CN112250633B - 1,2-二(二苯基膦基烷基酰胺基)-1,2-二取代乙烷及其合成与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类新型手性膦配体——1,2‑二(二苯基膦基烷基酰胺基)‑1,2‑二取代乙烷的设计和合成，并将其应用于不对称催化反应，如带有手性季碳中心的吡唑啉‑5‑酮的不对称催化合成，即式5化合物和苄基(2‑丁基‑2,3‑丁二烯基)碳酸酯在三(二亚苄基丙酮)二钯‑氯仿加合物和新型配体催化下高对映选择性地合成式6化合物。本发明设计的配体结构新颖，易于合成与放大，应用于实际反应时对映选择性控制效果极佳，在手性催化方面有很广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及一类新型手性膦配体——1,2-二(二苯基膦基烷基酰胺基)-1,2-二取代乙烷的合成与应用。
背景技术
近年来，Trost配体等一系列以构建“手性口袋”来控制反应对映选择性的配体在不对称烯丙基化反应中被广泛应用，但在经由烯丙基金属中间体的不对称联烯基化反应中，Trost配体显示出对映选择性和非对映选择性控制不佳等问题。这说明这一类配体还存在改进和再设计的空间。Trost配体中以苯环或者萘环作为手性中心和膦的桥接，在结构上具有一定的刚性，因此本发明设计将其结构赋予柔性，并在实际的应用实例中证明了“以柔克刚”是有效的。新配体设计和应用是对这一控制模式配体体系的补充和完善。
发明内容
本发明是针对现有配体的不足之处，提供一类新型的手性膦配体——1,2-二(二苯基膦基烷基酰胺基)-1,2-二取代乙烷及其制备方法，以及上述配体与钯催化的高对映选择性地合成式6化合物的方法。
本发明提出一类新的手性膦配体——1,2-二(二苯基膦基烷基酰胺基)-1,2-二取代乙烷，其结构如下：
所述式(I)中，
R1＝-(CH2)3-、-(CH2)4-、苯基、C1-C10烷基取代的苯基、卤素取代的苯基、α-萘基；
n＝1-6；
优选地，R1＝-(CH2)4-、苯基；
n＝1-3。
本发明还提出了式(I)所示膦配体的制备方法，以二苯基膦基烷基羧酸(或其N-羟基丁二酰亚胺酯)和手性二胺为原料，通过简单的酰胺化反应生成手性的膦配体。
所述方法具体包括如下步骤：
方法一：
在有机溶剂中，以1,2-二取代-1,2-二胺基乙烷、二苯基膦基乙酸、对二甲氨基吡啶和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐为反应原料，经过酰胺化反应生成所述的手性的膦配体，反应式如下：
其中，R1＝-(CH2)3-、-(CH2)4-、苯基、C1-C10烷基取代的苯基、卤素取代的苯基、α-萘基；
优选地，R1＝-(CH2)4-、苯基。
其中，所述有机溶剂优选为二氯甲烷。
其中，所述酰胺化反应的温度为20-30℃；优选地，为室温。
其中，所述酰胺化反应的时间为10-24小时；优选地，为10小时。
其中，所述二苯基膦基乙酸、1,2-二取代-1,2-二胺基乙烷、对二甲氨基吡啶和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为(2.1-2.2)：1.0：2.1：2.2；优选地，为2.1∶1.0：2.1：2.2。
本发明还提出了后处理步骤：将反应液转移到分液漏斗中，用两倍于有机溶剂量的水洗涤3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析，得到所述配体。
方法二：
在有机溶剂中，以二苯基膦基烷基酸N-羟基丁二酰亚胺酯和入1,2-二取代-1,2-二胺基乙烷为反应原料，经过酰胺化反应生成所述的手性的膦配体，应式如下：
反应式(b)中，R1＝-(CH2)3-、-(CH2)4-、苯基、C1-C10烷基取代的苯基、卤素取代的苯基、α-萘基；n＝1-6；
优选地，R1＝-(CH2)4-、苯基；n＝1-3。
其中，所述有机溶剂优选为二氯甲烷。
其中，所述酰胺化反应的温度为20-30℃；优选地，为室温。
其中，所述酰胺化反应的时间为10-20小时；优选地，为10小时。
其中，所述二苯基膦基烷基酸N-羟基丁二酰亚胺酯和1,2-二取代-1,2-二胺基乙烷的摩尔比为(2.1-2.2)：1.0；优选地，为2.2∶1.0。
本发明还提出了后处理步骤：加水淬灭反应，转移到分液漏斗中，分液，水相用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析，得到所述配体。
本发明还提出用乙酸乙酯浸润玻璃态的所述手性膦配体可使其析出成白色固体的方法。
在一个具体实施方式中，所述手性膦配体——1,2-二(二苯基膦基烷基酰胺基)-1,2-二取代乙烷的制备如下：
其一反应式如下：
反应式(a')中，R1＝-(CH2)3-、-(CH2)4-、苯基、C1-C10烷基取代的苯基、卤素取代的苯基、α-萘基；
优选地，R1＝-(CH2)3-、-(CH2)4-、苯基。
其步骤是：
(1)在三颈瓶中加入1,2-二取代-1,2-二胺基乙烷和二氯甲烷，再加入二苯基膦基乙酸的二氯甲烷溶液，对二甲氨基吡啶和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的二氯甲烷溶液，然后在室温下搅拌10小时；
