CN112239427A - 一种n-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种N‑(2‑烷氧酰甲基萘)喹啉‑2‑甲酰胺类似物的制备方法，包括以下步骤：在钯催化剂和添加剂的作用下，喹啉‑2‑羧酸萘‑1‑酰胺和α‑卤代羧酸酯在有机溶剂下进行反应，反应结束后经过处理得到所述的N‑(2‑烷氧酰甲基萘)喹啉‑2‑甲酰胺类似物。该制备方法操作简单，反应条件温和，能够直接进行C‑H键的烷基化，原子经济性好，得到的产物可以用于合成阿朴菲类生物碱。

Description

一种N-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种N-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物的制备方法。
背景技术
阿朴菲类生物碱是一类自然界中广泛分布的异喹啉生物碱(式1列出了几种常见的阿朴菲类生物碱)(天然产物研究与开发，2006，18(2)：316-324)。研究表明，阿朴菲类生物碱具有良好的抗帕金森病(J.Med.Chem.2007,50,171-181)、抗肿瘤(Anti-Cancer.Agent.Me.2005,5,173-182)、抗病毒(Nat.Prod.Res.2009,24,1395-1402)、抗脊髓灰白质病毒(J.Nat.Prod.1998,61,480-484)等生物活性。
Figure BDA0002350372930000011
式1
N-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物可以用于合成阿朴菲类生物碱，具体过程如下：
Figure BDA0002350372930000021
通过分子内亲核取代反应构筑四环骨架的方法操作条件简单，副反应少，用于合成阿朴菲类生物碱具有很大的优势，不过N-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物不易合成，尤其是带有各种官能团的原料。
发明内容
本发明提供了一种N-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物的制备方法，该制备方法操作简单，合成的N-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物可以带有多种官能团。
一种N-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物的制备方法，包括以下步骤：在钯催化剂和添加剂的作用下，喹啉-2-羧酸萘-1-酰胺和α-卤代羧酸酯在有机溶剂下进行反应，反应结束后经过处理得到所述的N-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物；
所述的喹啉-2-羧酸萘-1-酰胺的结构如式(I)所示：
Figure BDA0002350372930000022
所述的α-卤代羧酸酯的结构如式(II)所示：
Figure BDA0002350372930000023
所述的N-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物的结构如式(III)所示：
Figure BDA0002350372930000024
式(II)～(III)中，X为溴，R1为烃基。
作为优选，所述的R1为甲基、乙基、苄基或叔丁基。
作为优选，所述的钯催化剂为醋酸钯。
作为优选，所述的添加剂为苯甲酸钾。
作为优选，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明的N-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物的制备方法，操作简单，反应条件温和，能够直接进行C-H键的烷基化，原子经济性好，得到的产物可以用于合成阿朴菲类生物碱。
具体实施方式
实施例1
将喹啉-2-甲酸(20mmol)，萘-1-胺(20mmol,2.86g)和三乙胺(40mmol,5.6mL)溶解在CH2Cl2(40mL)中，然后在0℃滴加POCl3(3.76mL)。反应混合物在0℃搅拌0.5h.然后反应在室温下搅拌2h直到萘-1-胺消耗完。反应结束之后，反应混合物冷却至0℃，缓慢加入冰水淬灭反应。收集有机相，然后用二氯甲烷(3×20mL)萃取水相，合并有机相，用饱和NaHCO3(2×40mL)水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥。减压旋干溶剂，粗产物用二氯甲烷/石油醚重结晶得到目标产物I-1。
反应式如下：
Figure BDA0002350372930000031
产物表征数据如下：
N-(Naphthalen-1-yl)quinoline-2-carboxamide(I-1,CAS no.298193-67-6):4.29g,72％yield；pink solid；mp＝146-147℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.95(s,1H),8.43(d,J＝8.4Hz,2H),8.36(d,J＝8.0Hz,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.81(t,J＝7.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(m,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.4,149.9,146.3,138.0,134.2,132.5,130.4,129.9,129.5,128.9,128.2,127.9,126.5,126.3,126.1,126.0,125.1,120.5,118.8,118.7；HRMS(ESI)calcdfor C20H14N2O[M+H]+299.1179,found 299.1182.
实施例2
在空气氛围下，将喹啉-2-羧酸萘-1-酰胺I-1(0.25mmol,1.0equiv)，卤代烃II-1(0.5mmol,2.0equiv),催化剂(0.025mmol,6mg),添加剂(0.5mmol,80mg)和1,2-二氯乙烷(2.0mL)放置在35mL带有聚四氟乙烯帽的压力反应管中。将反应管加热至90或130℃，反应12、24或48小时。反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(5mL)稀释，硅藻土过滤，减压蒸干溶剂。剩余物采用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂用硅胶柱进行柱层析，得到目标化合物。反应条件和反应结果见表1
表1实施例2的反应条件和反应结果
Figure BDA0002350372930000041
实施例3化合物III的合成.
在空气氛围下，将喹啉-2-羧酸萘-1-酰胺I-1(0.25mmol,1.0equiv)，卤代烃II(0.5mmol,2.0equiv),Pd(OAc)2(0.025mmol,6mg),PhCOOK(0.5mmol,80mg)和1,2-二氯乙烷(2.0mL)放置在35mL带有聚四氟乙烯帽的压力反应管中。将反应管加热至90℃，反应12、24或48小时。反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(5mL)稀释，硅藻土过滤，减压蒸干溶剂。剩余物采用乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂用硅胶柱进行柱层析，得到目标化合物III-1～III-5。
反应原料和反应结果见表2
表2实施例2的反应原料和反应结果
Figure BDA0002350372930000051
产物的结构和表征数据如下：
Figure BDA0002350372930000061
Ethyl 2-(8-quoinoline-2-carboxamido)naphthalen-1-yl)acetate(III-1):83mg,86％收率；白色固体；柱层析洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/6,v/v；mp＝128-129℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.87(s,1H),8.44(d,J＝8.0,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(m,4H),7.66(t,J＝6.8Hz,1H),7.55(t,J＝7.4Hz,1H),7.41(t,J＝7.2Hz,1H),7.34(d,J＝6.4Hz,1H),4.34(s,2H),4.11(q,J＝6.8Hz,2H),0.97(t,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.8,164.1,150.2,146.6,137.7,136.2,132.5,131.2,130.3,129.7,129.5,129.4,129.2,129.0,128.6,128.2,127.9,127.0,125.5,125.3,119.3,61.1,42.0,13.8.HRMS(ESI)Calcd for C24H20N2O3[M+H]+385.1547,found 385.1549.
Figure BDA0002350372930000062
Benzyl 2-(8-(quoinoline-2-carboxamide)naphthalen-1-yl)acetate(III-2):73mg,66％收率；淡黄色固体；柱层析洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/6,v/v；mp＝175-176℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.86(s,1H),8.41(d,J＝8.0Hz,1H),8.34(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(m,3H),7.81(d,J＝7.2Hz,1H),7.73(t,J＝7.2Hz,1H),7.64(t,J＝7.2Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.41(t,J＝7.2Hz,1H),7.35(d,J＝6.8Hz,1H),7.17(m,3H),6.98(d,J＝6.8Hz,2H),5.06(s,2H),4.41(s,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.6,164.1,150.1,146.6,137.7,136.2,135.3,132.4,131.4,130.3,129.8,129.6,129.4,129.1,129.0,128.7,128.3,128.1,128.0,127.8,127.7,127.1,125.6,125.3,119.2,66.8,41.9.HRMS(ESI)Calcdfor C29H22N2O3[M+H]+447.1703,found 447.1690.
Figure BDA0002350372930000071
Tert-butyl 2-(8-(quoinoline-2-carboxamide)naphthalen-1-yl)acetate(III-3):74mg,72％收率；淡黄色固体；柱层析洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/6,v/v)；mp＝113-114℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.11(s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(t,J＝8.0Hz,2H),7.79(m,3H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(m,2H),4.35(s,2H),1.29(s,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.8,164.0,150.4,146.6,137.7,136.2,132.6,131.0,130.1,130.0,129.8,129.4,128.5,128.4,128.1,127.8,126.5,125.5,125.3,119.4,81.5,43.3,28.0.HRMS(ESI)Calcdfor C26H24N2O3[M+H]+413.1860,found 413.1864.
Figure BDA0002350372930000072
Methyl 2-(8-quoinoline-2-carboxamido)naphthalen-1-yl)acetate(III-4):56mg,61％收率；白色固体；柱层析洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/6,v/v)；mp＝170-171℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.81(s,1H),8.43(d,J＝8.0,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(m,4H),7.64(t,J＝7.2Hz,1H),7.55(t,J＝7.2Hz,1H),7.40(t,J＝7.2Hz,1H),7.33(d,J＝6.4Hz,1H),4.35(s,2H),3.62(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ173.1,164.1,150.2,146.6,137.7,136.2,132.4,131.3,130.3,129.7,129.6,129.5,129.1,129.0,128.7,128.2,127.9,127.1,125.6,125.3,119.3,52.3,41.8.HRMS(ESI)Calcd for C23H18N2O3[M+H]+371.1390,found 371.1392.
Figure BDA0002350372930000073
N-(8-benzylnaphthalen-1-yl)quoinoline-2-carboxamide(III-5):77mg,80％收率；淡黄色固体；柱层析洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/6,v/v)；mp＝170-171℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.21(s,1H),8.30(s,2H),7.85(m,4H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(t,J＝7.2Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.41(t,J＝7.2Hz,1H),7.26(d,J＝6.8Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.6Hz,2H),6.80(d,J＝7.2Hz,2H),4.71(s,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.3,149.8,146.3,141.2,137.6,136.2,134.4,132.6,131.4,130.1,130.0,129.4,129.1,128.7,128.5,128.4,128.2,128.1,127.8,126.5,126.0,125.7,125.5,119.1,42.2.HRMS(ESI)Calcd for C27H20N2O[M+H]+389.1648,found 389.1642。

