫西林克拉维酸钾片在制备过程中不可避免的会产生杂物或掺入杂质，杂质的检测是阿莫西林克拉维酸钾片质量监控的重要环节，现在公开报道最多的是阿莫西林克拉维酸钾片中关于阿莫西林和克拉维酸钾的含量的检测方法，对于阿莫西林相关杂质以及克拉维酸钾相关杂质也有不同报道，但是常规的检测方法，往往只能检测出阿莫西林、卡拉维酸钾以及几类相杂质，无法同时检测阿莫西林、卡拉维酸钾以及超过十项相关杂质，检测效率较低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：对阿莫西林克拉维酸钾片的常规色谱检测法，检测效率较低，本发明提供了解决上述问题的一种测定阿莫西林克拉维酸钾相关物质的色谱检测方法，通过改进色谱检测条件，本发明可同时检测涉阿莫西林及其杂质共20个、克拉维酸钾及其杂质共有7个，检测效率较高。
本发明通过下述技术方案实现：
一种测定阿莫西林克拉维酸钾相关物质的色谱检测方法，以磷酸二氢钠缓冲液为流动相A，以磷酸调节pH值至3.64；以磷酸二氢钠缓冲液和甲醇的混合液为流动相B，磷酸二氢钠缓冲液与甲醇的体积比为10:90；按线性梯度洗脱进行液相色谱检测；测定阿莫西林以及阿莫西林相关的19项杂质，测定克拉维酸钾以及克拉维酸钾相关的6项杂质。
阿莫西林克拉维酸钾片在制备过程中不可避免的会产生杂物或掺入杂质，杂质的检测是阿莫西林克拉维酸钾片质量监控的重要环节，现在公开报道最多的是阿莫西林克拉维酸钾片中关于阿莫西林和克拉维酸钾的含量的检测方法，对于阿莫西林相关杂质以及克拉维酸钾相关杂质也有不同报道，但是常规的检测方法，往往只能检测出阿莫西林、卡拉维酸钾以及几类相杂质，无法同时检测阿莫西林、卡拉维酸钾以及超过十项相关杂质，检测效率较低。
基于该技术背景，本申请发明人经过长期试验，改进液相色谱检测条件、并选取合适的液相色谱柱，最终可同时检测出阿莫西林克拉维酸钾片剂中的27中物质，其中包括测定阿莫西林以及阿莫西林相关杂质共20个物质、克拉维酸钾以及克拉维酸钾相关杂质共7个物质，且各物质出峰具有较高的分离度、检测精密度高，检测效率显著提高。
进一步优选，所述磷酸二氢钠缓冲液中，磷酸二氢钠的浓度为0.065mol/L。
进一步优选，所述色谱柱采用YMC高效液相色谱柱。
进一步优选，所述色谱柱采用YMC-Pack ODS-AQ 250×4.6mm，5μm。
进一步优选，所述色谱柱柱温设定为30℃，进样盘温度设定为4℃。
进一步优选，所述检测波长为220～275。
进一步优选，进样体积为20μL。
进一步优选，流动相A和流动相B的流速为1.4ml/min。
进一步优选，所述线性梯度洗脱程序为表1所示：
表1线性洗脱程序
进一步优选，阿莫西林克拉维酸钾片剂中阿莫西林及相关杂质、克拉维酸钾及相关杂质的检出浓度范围，以阿莫西林计为：阿莫西林0.5～5mg/ml。
本发明具有如下的优点和有益效果：
本申请发明人经过长期试验，改进液相色谱检测条件、并选取合适的液相色谱柱，最终可同时检测出阿莫西林克拉维酸钾片剂中的27中物质，其中包括测定阿莫西林以及阿莫西林相关杂质共20个物质、克拉维酸钾以及克拉维酸钾相关杂质共7个物质，且各物质出峰具有较高的分离度、检测精密度高，检测效率显著提高。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明实施例的限定。在附图中：
图1为实施例1的检测报告表头以及色谱峰前端图谱；
图2为图1的色谱峰后端图谱；
图3为实施例1的检测色谱相关信息，1-5号色谱峰相关信息；
图4为实施例1的检测色谱相关信息，6-33号色谱峰相关信息；
图5为对比文件1的色谱检测结果；其中，图5(a)表示报告表头，图5(b)表示报告检测1-20号色谱峰相关信息，图5(c)表示报告检测21-32号色谱峰相关信息；
图6为对比文件1的色谱检测结果；其中，图6(a)表示报告表头，图6(b)表示报告检测1-20号色谱峰相关信息，图6(c)表示报告检测21-32号色谱峰相关信息；
图7为对比文件1的色谱检测结果；其中，图7(a)表示报告表头，图7(b)表示报告检测1-20号色谱峰相关信息，图7(c)表示报告检测21-32号色谱峰相关信息；
图8为对比文件1的色谱检测结果；其中，图8(a)表示报告表头，图8(b)表示报告检测1-20号色谱峰相关信息，图8(c)表示报告检测21-32号色谱峰相关信息；