(2)反应液转移到分液漏斗中，用两倍于溶剂量的水洗涤3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析，得到配体。
其二反应式如下：
反应式(b')中，R1＝-(CH2)3-、-(CH2)4-、苯基、C1-C10烷基取代的苯基、卤素取代的苯基、α-萘基；n＝1-6；
优选地，R1＝-(CH2)3-、-(CH2)4-、苯基；n＝1-3。
其步骤是：
(1)在反应管中加入二苯基膦基烷基酸N-羟基丁二酰亚胺酯和二氯甲烷，再加入1,2-二取代-1,2-二胺基乙烷和二氯甲烷，然后在第一反应温度下搅拌10-20小时；
(2)加水淬灭反应，转移到分液漏斗中，分液，水相用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析，得到配体。
本发明第一反应温度为20-30℃。
化合物1和化合物2的摩尔比为：2.1∶1.0；化合物3和化合物2的摩尔比为：2.2∶1.0。
本发明还提出了所述的1,2-二(二苯基膦基烷基酰胺基)-1,2-二取代乙烷在高对映选择性地制备式6化合物中的应用，其中，所述式6化合物的制备方法为：在有机溶剂中，以三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、1,2-二(二苯基膦基烷基酰胺基)-1,2-二取代乙烷、苄基(2-烷基-2,3-丁二烯基)碳酸酯和式5化合物为反应原料，反应得到所述式6化合物，其反应式如下：
反应式(c)中，R2为C1-C10烷基；
R3为C1-C10烷基；
R4为卤素取代的苯基，C1-C10烷基取代的苯基，苄基，α-萘基，C1-C10烷基，烯基。
优选地，
R2为甲基，正丁基，正辛基等；
R3为甲基；
R4为氯取代的苯基，甲基取代的苯基，苄基，α-萘基，甲基，乙烯基。
其中，所述有机溶剂为甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷等中的一种或多种；优选地，为甲苯。
其中，所述反应的温度为30-60℃；优选地，为60℃。
其中，所述反应的时间为8-24小时；优选地，为12-13小时。
其中，所述苄基(2-烷基-2,3-丁二烯基)碳酸酯和式5化合物的摩尔比为1.0：(1.0-1.6)；优选地，为1.0∶1.2或者1.0∶1.4。
其中，所述苄基(2-烷基-2,3-丁二烯基)碳酸酯与有机溶剂的摩尔比为0.02-0.1mmol/mL；优选地，为0.02mmol/mL。
在一个具体实施方式中，所述式6化合物的制备如下：
反应式(c')中，R2为C1-C10烷基；
R3为C1-C10烷基；
R4为卤素取代的苯基，C1-C10烷基取代的苯基，苄基，α-萘基，C1-C10烷基，烯基。
优选地，
R2为甲基，正丁基，正辛基等；
R3为甲基；
R4为氯取代的苯基，甲基取代的苯基，苄基，α-萘基，甲基，乙烯基。
其步骤如下：
(1)在反应瓶中加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物，1,2-二(二苯基膦基烷基酰胺基)-1,2-二取代乙烷和甲苯，再加入苄基(2-烷基-2,3-丁二烯基)碳酸酯和甲苯，式5化合物和甲苯，然后在60℃搅拌12-13小时；
(2)浓缩，快速柱层析，得到式6化合物。
本发明合成式6化合物用的有机溶剂为甲苯。化合物4和化合物5的摩尔比为：1.0∶1.2或者1.0∶1.4。
本发明的化合物4与甲苯的摩尔比为：0.05mmol/mL。
本发明还提供了式6化合物，其结构式如下所示：
其中，
R2为C1-C10烷基；R3为C1-C10烷基；R4为卤素取代的苯基，C1-C10烷基取代的苯基，苄基，α-萘基，C1-C10烷基，烯基；
优选地，
R2为甲基，正丁基，正辛基等；R3为甲基；R4为氯取代的苯基，甲基取代的苯基，苄基，α-萘基，甲基，乙烯基。
本发明涉及一类新型的配体和将其应用于式5化合物和苄基(2-烷基-2,3-丁二烯基)碳酸酯在三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物和配体催化下，高对映选择性地合成式6化合物的方法。该配体合成方法操作简单，原料和试剂易得，在实际应用中对反应的对映选择性有很好的控制。
本发明是对传统Trost配体结构的近一步改进，弥补了Trost配体在部分反应上对对映选择性控制上的不足。
本发明创新点在于发展了一系列新型的，实用的手性配体。
本发明的有益效果在于：本发明设计的配体结构新颖，易于合成与放大，应用于实际反应时对映选择性控制效果极佳，在手性催化方面有很广阔的应用前景。
具体实施方式
结合以下具体实施例和反应式，对本发明作进一步的详细说明，本发明保护不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。以下实施例有助于理解本发明，但不限制本发明保护范围。
注：以下实施例反应式中的equiv表示当量；mmol表示毫摩尔，EDCI表示1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；DMAP表示对二甲氨基吡啶；DCM表示二氯甲烷；rt表示室温；Pd2(dba)3·CHCl3表示三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物；(R,R)-L1表示实施例(1)中合成的配体；N2表示氮气；toluene表示甲苯。
