CN112274702A - 一种多功能可注射水凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种多功能可注射水凝胶及其制备方法，所制备的装载铈功能化的硅基生物活性玻璃可注射GelMA，能够在紫外光下交联形成水凝胶，可以填充凹凸不平的不规则创面，并缓慢释放铈离子和硅离子，发挥抗菌和促血管化功能，促进创面愈合。本发明所述多功能可注射水凝胶，是将制备的铈功能化硅基BGs和化学接枝获得的GelMA进行物理混合后在光引发剂和紫外光照射下交联形成的。该水凝胶可原位注射形成，可用于糖尿病足创面，有利于与周围组织进行良好整合；水凝胶中的硅基BGs可通过释放铈离子和硅离子发挥抗菌和促血管化作用，可以防止糖尿病溃疡创面感染和克服创面血管化不足的问题。

Description

一种多功能可注射水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种多功能可注射水凝胶生物材料，具体说是装载铈功能化的硅基生物活性玻璃可注射水凝胶及其制备方法。属于生物材料及生物医学工程领域。
背景技术
糖尿病足是糖尿病常见的慢性并发症之一。据统计，糖尿病患者在一生中发生糖尿病足的可能性为15％到25％。糖尿病足溃疡患者5年的死亡风险是未患足溃疡糖尿病患者的2.5倍。糖尿病足溃疡形成创面具有尺寸和形状多样化的特点，病灶区易发生感染，并伴随着严重的炎症反应和血管病变，给治疗带来了极大挑战。因此，单一功能的组织工程材料不能满足治疗需求，亟需开发具有多功能的材料用于糖尿病足溃疡的治疗。
明胶是胶原蛋白的水解产物，是细胞外基质的主要成分，有利于细胞的功能化。明胶结构中含有活性基团氨基和羧基，有利于进行甲基丙烯酸酐的化学改性形成甲基丙烯酰化明胶(GelMA)，可响应紫外光进行交联形成可注射水凝胶，有利于填充多样化的糖尿病足创面。生物活性玻璃(BGs)具有较高的生物活性，它具有促血管化的功能，可通过掺杂不同元素赋予其多功能性，并且可与水凝胶进行复合形成功能性水凝胶。铈作为一种稀土元素具有抗菌功能，将其掺杂到硅基BGs中可获得抗菌和促血管化的双重功能。基于此，通过制备含铈硅基BGs并与GelMA进行复合构建具有可注射性、抗菌以及促血管化的多功能水凝胶，有望提高糖尿病足溃疡创面的修复效率。
发明内容
本发明针对糖尿病足溃疡病灶区创口多样性、易感染以及血管病变的问题，制备装载铈功能化的硅基生物活性玻璃可注射GelMA水凝胶，使其在紫外光下交联形成水凝胶，以填充创面并缓慢释放铈离子和硅离子发挥抗菌和促血管化功能，促进创面愈合。
本发明所述多功能可注射水凝胶，是将制备的铈功能化硅基BGs和化学接枝获得的GelMA进行物理混合后在光引发剂和紫外光照射下交联形成。其具体制备方法包括以下步骤：
1)GelMA合成：称取明胶加入PBS溶液中，在60℃恒温水浴下搅拌至完全溶解，制成浓度为5-15％w/v的明胶溶液；将6-10％v/v甲基丙烯酸酐(MA)以0.4-0.6mL/min的速率滴加至明胶溶液中，并于50℃下继续反应3h；向上述反应液加入5倍体积的PBS溶液，搅拌30min后终止反应；将反应后的溶液置于12-14kDa的透析袋中，于40℃去离子水中透析6天后，10000rpm离心10min，收集上清液，并预冻后进行冷冻干燥，得到白色固体；
2)铈功能化硅基BGs(Ce-BG NPs)的制备：按体积比为80：20配制无水乙醇和去离子水的混合溶液，并于40℃恒温条件下向溶液中加入3-5％w/v的十二烷胺(DDA)，搅拌10min，形成均一透明的混合溶液；在上述溶液中加入15-17％v/v的正硅酸乙酯(TEOS)，滴加速度为0.4-0.6mL/min，搅拌30min，形成乳白色溶液；在上述溶液中以滴加速度为0.8-1.2mL/min，加入1-2％v/v的磷酸三乙酯(TEP)，搅拌30min；随后，将3-5％w/v的四水硝酸钙(CN)溶解于去离子水中，搅拌至完全溶解后再加入0.5-2.5％w/v的Ce(NO3)3·6H2O形成CN和Ce(NO3)3·6H2O混合溶液并加入至上述溶液中，继续搅拌3h，得到均匀的乳白色溶液，静置陈化24h，并用无水乙醇和去离子水交替离心洗涤3次，得到白色凝胶，经冷冻干燥，650℃锻烧3h，球磨过筛得到Ce-BG NPs粉末；