图9为对比文件1的色谱检测结果；其中，图9(a)表示报告表头，图9(b)表示报告检测1-20号色谱峰相关信息，图9(c)表示报告检测21-32号色谱峰相关信息。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1
一种测定阿莫西林克拉维酸钾相关物质的色谱检测方法，具体步骤如下所示：
一、制备样品溶液
供试品溶液：取阿莫西林克拉维酸钾片5片，用玛瑙研钵充分研细，称取细粉约150mg
(相当于含阿莫西林100mg)置50ml量瓶，加适量冰水溶解，并低温超声约10min，放置室温后用水稀释至刻度，过滤取续滤液即得，临用新制。
限度对照溶液：分别称取阿莫西林杂质(A，B，C，D，E，F，G，H，I，J，K，L，O，P，氧化杂质，闭环二聚体，闭环三聚体，特戊酰胺阿莫西林，阿莫西林噻唑酸与阿莫西林脱酸噻唑酸二聚体1234混合物)和克拉维酸钾杂质(A，B，C，D，F，G)适量，用水配制成含各杂质0.02mg/ml的溶液，临用新制。
二、检测仪器与条件
1、检测仪器：高效液相色谱检测仪
色谱柱采用YMC-Pack ODS-AQ 250×4.6mm，5μm。
2、检测条件：
以磷酸二氢钠缓冲液为流动相A，用磷酸调节pH值至3.64；以磷酸二氢钠缓冲液和甲醇的混合液为流动相B，磷酸二氢钠缓冲液与甲醇的体积比为10:90。其中，磷酸二氢钠缓冲液中，磷酸二氢钠的浓度为0.065mol/L。
设定色谱柱柱温设定为30℃，进样盘温度设定为4℃；进样体积为20μL；流动相A和流动相B的流速为1.4ml/min。检测波长为220～275。
按线性梯度洗脱进行液相色谱检测，线性梯度洗脱程序为表1所示：
表1线性洗脱程序
三、检测结果
1、检测结果
阿莫西林克拉维酸钾片，为复方制剂，涉及到阿莫西林及其杂质共有20个，克拉维酸钾及其杂质共有7个。表1中，各峰号及化合物名对应的物质如下所示。
(1)阿莫西林及相关杂质：
1)峰号8，Amox：阿莫西林，本名为：本品为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物；分子式为：C16H19N3O5S·3H2O；结构式为：
2)峰号1，Impurity I：是阿莫西林杂质I，本名为：本品为(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酸；分子式为：C8H9NO3；结构式为：
3)峰号2，Impurity A：是阿莫西林杂质A，本名为：本品为(2S，5R，6R)-3,3-二甲基-6-氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸(6-氨基青松酸)；分子式为：C8H12N2O3S2；结构式为：
4)峰号4，Oxide impurity：是阿莫西林氧化杂质，本名为：本品为(2S，5R，6R)-3,3-二甲基-6-((R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰胺基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸4-氧化物；分子式为：C16H19N3O6S2；结构式为：
5)峰号5和峰号7，Impurity D1和Impurity D2：表示一种物质，是阿莫西林相关杂质，本名为：本品为(4S)-2-[[((2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基]羧甲基]-5,5-二甲基噻唑烷-4-羧酸(阿莫西林的青霉素)；分子式为：C16H21N3O6S2；结构式为：
6)峰号6，Impurity B：是阿莫西林杂质B，本名为：本品为(2S，5R，6R)-3,3-二甲基-6-[[((2S)-2-氨基-2-(4-羟苯基)乙酰基]氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸(L-阿莫西林)；分子式为：C16H19N3O5S3；结构式为：
7)峰号11和峰号14，Amox Imp E1和Amox Imp E2：表示一种物质，是阿莫西林杂质E，本名为：本品为(2RS，4S)-2-[[[[((R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基]甲基]-5,5-二甲基噻唑烷-4-羧酸(阿莫西林的去皮酸)；分子式为：C15H21N3O4S2；结构式为：