实施例(1)(1R,2R)-1,2-二(二苯基膦基乙酰胺基)环己烷((R,R)-L1)(zyc-4-7)
在干燥的三颈瓶中加入(R,R)-1,2-环己二胺(846.0mg,7.41mmol,99％ee)和二氯甲烷(10mL)，二苯基膦基乙酸(3800.0mg，15.56mmol)和二氯甲烷(20mL)，对二甲氨基吡啶(1899.4mg，15.56mmol)，再将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(3125.5mg，16.30mmol)溶于20mL二氯甲烷，滴加进三颈瓶中，然后在室温下搅拌反应10小时，转移至分液漏斗，用水(100mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1000/1(150mL)到100/1(1000mL))，得产物(R,R)-L1(1718.7mg,41％)：产物为固体，熔点：217.4-218.0℃(二氯甲烷/正己烷)。
[α]D 20＝+32.9(c＝0.995,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.61-7.11(m,20H,ArH),5.99(d,J＝3.9Hz,2H,NH×2),3.62-3.36(m,2H,NCH×2),3.01-2.68(m,4H,PCH2×2),1.86-1.50(m,4H,CH2×2),1.33-1.06(m,2H,CH2),1.06-0.80(m,2H,CH2)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ169.9(d,J＝8.3Hz),137.5(d,J＝13.8Hz),137.3(d,J＝13.8Hz),133.0,132.7,132.5,132.3,129.1,128.8,128.6,128.54,128.50,128.46,53.6,37.4(d,J＝20.7Hz),32.0,24.5；31PNMR(121.5MHz,CDCl3)δ-16.8；IR(KBr)ν(cm-1)3292,3067,3052,2933,2912,2854,1627,1530,1480,1433,1401,1328,1147；MS(EI):m/z(％)566([M]+,29.26),381(100)；Anal.Calcd.for C34H36N2O2P2(％):C 72.07,H 6.40,N 4.94；Found:C72.01,H 6.42,N 4.76.
实施例(2)(1S,2S)-1,2-二(二苯基膦基乙酰胺基)环己烷((S,S)-L1)(zyc-4-52)
操作方法同实施例(1)。在干燥的三颈瓶中依次加入(S,S)-1,2-环己二胺(764.1mg,6.70mmol,98％ee)/二氯甲烷(10mL)，二苯基膦基乙酸(3451.7mg，14.10mmol)/二氯甲烷(20mL)，对二甲氨基吡啶(1723.0mg，14.10mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2826.6mg，14.74mmol)/二氯甲烷(20mL)，然后在室温下搅拌反应12小时，得产物(S,S)-L1(1252.3mg,33％)(二氯甲烷/甲醇＝1000/1(300mL)到100/1(800mL))：产物为固体，熔点：216.9-217.9℃(二氯甲烷/正己烷)。
[α]D 20＝-33.3(c＝0.990,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53-7.20(m,20H,ArH),5.99(d,J＝5.1Hz,2H,NH×2),3.59-3.40(m,2H,NCH×2),2.96-2.77(m,4H,PCH2×2),1.86-1.70(m,2H,CH2),1.70-1.54(m,2H,CH2),1.28-1.08(m,2H,CH2),1.06-0.84(m,2H,CH2)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ170.0(d,J＝8.3Hz),137.5(d,J＝13.1Hz),137.3(d,J＝14.5Hz),133.0,132.7,132.5,132.3,129.1,128.8,128.6,128.55,128.51,128.47,53.6,37.4(d,J＝20.7Hz),32.0,24.5；31P NMR(121.5MHz,CDCl3)δ-16.8；IR(KBr)ν(cm-1)3292,3067,3051,2931,2854,1628,1529,1481,1433,1399,1327,1190,1143；MS(EI):m/z(％)566([M]+,32.57),381(100)；Anal.Calcd.for C34H36N2O2P2(％):C 72.07,H 6.40,N 4.94；Found:C 72.03,H 6.44,N 4.81.