3)多功能可注射水凝胶的制备：配制浓度为8-12％w/v的GelMA溶液，在上述溶液中加入0.5-1.5％w/v的Ce-BG NPs以及0.2-0.7％w/v光引发剂2959，即2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮，在50℃下磁力搅拌至GelMA完全溶解且Ce-BG NPs分散均匀后，将该溶液倒入模具中，采用紫外光照射10s进行交联获得多功能水凝胶。
本发明与现有技术相比突出优点在于：
1)材料选取上，生物可降解的明胶拥有较好的生物相容性，并且易于进行化学改性，它是细胞外基质的主要成分，有利于细胞的粘附和增殖；硅基BGs具有很好的生物相容性，通过参杂铈离子可发挥抗菌作用，避免耐药细菌的产生。
2)制备工艺上，利用光交联的方法进行水凝胶制备，具有成胶速度快和制备工艺简单的特点；制备出的硅基BGs具有纳米尺寸，有利于在水凝胶制备过程中均匀分散。
3)产物功能上，制备的水凝胶可原位注射，可用于填充不规则的糖尿病足创面，有利于与周围组织进行良好整合；水凝胶中的硅基BGs可通过释放铈离子和硅离子发挥抗菌和促血管化作用，可以防止糖尿病溃疡创面感染和克服创面血管化不足的问题。
具体实施例：
实施例1：
1)GelMA合成：称取5g明胶加入50mL PBS溶液中，在60℃恒温水浴下搅拌至完全溶解，制成浓度为10％w/v的明胶溶液，将3mL MA以0.5mL/min的速率滴加至明胶溶液中，并于50℃下继续反应3h；向上述反应液加入250mL PBS溶液，搅拌30min后终止反应；将反应后的溶液置于12-14kDa的透析袋中，于40℃去离子水中透析6天，10000rpm离心10min，收集上清液，并预冻后冷冻干燥，得到白色固体；
2)Ce-BG NPs的制备：将80mL无水乙醇和20mL去离子水进行混合，并于40℃恒温条件下向溶液中加入4g的DDA，搅拌10min，形成均一透明的混合溶液；在上述溶液中加入15.9mL的TEOS，滴加速度为0.5mL/min，搅拌30min，形成乳白色溶液；在上述溶液中以滴加速度为1mL/min，继续加入1.86mL v/v的TEP，搅拌30min；随后，将4.29g的CN溶解于去离子水中，搅拌至完全溶解后再加入0.87g的Ce(NO3)3·6H2O形成CN和Ce(NO3)3·6H2O混合溶液，继续搅拌3h，得到均匀的乳白色溶液，静置陈化24h，并用无水乙醇和去离子水交替离心洗涤3次，得到白色凝胶，经冷冻干燥，650℃锻烧3h，球磨过筛得到Ce-BG NPs粉末；
3)多功能可注射水凝胶的制备：称取1g GelMA固体溶解于10mL PBS溶液中，制成浓度为10％w/v的GelMA溶液；在上述溶液中加入0.1g Ce-BG NPs以及0.05g光引发剂2959，并在50℃下磁力搅拌至GelMA完全溶解且Ce-BG NPs分散均匀后，将该溶液倒入模具中，用紫外光照射10s进行交联。
实施例2：
1)GelMA合成：称取5g明胶加入50mL PBS溶液中，在60℃恒温水浴下搅拌至完全溶解，制成浓度为10％w/v的明胶溶液，将4mL MA以0.5mL/min的速率滴加至明胶溶液中，并于50℃下继续反应3h；向上述反应液加入250mL PBS溶液，搅拌30min后终止反应；将反应后的溶液置于12-14kDa的透析袋中，于40℃去离子水中透析6天，10000rpm离心10min，收集上清液，并预冻后冷冻干燥，得到白色固体；
2)Ce-BG NPs的制备：将80mL无水乙醇和20mL去离子水进行混合，并于40℃恒温条件下向溶液中加入4g的DDA，搅拌10min，形成均一透明的混合溶液；在上述溶液中加入15.9mL的TEOS，滴加速度为0.5mL/min，搅拌30min，形成乳白色溶液；在上述溶液中以滴加速度为1mL/min，继续加入1.86mL v/v的TEP，搅拌30min；随后，将3.58g的CN溶解于去离子水中，搅拌至完全溶解后再加入2.18g的Ce(NO3)3·6H2O形成CN和Ce(NO3)3·6H2O混合溶液，继续搅拌3h，得到均匀的乳白色溶液，静置陈化24h，并用无水乙醇和去离子水交替离心洗涤3次，得到白色凝胶，经冷冻干燥，650℃锻烧3h，球磨过筛得到Ce-BG NPs粉末；
3)多功能可注射水凝胶的制备：称取1g GelMA固体溶解于10mL PBS溶液中，制成浓度为10％w/v的GelMA溶液；在上述溶液中加入0.1g Ce-BG NPs以及0.05g光引发剂2959，并在50℃下磁力搅拌至GelMA完全溶解且Ce-BG NPs分散均匀后，将该溶液倒入模具中，用紫外光照射10s进行交联。