8)峰号12，Amox Imp G：是阿莫西林杂质G，本名为：(2S，5R，6R)-3,3-二甲基-6-[[(2R)-2-[[((R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基]-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸(D-(4-羟苯基)甘氨酰西林)；分子式为：C24H26N4O7S2；结构式为：
9)峰号16，Amox Imp F：是阿莫西林杂质F，本名为：本品为3-(4-羟苯基)-2-羟基吡嗪；分子式为：C10H8N2O2；结构式为：
10)峰号17和峰号21，Amox Imp O和Amox Imp O2：表示一种物质，是阿莫西林杂质O，本名为：本品为(2S，5R，6R)-3,3-二甲基-6-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-2-(4-羟苯基)乙酰基]氨基]-2-[(2R，4S)-4-羧基-5,5-二甲基-1,3-噻唑烷-2-基]乙酰基]氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸；分子式为：C23H27N5O8S4；结构式为：
11)峰号19，Amox Imp P：是阿莫西林杂质P，本名为：本品为(4S)-5,5-二甲基2-[1-[[[((2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]-1,3-噻唑烷-4-羧酸；分子式为：C17H23N3O6S2；结构式为：
12)峰号20，Amox Imp C：是阿莫西林杂质C，本名为：本品为(4S)-2-[5-(4-羟基苯基)-3,6-二氧杂哌嗪-2-基]-5,5-二甲基噻唑烷-4-羧酸(阿莫西林二酮哌嗪)；分子式为：C16H18N3O5S2；结构式为：
13)峰号22，Amox Imp H：是阿莫西林杂质H，本名为：本品为(2R)-2-[((2,2-二甲基丙酰基)氨基]-2-(4-羟基苯基)乙酸；分子式为：C13H17NO4；结构式为：
14)峰号24，Amox Imp L：是阿莫西林杂质L，本名为：本品为(2S，5R，6R)-3,3-二甲基-6-[[(2S，5R，6R)-6-[[(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基]--7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羰基]氨基]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸(6-APA阿莫西林酰胺)；分子式为：C24H26N5O7S4；结构式为：
15)峰号25，Amox Imp K：是阿莫西林杂质K，本名为：本品为(4S)-5,5-二甲基-2-[1-[[((2R)-2-氨基-2-(4-羟苯基)乙酰基]氨基]-2-[[(1R)-2-[[羧基[(4S)-4-羧基-5,5-二甲基-1,3-噻唑烷-2-基]甲基]氨基]-1-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基]氨基]-2-氧代乙基]-1,3-噻唑烷-4-羧酸(二聚体)；分子式为：C30H36N6O11S4；结构式为：
16)峰号26，Dimer Impurity：是阿莫西林杂质闭环二聚体，本名为：本品为(2S，5R，6R)-6-((R)-2-((2S，5R，6R)-6-((R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酰胺基)-2-(4-羟基苯基)乙酰胺基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸；分子式为：C32H36N6O9S2；结构式为：
17)峰号27、峰号29、峰号30和峰号31，DM peak 01、DM peak 02、DM peak 03和DMpeak 04：表示一种物质，是阿莫西林杂质阿莫西林噻唑酸与阿莫西林脱酸噻唑酸二聚体1234混合物，本名为：(4S)-2-(1-((R)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido)-2-(((1R)-2-((((4S)-4-carboxy-5,5-dimethylthiazolidin-2-yl)methyl)amino)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl)amino)-2-oxoethyl)-5,5-dimethylthiazolidine-4-carboxylic acid；分子式为：C31H40N6O9S2；结构式为：