实施例(3)(1R,2R)-1,2-二(二苯基膦基丙酰胺基)环己烷((R,R)-L2)(zyc-3-118,186)
在干燥的反应管中加入化合物3a(1564.1mg，4.4mmol)和二氯甲烷(4mL)，(R,R)-1,2-环己二胺(228.6mg,2.0mmol,99％ee)和二氯甲烷(2mL)，然后在室温下搅拌反应16小时，加入10mL水淬灭，转移至分液漏斗，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/0(300mL)到100/1(500mL))，浓缩，得到玻璃状固体，加入适量乙酸乙酯浸润固体，静置至白色固体析出，抽滤，得产物(R,R)-L2(852.6mg,72％)：产物为固体，熔点：152.4-153.2℃(乙酸乙酯)。
[α]D 20＝+0.3(c＝1.045,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46-7.32(m,8H,ArH),7.32-7.22(m,12H,ArH),6.11(d,J＝6.9Hz,2H,NH×2),3.68-3.51(m,2H,NCH×2),2.37-2.10(m,8H,CH2×4),2.03-1.90(m,2H,CH2),1.78-1.62(m,2H,CH2),1.37-1.08(m,4H,CH2×2)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.7(d,J＝13.1Hz),137.8(d,J＝3.5Hz),137.6(d,J＝3.5Hz),132.7,132.6,132.5,132.4,128.61,128.58,128.4,128.3,53.6,32.7(d,J＝18.6Hz),32.0,24.5,23.3(d,J＝12.5Hz)；31P NMR(121.5MHz,CDCl3)δ-15.9；IR(KBr)ν(cm-1)3273,3069,2933,2855,1639,1546,1476,1433,1257；MS(EI):m/z(％)594([M]+,11.45),256(100)；HRMS calcd.for C36H40N2O2P2[M+]:594.2565；Found:594.2563.
实施例(4)(1R,2R)-1,2-二(二苯基膦基丁酰胺基)环己烷((R,R)-L3)(zyc-3-198)
在干燥的反应管中加入化合物3b(890.5mg，2.2mmol)和二氯甲烷(2mL)，(R,R)-1,2-环己二胺(117.1mg,1.0mmol,99％ee)和二氯甲烷(1mL)，然后在30℃下搅拌反应18小时，加入5mL水淬灭，转移至分液漏斗，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/0(300mL)到100/1(600mL))，浓缩，再用二氯甲烷/正己烷体系重结晶，得产物(R,R)-L3(344.8mg,54％)：产物为固体，熔点：166.8-167.6℃(二氯甲烷/正己烷)。
[α]D 20＝+22.4(c＝1.000,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55-7.09(m,20H,ArH),6.03(d,J＝4.5Hz,2H,NH×2),3.72-3.53(m,2H,NCH×2),2.28-2.06(m,4H,CH2×2),2.06-1.88(m,6H,CH2×3),1.84-1.59(m,6H,CH2×3),1.38-1.08(m,4H,CH2×2)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.9,138.4(d,J＝2.8Hz),138.2(d,J＝3.5Hz),132.7,132.5,128.5,128.4,128.3,53.6,37.5(d,J＝13.1Hz),32.2,27.4(d,J＝11.8Hz),24.6,22.1(d,J＝17.9Hz)；31PNMR(121.5MHz,CDCl3)δ-17.2；IR(KBr)ν(cm-1)3344,3068,3045,2943,2854,1636,1521,1478,1432,1409,1375；MS(EI):m/z(％)622([M]+,47.62),270(100)；Anal.Calcd.for C38H44N2O2P2(％):C 73.29,H 7.12,N 4.50；Found:C 73.11,H 7.13,N4.30.
