CN112220905B

CN112220905B - 一种用于治疗糖尿病痛性神经病变的中药制剂

Info

Publication number: CN112220905B
Application number: CN202011271073.6A
Authority: CN
Inventors: 刘振杰; 梁庆顺; 卢绮韵; 吴丽燕; 罗露露; 刘昀玮
Original assignee: Guangdong Hospital of Traditional Chinese Medicine
Current assignee: Guangdong Hospital of Traditional Chinese Medicine
Priority date: 2020-11-13
Filing date: 2020-11-13
Publication date: 2021-12-28
Anticipated expiration: 2040-11-13
Also published as: CN112220905A

Abstract

本发明实施例涉及一种用于治疗糖尿病痛性神经病变的中药制剂。其包括熟附子、当归、赤芍、忍冬藤、姜黄、桂枝、川牛膝、酒大黄以及土鳖虫。该中药制剂能够改善糖尿病痛性神经病变患者的“麻、痛、凉、痿”等症状，相应的减轻了因疼痛引起的睡眠障碍，很好的改善了生活质量和预后。而且经过长期随访验证，患者病情稳定无反复，药物副作用小，疗效显著优于现有的单纯依赖西医药物的治疗方案。

Description

一种用于治疗糖尿病痛性神经病变的中药制剂

【技术领域】

本发明涉及中药技术领域，尤其涉及一种用于治疗糖尿病痛性神经病变的中药制剂。

【背景技术】

糖尿病痛性神经病变是周围神经病变的一种，属于最常见的糖尿病慢性并发症。其以自发性疼痛、痛觉过敏和异常性疼痛为特征，常表现为肢体远端烧灼样、电击样、针刺样或钝性疼痛、行走痛、肌肉痉挛等。在夜间，疲劳或者兴奋时加重，通常伴有感觉过敏，自主神经功能障碍或者情绪异常，严重影响患者的生活质量。

目前，被证实有一定疗效并使用的对因和对症治疗方案包括：积极严控高血糖并保持血糖稳定，使用α-硫辛酸等抗氧化药物阻断氧化应激，甲钴胺等外源性神经营养因子减轻神经损害以及普瑞巴林、加巴喷丁以及丙戊酸钠等抗惊厥药物或者三环类抗抑郁药。

但是，这些药物或者治疗方式普遍存在副作用大，疗效有限等的缺陷。尤其是抗惊厥药物和抗抑郁药还存在成瘾性等的问题。其并不适合长期使用，难以达到良好的治疗效果。

因此，如何提供一种能够长期使用，治疗效果显著以及副作用较小的糖尿病痛性神经病变治疗方法是一个迫切需要解决的问题。

【发明内容】

本发明实施例旨在提供一种用于治疗糖尿病神经病变的中药制剂，能够解决现有糖尿病痛性神经病变治疗方式所存在的缺陷。

为解决上述技术问题，本发明实施例提供以下技术方案：一种用于治疗糖尿病痛性神经病变的中药制剂，按重量份计，包括如下成分：

可选地，该中药制剂按重量份计，由如下成分组成：熟附子15、当归10、赤芍20、忍冬藤30、姜黄30、桂枝10、川牛膝30、酒大黄5以及土鳖虫10。

可选地，所述中药制剂的制剂形式包括颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂、口服液以及丸剂。

可选地，所述中药制剂还包括一种或者多种药用辅料。

本发明实施例还提供了如上所述的中药制剂在制备糖尿病痛性神经病变治疗药物中的应用。

本发明实施例还提供了一种如上所述的中药制剂的制备方法。该方法包括：

称取药材原料并粉碎为细粉；加入5至10倍量水煎煮三次；收集煎煮后的煎液后合并进行过滤浓缩，获得浓缩液；向浓缩煎液中加入适量乙醇后，搅拌并静置过夜；过滤静置过夜后的浓缩煎液并回收乙醇，进一步浓缩获得清膏；对所述清膏进行减压干燥后，粉碎以制备获得干浸膏粉；向所述干浸膏粉中加入合适比例的赋形剂后，在75℃下干燥后整粒，获得颗粒剂。