18)峰号28，Amox Imp J：是阿莫西林杂质J，本名为：(2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-[[2-[[(2R)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino][(4S)-4-carboxy-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidin-2-yl]acetyl)amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid(dimerclosed)；分子式为：C32H38N6O10S2；结构式为：
19)峰号32，Sp Tyld Imp：是阿莫西林杂质特戊酰胺阿莫西林，本名为：(2S,5R,6R)-6-((R)-2-(4-hydroxyphenyl)-2-pivalamidoacetamido)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid；分子式为：C21H27N3O6S；结构式为：
20)峰号33，Trimer：是阿莫西林杂质闭环三聚体，本名为：本品为(2S，5R，6R)-6-((R)-2-((2S，5R，6R)-6-((R)-2-((2S，5R，6R)-6-((R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰胺基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酰胺基)-2-(4-羟基苯基))乙酰氨基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双[3.2.0]庚烷-2-羧酰胺基)-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸；分子式为：C48H53N9O13S3；结构式为：
(2)克拉维酸及相关杂质：
1)峰号3，Clav：克拉维酸钾，本品为(Z)-(2R，5R)-3-(2-羟亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环-3.2.0-庚烷-2-羧酸钾；分子式为C8H8KNO5；结构式为：
2)峰号9，Clav Imp D：是克拉维酸钾杂质D，本名为：本品为4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸；分子式为：C7H9NO3；结构式为：
3)峰号10，Clav Imp A：是克拉维酸钾杂质A，本名为：本品为2,2'-(吡嗪-2,5-二基)二乙醇；分子式为：C8H12N2O2；结构式为：
4)峰号13，Clav Imp G：是克拉维酸钾杂质G，本名为：本品为4-[[[(IS)-2-(4-羟苯基)乙基]氨基]-4-氧代丁酸N-(氢琥珀酰)酪氨酸)；分子式为：C13H15NO6；结构式为：
5)峰号15，Clav Imp B：是克拉维酸钾杂质B，本名为：本品为3-[3,6-2(2-羟基乙基)2-吡嗪]丙酸；分子式为：C11H16N2O4；结构式为：
6)峰号18，Clav Imp C：是克拉维酸钾杂质C，本名为：本品为2,2’-(3-乙基吡嗪-2,5)二乙醇；分子式为：C10H16N2O2；结构式为：
7)峰号23，Clav Imp F：是克拉维酸钾杂质F，本名为：本品为4-[[[[4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-基]羰基]氧基]甲基]-1H-吡咯-3-羧酸；分子式为：C13H14N2O5；结构式为：
表1色谱检测相关信息
备注：为清楚表示图3和图4的内容，将图3和图4相关内容以表1形式展示，表1中全部信息以图3和图4记载为准。
2、精密度
考察方法为：重复3次实施例1的方法，即多次测定同一样品查看结果，该测定包含全部试验过程，即配制多个供试品溶液。最终，相对标准偏差RSD小于2％。