实施例(5)(1R,2R)-1,2-二苯基-1,2-二(二苯基膦基丙酰胺基)乙烷((R,R)-L4)(zyc-3-181)
在干燥的反应管中加入(R,R)-1,2-二苯基1,2-乙二胺(212.6mg,1.0mmol,99％ee)，化合物3a(781.9mg，2.2mmol)和二氯甲烷(8mL)，然后在室温下搅拌反应19.5小时，加入10mL水淬灭，转移至分液漏斗，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/0(500mL)到100/1(600mL))，浓缩，得到玻璃状固体，加入适量乙酸乙酯浸润固体，静置至白色固体析出，抽滤，滤液浓缩至大量固体析出，用正己烷冲洗固体，抽滤，合并固体，得产物(R,R)-L4(561.3mg,79％，纯度＝98％)：产物为固体，熔点：140.8-141.9℃(乙酸乙酯)。
[α]D 20＝-64.5(c＝1.050,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44-7.22(m,20H,ArH),7.20-7.11(m,6H,ArH),7.11-7.01(m,4H,ArH),6.76-6.62(m,2H,NH×2),5.28-5.16(m,2H,NCH×2),2.36-2.13(m,8H,CH2×4)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ173.0(d,J＝13.1Hz),138.5,137.8,137.6(d,J＝1.4Hz),132.8,132.7,132.6,132.5,128.8,128.7,128.6,128.5,127.8,127.5,59.4,32.7(d,J＝17.9Hz),23.2(d,J＝12.4Hz)；31P NMR(121.5MHz,CDCl3)δ-16.1；IR(KBr)ν(cm-1)3287,3068,3028,2929,1644,1535,1493,1476,1433,1364,1248；MS(EI):m/z(％)692([M]+,5.29),346(100)；HRMS calcd.for C44H42N2O2P2[M+]:692.2722；Found:692.2722.
实施例(6)(1S,2S)-1,2-二苯基-1,2-二(二苯基膦基丙酰胺基)乙烷((S,S)-L4)(zyc-4-15)
在干燥的反应管中加入(S,S)-1,2-二苯基1,2-乙二胺(212.5mg,1.0mmol,99％ee)，化合物3a(782.3mg，2.2mmol)和二氯甲烷(8mL)，然后在室温下搅拌反应16小时，加入10mL水淬灭，转移至分液漏斗，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1(400mL))，浓缩，得到玻璃状固体，加入适量乙酸乙酯浸润固体，静置至白色固体析出，抽滤，滤液浓缩至大量固体析出，用正己烷冲洗固体，抽滤，合并固体，得产物(S,S)-L4(538.6mg,78％)：产物为固体，熔点：143.6-144.4℃(乙酸乙酯)。
[α]D 20＝+66.9(c＝0.980,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41-7.19(m,20H,ArH),7.19-6.99(m,10H,ArH),6.97-6.82(m,2H,NH×2),5.28-5.15(m,2H,NCH×2),2.33-2.09(m,8H,CH2×4)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ173.0(d,J＝13.8Hz),138.6,137.8(d,J＝2.8Hz),137.6(d,J＝3.5Hz),132.8,132.7,132.5,132.4,128.71,128.66,128.5,128.43,128.42,127.7,127.4,59.3,32.7(d,J＝17.9Hz),23.3(d,J＝12.4Hz)；31P NMR(121.5MHz,CDCl3)δ-16.0；IR(KBr)ν(cm-1)3285,3067,3050,3024,2912,1642,1535,1491,1478,1431,1364,1250,1049；MS(EI):m/z(％)692([M]+,7.23),346(100)；Anal.Calcd.for C44H42N2O2P2(％):C 76.28,H 6.11,N 4.04；Found:C 76.09,H 6.14,N 3.93.
实施例(7)3-甲基-4-苄基-4-(2-丁基-2,3-丁二烯基)-1-苯基吡唑啉-5-酮(6aa)(zyc-4-30)
在氮气氛围下，往干燥的反应瓶中加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(12.9mg,0.0125mmol)，(R,R)-L1(14.3mg,0.025mmol)/甲苯(5mL)，4a(131.5mg,0.5mmol)/甲苯(11.7mL)，5a(158.7mg,0.6mmol)/甲苯(8.3mL)，然后在60℃下搅拌反应12小时，装3cm高硅胶(300-400目)柱，用乙酸乙酯淋洗(15mL×3)，浓缩，快速柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝60/1，不纯的部分再次柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝40/1)，合并得产物6aa(179.5mg,96％)：产物为液体。
94.6％ee(HPLC condition:Chiralcel IA column,n-hexane/i-PrOH＝90/10,1.0mL/min,λ＝254nm,tR(major)＝5.7min,tR(minor)＝8.9min)；[α]D 20＝-8.2(c＝1.250,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),7.30(t,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.22-7.02(m,6H,ArH),4.56(t,J＝2.7Hz,2H,CH2＝C),3.18(d,J＝13.2Hz,1H,one protonofCH2),2.89(d,J＝13.5Hz,1H,one proton ofCH2),2.69(dt,J1＝15.3Hz,J2＝3.3Hz,1H,one proton ofCH2),2.39(d,J＝15.0Hz,1H,one proton ofCH2),2.14(s,3H,CH3),1.93-1.80(m,2H,CH2),1.43-1.17(m,4H,CH2×3),0.83(t,J＝7.1Hz,3H,CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ205.3,174.6,161.4,137.6,134.1,129.1,128.5,128.1,127.2,124.8,119.3,98.3,77.7,60.1,42.8,36.1,32.3,29.4,22.1,14.7,13.8；IR(neat)ν(cm-1)3063,3031,2956,2927,2859,1954,1712,1597,1500,1455,1440,1402,1366,1123；MS(EI):m/z(％)372([M]+,31.27),186(100)；HRMS calcd.for C25H28N2O[M]+:372.2202；Found:372.2202.