实施例3：
1)GelMA合成：称取5g明胶加入50mL PBS溶液中，在60℃恒温水浴下搅拌至完全溶解，制成浓度为10％w/v的明胶溶液，将5mL MA以0.5mL/min的速率滴加至明胶溶液中，并于50℃下继续反应3h；向上述反应液加入250mL PBS溶液，搅拌30min后终止反应；将反应后的溶液置于12-14kDa的透析袋中，于40℃去离子水中透析6天，10000rpm离心10min，收集上清液，并预冻后冷冻干燥，得到白色固体；
2)Ce-BG NPs的制备：将80mL无水乙醇和20mL去离子水进行混合，并于40℃恒温条件下向溶液中加入4g的DDA，搅拌10min，形成均一透明的混合溶液；在上述溶液中加入15.9mL的TEOS，滴加速度为0.5mL/min，搅拌30min，形成乳白色溶液；在上述溶液中以滴加速度为1mL/min，继续加入1.86mL v/v的TEP，搅拌30min；随后，将3.44g的CN溶解于去离子水中，搅拌至完全溶解后再加入1.75g的Ce(NO3)3·6H2O形成CN和Ce(NO3)3·6H2O混合溶液，继续搅拌3h，得到均匀的乳白色溶液，静置陈化24h，并用无水乙醇和去离子水交替离心洗涤3次，得到白色凝胶，经冷冻干燥，650℃锻烧3h，球磨过筛得到Ce-BG NPs粉末；
3)多功能可注射水凝胶的制备：称取1g GelMA固体溶解于10mL PBS溶液中，制成浓度为10％w/v的GelMA溶液；在上述溶液中加入0.1g Ce-BG NPs以及0.05g光引发剂2959，并在50℃下磁力搅拌至GelMA完全溶解且Ce-BG NPs分散均匀后，将该溶液倒入模具中，用紫外光照射10s进行交联。

Claims (2)

1.一种多功能可注射水凝胶，是装载了铈功能化的硅基生物活性玻璃的可注射甲基丙烯酰化明胶GelMA，并在光引发剂和紫外光照射下交联形成水凝胶。
2.所述多功能可注射水凝胶的制备方法，是将铈功能化硅基生物玻璃和化学接枝获得的GelMA进行物理混合后在光引发剂和紫外光照射下交联形成；其具体制备方法包括以下步骤：
1)GelMA合成：称取明胶加入PBS溶液中，在60℃恒温水浴下搅拌至完全溶解，制成浓度为5-15％w/v的明胶溶液；将6-10％v/v甲基丙烯酸酐(MA)以0.4-0.6mL/min的速率滴加至明胶溶液中，并于50℃下继续反应3h；向上述反应液加入5倍体积的PBS溶液，搅拌30min后终止反应；将反应后的溶液置于12-14kDa的透析袋中，于40℃去离子水中透析6天后，10000rpm离心10min，收集上清液，并预冻后进行冷冻干燥，得到白色固体；
2)铈功能化硅基生物活性玻璃Ce-BG NPs的制备：按体积比为80：20配制无水乙醇和去离子水的混合溶液，并于40℃恒温条件下向溶液中加入3-5％w/v的十二烷胺(DDA)，搅拌10min，形成均一透明的混合溶液；在上述溶液中加入15-17％v/v的正硅酸乙酯(TEOS)，滴加速度为0.4-0.6mL/min，搅拌30min，形成乳白色溶液；在上述溶液中以滴加速度为0.8-1.2mL/min，加入1-2％v/v的磷酸三乙酯(TEP)，搅拌30min；随后，将3-5％w/v的四水硝酸钙(CN)溶解于去离子水中，搅拌至完全溶解后再加入0.5-2.5％w/v的Ce(NO3)3·6H2O形成CN和Ce(NO3)3·6H2O混合溶液并加入至上述溶液中，继续搅拌3h，得到均匀的乳白色溶液，静置陈化24h，并用无水乙醇和去离子水交替离心洗涤3次，得到白色凝胶，经冷冻干燥，650℃锻烧3h，球磨过筛得到Ce-BG NPs粉末；
3)多功能可注射水凝胶的制备：配制浓度为8-12％w/v的GelMA溶液，在上述溶液中加入0.5-1.5％w/v的Ce-BG NPs以及0.2-0.7％w/v光引发剂2959，即2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮，在50℃下磁力搅拌至GelMA完全溶解且Ce-BG NPs分散均匀后，将该溶液倒入模具中，采用紫外光照射10s进行交联获得多功能水凝胶。
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