3、定量限：当物质达到定量限浓度0.002mg/ml以上时，该方法可以对该物质进行定量检测。
对比例1
基于实施例1的方法，与实施例1的区别在于：pH值低于3.64；具体地，流动相A:磷酸盐缓冲液中，磷酸二氢钠(NaH2PO4)的浓度为0.065mol/L，磷酸调pH3.55。
检测结果如图5所示。
对比例2
基于实施例1的方法，与实施例1的区别在于：pH值高于3.64；具体地，流动相A:磷酸盐缓冲液中，磷酸二氢钠(NaH2PO4)的浓度为0.065mol/L，磷酸调pH3.70。
检测结果如图6所示。
对比例3
基于实施例1的方法，与实施例1的区别在于：色谱柱与实施例1不同；具体地，色谱柱同型号厂家，不同批次。
检测结果如图7所示。
对比例4
基于实施例1的方法，与实施例1的区别在于：流动相B中，磷酸二氢钠缓冲液与甲醇体积比大于实施例1的比值；具体地，磷酸盐缓冲液:甲醇为9:91。
检测结果如图8所示。
对比例5
基于实施例1的方法，与实施例1的区别在于：流动相B中，磷酸二氢钠与甲醇体积比小于实施例1的比值；具体地，磷酸盐缓冲液:甲醇为11:89。
检测结果如图9所示。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种测定阿莫西林克拉维酸钾相关物质的色谱检测方法，其特征在于，
以磷酸二氢钠缓冲液为流动相A，以磷酸调节pH值至3.64；
以磷酸二氢钠缓冲液和甲醇的混合液为流动相B，磷酸二氢钠缓冲液与甲醇的体积比为10:90；
按线性梯度洗脱进行液相色谱检测；测定阿莫西林以及阿莫西林相关的19项杂质，测定克拉维酸钾以及克拉维酸钾相关的6项杂质。
2.根据权利要求1所述的一种测定阿莫西林克拉维酸钾相关物质的色谱检测方法，其特征在于，所述磷酸二氢钠缓冲液中，磷酸二氢钠的浓度为0.065mol/L。
3.根据权利要求1所述的一种测定阿莫西林克拉维酸钾相关物质的色谱检测方法，其特征在于，所述色谱柱采用YMC高效液相色谱柱。
4.根据权利要求3所述的一种测定阿莫西林克拉维酸钾相关物质的色谱检测方法，其特征在于，所述色谱柱采用YMC-Pack ODS-AQ 250×4.6mm，5μm。
5.根据权利要求4所述的一种测定阿莫西林克拉维酸钾相关物质的色谱检测方法，其特征在于，所述色谱柱柱温设定为30℃，进样盘温度设定为4℃。
6.根据权利要求1所述的一种测定阿莫西林克拉维酸钾相关物质的色谱检测方法，其特征在于，所述检测波长为220～275。
7.根据权利要求1所述的一种测定阿莫西林克拉维酸钾相关物质的色谱检测方法，其特征在于，进样体积为20μL。
8.根据权利要求1所述的一种测定阿莫西林克拉维酸钾相关物质的色谱检测方法，其特征在于，流动相A和流动相B的流速为1.4ml/min。
9.根据权利要求1所述的一种测定阿莫西林克拉维酸钾相关物质的色谱检测方法，其特征在于，所述线性梯度洗脱程序为表1所示：
表1线性洗脱程序
10.根据权利要求1所述的一种测定阿莫西林克拉维酸钾相关物质的色谱检测方法，其特征在于，阿莫西林克拉维酸钾片剂中阿莫西林及相关杂质、克拉维酸钾及相关杂质的检出浓度范围，以阿莫西林计为：阿莫西林0.5～5mg/ml。
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Application publication date: 20210202 Assignee: CHENGDU JINGFU PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Assignor: SICHUAN PHARMACEUTICAL Inc. Contract record no.: X2024980005562 Denomination of invention: A chromatographic detection method for the determination of amoxicillin and potassium clavulanate related substances Granted publication date: 20220909 License type: Common License Record date: 20240510 |
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