实施例(8)3-甲基-4-(4-甲基苄基)-4-(2-丁基-2,3-丁二烯基)-1-苯基吡唑啉-5-酮(6ab)(zyc-4-75)
操作方法同实施例(7)。在氮气氛围下，往干燥的反应瓶中加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(12.8mg,0.0125mmol)，(R,R)-L1(14.3mg,0.025mmol)和甲苯(5mL)，4a(131.1mg,0.5mmol)/甲苯(11.7mL)，5b(167.0mg,0.6mmol)/甲苯(8.3mL)，在60℃下搅拌反应12小时，得产物6ab(178.1mg,92％)(石油醚/乙醚＝60/1(600mL)到40/1(1000mL))：产物为液体。
95.4％ee(HPLC condition:Chiralcel IA column,n-hexane/i-PrOH＝90/10,1.0mL/min,λ＝254nm,tR(major)＝5.7min,tR(minor)＝7.9min)；[α]D 20＝-24.9(c＝1.125,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.5Hz,2H,ArH),7.30(t,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.10(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.00-6.90(m,4H,ArH),4.55(p,J＝3.0Hz,2H,CH2＝C),3.14(d,J＝13.2Hz,1H,one proton ofCH2),2.84(d,J＝13.5Hz,1H,one proton ofCH2),2.68(dt,J1＝15.3Hz,J2＝3.3Hz,1H,one proton ofCH2),2.37(dt,J1＝15.3Hz,J2＝2.2Hz,1H,one proton ofCH2),2.19(s,3H,CH3),2.12(s,3H,CH3),1.92-1.80(m,2H,CH2),1.40-1.17(m,4H,CH2×2),0.82(t,J＝7.1Hz,3H,CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ205.3,174.7,161.5,137.7,136.7,131.0,128.9,128.8,128.5,124.7,119.2,98.3,77.5,60.1,42.4,36.1,32.3,29.4,22.1,20.9,14.7,13.7；IR(neat)ν(cm-1)2956,2925,2869,2856,1955,1708,1597,1515,1500,1457,1441,1402,1365,1326,1121；MS(EI):m/z(％)386([M]+,22.51),105(100)；HRMS calcd.for C26H30N2O[M]+:386.2358；Found:386.2361.
实施例(9)3-甲基-4-(4-氯苄基)-4-(2-丁基-2,3-丁二烯基)-1-苯基吡唑啉-5-酮(6ac)(zyc-4-76)
操作方法同实施例(7)。在氮气氛围下，往干燥的反应瓶中加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(13.0mg,0.0125mmol)，(R,R)-L1(14.4mg,0.025mmol)和甲苯(5mL)，4a(131.0mg,0.5mmol)/甲苯(11.7mL)，5c(179.6mg,0.6mmol)/甲苯(8.3mL)，在60℃下搅拌反应12小时，得产物6ac(197.0mg,97％)(石油醚/乙醚＝40/1)：产物为液体。
95.1％ee(HPLC condition:Chiralcel IA column,n-hexane/i-PrOH＝90/10,1.0mL/min,λ＝254nm,tR(major)＝6.7min,tR(minor)＝8.7min)；[α]D 20＝-27.9(c＝0.990,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.31(t,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.18-7.07(m,3H,ArH),7.00(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),4.56(p,J＝2.9Hz,2H,CH2＝C),3.13(d,J＝13.5Hz,1H,one proton ofCH2),2.84(d,J＝13.2Hz,1H,one proton ofCH2),2.67(dt,J1＝15.0Hz,J2＝3.2Hz,1H,one proton of CH2),2.36(d,J＝14.7Hz,1H,one protonof CH2),2.13(s,3H,CH3),1.92-1.79(m,2H,CH2),1.42-1.17(m,4H,CH2×2),0.82(t,J＝7.2Hz,3H,CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ205.3,174.3,161.1,137.5,133.1,132.6,130.4,128.6,128.3,124.9,119.1,98.1,77.7,60.0,41.9,36.1,32.3,29.3,22.0,14.6,13.7；IR(neat)ν(cm-1)3062,3046,2956,2927,2871,2856,1955,1709,1597,1500,1458,1441,1402,1366,1323,1299,1245,1181,1122,1097,1016；MS(EI):m/z(％)408([M(Cl37)]+,15.32),406([M(Cl35)]+,38.40),125(100)；HRMS calcd.for C25H27 35ClN2O[M]+:406.1812；Found:406.1814.