与现有技术相比较，本发明实施例提供的中药制剂能够改善糖尿病痛性神经病变患者的“麻、痛、凉、痿”等症状，相应的减轻了因疼痛引起的睡眠障碍，很好的改善了生活质量和预后。而且经过长期随访验证，患者病情稳定无反复，药物副作用小，疗效显著优于现有的单纯依赖西医药物的治疗方案。

【附图说明】

一个或多个实施例通过与之对应的附图中的图片进行示例性说明，这些示例性说明并不构成对实施例的限定，附图中具有相同参考数字标号的元件表示为类似的元件，除非有特别申明，附图中的图不构成比例限制。

图1为本发明实施例的制备方法的流程图；

图2为NRS表的示意图。

【具体实施方式】

为了便于理解本发明，下面结合附图和具体实施例，对本发明进行更详细的说明。需要说明的是，当元件被表述“固定于”另一个元件，它可以直接在另一个元件上、或者其间可以存在一个或多个居中的元件。当一个元件被表述“连接”另一个元件，它可以是直接连接到另一个元件、或者其间可以存在一个或多个居中的元件。本说明书所使用的术语“上”、“下”、“内”、“外”、“底部”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”“第三”等仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。

除非另有定义，本说明书所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本说明书中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是用于限制本发明。本说明书所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

本发明实施例提供的中药制剂，按重量份计，可以包括如下成分：熟附子12-18份；当归8-12份；赤芍18-22份；忍冬藤28-32份；姜黄25-35份；桂枝8-12份；川牛膝25-35份；酒大黄2-8份；土鳖虫8-12份。

在一些实施例中，按重量计，所述中药制剂由如下成分组成：熟附子15g、当归10g、赤芍20g、忍冬藤30g、姜黄30g、桂枝10g、川牛膝30g、酒大黄5g以及土鳖虫10g。应当说明的是，本发明实施例的中药制剂中的中药成分均可从药店或者中药销售企业购买获得，符合国家标准或者中国药典的规定即可。

该中药制剂具体可以采用任何合适的制剂形式，通过相应的制剂制备方法制备获得，包括但不限于颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂、口服液以及丸剂。在一些实施例中，还可以根据实际情况的需要(如制备剂型的需要)，加入一种或者多种符合规定的药用辅料，例如甜味剂、防腐剂、崩解剂、填充料以及粘合剂等。

图1为本发明实施例提供的中药制剂的颗粒剂制备过程。如图1所示，该制备过程包括：

110、称取所需要的药材原料并粉碎为细粉。

120、加入5至10倍量水煎煮三次。其中，每一次煎煮时间为0.5到1小时，通过水煎煮的方式，提取药材原料中的药效成分。

130、收集煎煮后的煎液后合并进行过滤浓缩，获得浓缩液。煎液可以被浓缩至相对密度达到1.20(50℃)。

140、向浓缩煎液中加入适量乙醇后，搅拌并静置过夜。其中，加入乙醇后，浓缩煎液的醇含量可以为50％左右。

150、过滤静置过夜后的浓缩煎液并回收乙醇，进一步浓缩获得相对密度为1.40的清膏。

160、对步骤150制备获得的清膏进行减压干燥后，粉碎以制备获得干浸膏粉。

170、向所述干浸膏粉中加入合适比例的赋形剂(如糊精或者可溶性淀粉)后，在75℃下干燥后整粒，获得该中药制剂的颗粒剂。

具体的，在整粒过程中可以加入适量的乙醇发挥湿润作用。制备获得的中药制剂颗粒可以根据设定的重量进行分装，例如在每一包装袋中分装100到150mg。

应当说明的是，本发明实施例提供的颗粒剂制备过程仅用于说明，本领域技术人员可以根据自身实际情况的需要，选择使用其他合适的制备方法，或者增加、改变或者替换其中的一个或者多个步骤。