Claims (7)

1.一种N-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在钯催化剂和添加剂的作用下，喹啉-2-羧酸萘-1-酰胺和α-卤代羧酸酯在有机溶剂下进行反应，反应结束后经过处理得到所述的N-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物；
所述的喹啉-2-羧酸萘-1-酰胺的结构如式(I)所示：
Figure FDA0002350372920000011
所述的α-卤代羧酸酯的结构如式(II)所示：
Figure FDA0002350372920000012
所述的N-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物的结构如式(III)所示：
Figure FDA0002350372920000013
式(II)～(III)中，X为溴，R1为烃基。
2.根据权利要求1所述的N-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物的制备方法，其特征在于，所述的R1为甲基、乙基、苄基或叔丁基。
3.根据权利要求1所述的N-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物的制备方法，其特征在于，所述的钯催化剂为醋酸钯、PdCl2、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(CH3CN)2Cl2中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的N-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物的制备方法，其特征在于，所述的添加剂为苯甲酸钾、NaOAc、K2CO3、HOAc中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的N-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷、二甲苯、1,4-二氧六环、叔丁醇中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的N-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物的制备方法，其特征在于，所述的钯催化剂为醋酸钯，所述的添加剂为苯甲酸钾，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
7.根据权利要求1所述的N-(2-烷氧酰甲基萘)喹啉-2-甲酰胺类似物的制备方法，其特征在于，反应的温度为80～120℃，反应时间为8～24小时。
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