实施例(10)3-甲基-4-(α-萘甲基)-4-(2-丁基-2,3-丁二烯基)-1-苯基吡唑啉-5-酮(6ad)(zyc-4-92)
操作方法同实施例(7)。在氮气氛围下，往干燥的反应瓶中加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(12.9mg,0.0125mmol)，(R,R)-L1(14.3mg,0.025mmol)和甲苯(5mL)，4a(131.1mg,0.5mmol)/甲苯(11.7mL)，5d(188.4mg,0.6mmol)/甲苯(8.3mL)，在60℃下搅拌反应12小时，得产物6ad(200.9mg,95％)(石油醚/乙醚＝50/1)：产物为液体。
96.7％ee(HPLC condition:Chiralcel IA column,n-hexane/i-PrOH＝90/10,1.0mL/min,λ＝254nm,tR(major)＝6.5min,tR(minor)＝11.1min)；[α]D 20＝-47.4(c＝1.030,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.76(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.70-7.62(m,1H,ArH),7.56(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.52-7.37(m,2H,ArH),7.33-7.22(m,4H,ArH),7.08(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),4.53(p,J＝3.0Hz,2H,CH2＝C),3.64(d,J＝14.1Hz,1H,one proton of CH2),3.41(d,J＝14.4Hz,1H,one proton ofCH2),2.78(dt,J1＝15.3Hz,J2＝3.5Hz,1H,one proton ofCH2),2.48(dt,J1＝14.7Hz,J2＝2.3Hz,1H,oneproton ofCH2),1.98-1.80(m,5H,CH3and CH2),1.42-1.15(m,4H,CH2×2),0.82(t,J＝7.1Hz,3H,CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ205.3,175.1,162.0,137.8,133.7,132.0,130.7,128.7,128.5,128.1,127.5,125.8,125.5,124.9,124.7,123.6,119.1,98.3,77.8,59.5,38.1,36.1,32.4,29.4,22.1,15.1,13.8；IR(neat)ν(cm-1)3062,3046,2956,2927,2871,2852,1954,1709,1597,1500,1457,1399,1365,1322,1121；MS(EI):m/z(％)422([M]+,21.84),186(100)；HRMS calcd.for C29H30N2O[M]+:422.2358；Found:422.2361.
实施例(11)3-甲基-4-乙基-4-(2-丁基-2,3-丁二烯基)-1-苯基吡唑啉-5-酮(6ae)(zyc-4-64)
操作方法同实施例(7)。在氮气氛围下，往干燥的反应瓶中加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(12.9mg,0.0125mmol)，(R,R)-L1(14.3mg,0.025mmol)和甲苯(5mL)，4a(131.0mg,0.5mmol)/甲苯(11.7mL)，5e(141.6mg,0.7mmol)/甲苯(8.3mL)，在60℃下搅拌反应13小时，得产物6ae(134.6mg,87％)(石油醚/乙酸乙酯＝40/1，不纯的部分再次柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝40/1，合并)：产物为液体。
93.8％ee(HPLC condition:Chiralcel IA column,n-hexane/i-PrOH＝95/5,1.0mL/min,λ＝254nm,tR(minor)＝5.3min,tR(major)＝5.8min)；[α]D 20＝+152.9(c＝0.990,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.38(t,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.15(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),4.55(p,J＝3.1Hz,2H,CH2＝C＝C),2.55(dt,J1＝15.0Hz,J2＝3.3Hz,1H,one proton ofCH2),2.25(d,J＝15.0Hz,1H,one proton ofCH2),2.07(s,3H,CH3),1.97-1.77(m,3H,one proton ofCH2 and CH2),1.74-1.58(m,1H,one protonofCH2),1.40-1.13(m,4H,CH2×2),0.81(t,J＝7.2Hz,3H,CH3),0.72(t,J＝7.5Hz,3H,CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ205.3,175.1,162.3,138.0,128.6,124.6,118.6,98.3,77.3,59.2,36.3,32.2,29.6,29.3,22.0,13.9,13.7,7.9；IR(neat)ν(cm-1)2960,2931,2873,2856,1955,1713,1619,1597,1500,1458,1403,1386,1365,1311,1261,1136,1094；MS(EI):m/z(％)310([M]+,29.93),187(100)；HRMS calcd.for C20H26N2O[M]+:310.2045；Found:310.2042.
实施例(12)3-甲基-4-烯丙基-4-(2-丁基-2,3-丁二烯基)-1-苯基吡唑啉-5-酮(6af)(zyc-4-87)
操作方法同实施例(7)。在氮气氛围下，往干燥的反应瓶中加入三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(13.0mg,0.0125mmol)，(R,R)-L1(14.2mg,0.025mmol)和甲苯(5mL)，4a(131.5mg,0.5mmol)/甲苯(11.7mL)，5f(128.4mg,0.6mmol)/甲苯(8.3mL)，在60℃下搅拌反应11小时，得产物6af(155.0mg,96％)(石油醚/乙醚＝50/1)：产物为液体。
92.8％ee(HPLC condition:Chiralcel OD column,n-hexane/i-PrOH＝98/2,1.0mL/min,λ＝254nm,tR(major)＝4.7min,tR(minor)＝5.2min)；[α]D 20＝+98.5(c＝0.975,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),7.37(t,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.14(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),5.57-5.39(m,1H,＝CH),5.18-4.96(m,2H,＝CH2),4.55(p,J＝2.9Hz,2H,CH2＝C),2.65-2.45(m,2H,CH2),2.43-2.20(m,2H,CH2),2.08(s,3H,CH3),1.91-1.73(m,2H,CH2),1.40-1.14(m,4H,CH2×2),0.81(t,J＝6.9Hz,3H,CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ205.3,174.6,161.8,137.9,130.3,128.6,124.6,119.5,118.7,98.2,77.4,58.4,40.6,35.7,32.2,29.3,22.0,14.2,13.7；IR(neat)ν(cm-1)3079,3062,3054,2956,2928,2877,2859,1955,1714,1642,1616,1597,1500,1458,1436,1402,1365,1321,1243,1120,1098,1031；MS(EI):m/z(％)322([M]+,41.06),239(100)；HRMS calcd.for C21H26N2O[M]+:322.2045；Found:322.2044。
Claims (9)
1.一类手性膦配体1,2-二(二苯基膦基烷基酰胺基)-1,2-二取代乙烷，其特征在于，所述的1,2-二(二苯基膦基烷基酰胺基)-1,2-二取代乙烷结构式如下所示：
其中，
R1＝-(CH2)3-、-(CH2)4-、苯基、C1-C10烷基取代的苯基、卤素取代的苯基、α-萘基；
n＝1-6。
2.一种1,2-二(二苯基膦基烷基酰胺基)-1,2-二取代乙烷的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，以1,2-二取代-1,2-二胺基乙烷、二苯基膦基乙酸、对二甲氨基吡啶和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐为反应原料，经过酰胺化反应生成所述的1,2-二(二苯基膦基烷基酰胺基)-1,2-二取代乙烷，反应式如下：
其中，R1＝-(CH2)3-、-(CH2)4-、苯基、C1-C10烷基取代的苯基、卤素取代的苯基、α-萘基。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷；所述二苯基膦基乙酸、1,2-二取代-1,2-二胺基乙烷、对二甲氨基吡啶和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为(2.1-2.2)：1.0：2.1：2.2；所述酰胺化反应的温度为20-30℃。
4.一种1,2-二(二苯基膦基烷基酰胺基)-1,2-二取代乙烷的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，以二苯基膦基烷基酸N-羟基丁二酰亚胺酯和1,2-二取代-1,2-二胺基乙烷为反应原料，经过酰胺化反应生成所述的1,2-二(二苯基膦基烷基酰胺基)-1,2-二取代乙烷，反应式如下：
其中，R1＝-(CH2)3-、-(CH2)4-、苯基、C1-C10烷基取代的苯基、卤素取代的苯基、α-萘基；n＝1-6。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷；所述二苯基膦基烷基酸N-羟基丁二酰亚胺酯和1,2-二取代-1,2-二胺基乙烷的摩尔比为(2.1-2.2)：1.0；所述酰胺化反应的温度为20-30℃。
6.如权利要求1所述的1,2-二(二苯基膦基烷基酰胺基)-1,2-二取代乙烷在制备式6化合物中的应用，其特征在于，式6化合物结构式如下所示：
其中，
R2为C1-C10烷基；R3为C1-C10烷基；R4为卤素取代的苯基，C1-C10烷基取代的苯基，苄基，α-萘基，C1-C10烷基，乙烯基。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述式6化合物的制备方法为：在有机溶剂中，以三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、1,2-二(二苯基膦基烷基酰胺基)-1,2-二取代乙烷、式4化合物和式5化合物为反应原料，反应得到所述式6化合物，其反应式如下：
其中，R2为C1-C10烷基；
R3为C1-C10烷基；
R4为卤素取代的苯基，C1-C10烷基取代的苯基，苄基，α-萘基，C1-C10烷基，乙烯基。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述式4化合物和式5化合物的摩尔比为1.0：(1.2-1.4)；所述式4化合物与有机溶剂的摩尔比为0.02-0.1mmol/mL。
9.式6化合物，其特征在于，所述式6化合物结构式如下所示：
其中，
R2为C1-C10烷基；R3为C1-C10烷基；R4为卤素取代的苯基，C1-C10烷基取代的苯基，苄基，α-萘基，C1-C10烷基，乙烯基。
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