以下结合具体实例，对本发明实施例提供的中药制剂进行详细描述，验证并说明该中药制剂对糖尿病痛性周围神经病变的治疗效果。

实施例一：单盲随机对照实验。

1、受试者入组标准：

首先，确定糖尿病痛性周围神经病变患者的诊断标准包括如下的中医学标准和西医学诊断标准。其中，中医学诊断标准为：消渴痹证诊断、辨证标准：参考《中药新药临床研究指导原则》：主症：手足麻木，如有蚁行，肢末时痛，多呈刺痛，痛处固定，下肢为主，入夜痛甚；次症：口唇紫暗，肌肤甲错；舌脉：舌质紫暗，脉沉涩。

而西医学诊断标准如下：

A.明确的糖尿病病史；

B.在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；

C.临床症状和体征与糖尿病周围神经病变(DPN)的表现相符(临床症状:有一种以上的外周神经或植物神经症状，如麻木、肢端感觉异常，袜子或手套状，针刺、灼热或如踏棉垫感，或痛觉过敏、隐痛、刺痛或烧灼样痛；运动神经障碍如肌张力减弱，肌力减弱以至肌萎缩。并且明确排除由其他神经病变引起。)；

D.以下5项检查中如果有2项或2项以上异常则诊断为DPN：1.温度觉异常；2.尼龙丝检查，足部感觉减退或消失；3.振动觉异常；4.踝反射消失；5.神经传导速度(NCV)有2项或2项以上减慢。

另外，排除其它病变如颈腰椎病变(神经根压迫、椎管狭窄、颈腰椎退行性变)、脑梗塞、格林-巴利综合征，排除严重动静脉血管性病变(静脉栓塞、淋巴管炎)等，尚需鉴别药物尤其是化疗药物引起的神经毒性作用以及肾功能不全引起的代谢毒物对神经的损伤。

其次，通过如下纳入标准和排除标准来选择入组的受试者。其中，纳入标准具体为：A、符合上述糖尿病周围神经病变中西医诊断标准者；B、年龄18～70岁，男女不限；C、出现痛性症状的糖尿病周围神经病变患者，NRS-11评分在4级及4级以上者；D、知情同意并签署知情同意书。

而排除标准具体为：A不符合上述诊断标准和纳入标准者，妊娠、哺乳妇女；B、经相关检查证实由感染、化学物质损害、营养障碍等其他疾病引起的周围神经病变；C、近1月内有糖尿病急性并发症及并发感染者；D、合并有其他严重疾病(如心肝肾脑等器质性疾病)或精神病患者；E、过敏体质或及既往有对本研究中药物过敏史者；F、存在有可能引起周围性神经病变的如药物、苯、酒精等有机溶剂或其它毒物接触的职业因素者；G、已接受其他有关治疗，可能影响本研究指标观测者；H、未获得知情同意者、不配合检查及中途退出检测者。

最后，在实验过程中还需要使用如下的剔除标准以及中止及脱落标准，将已经符合上述纳入标准的病例进行进一步的剔除，保证实验结果的可靠性。其中，剔除标准具体为：A、纳入后发现不符合纳入标准的病例；B、患者依从性差，不遵守饮食控制，未能按照要求执行，随意更改治疗方案者；C、临床资料采集不完整者。

而中止及脱落标准具体为：A、治疗中发生严重不良事件，应及时中止治疗；B、治疗中病情加重，无法进行该治疗者，应中止治疗；C、治疗中发生了重要偏差，如依从性太差等，难以评价药物效应；D、患者在临床治疗过程中不愿意继续进行临床治疗，自动放弃本临床治疗者。

2、实验分组：

符合上述筛选标准的入选患者均来自于近两年专科病房及门诊就诊的糖尿病痛性周围神经病变患者。按照患者就诊以及参加本对照实验的先后顺序分为两组后，采用随机数字表法将入选患者平均分配到治疗组和实验组。其中，实验组和治疗组均为34例患者。

3、治疗方案：

首先，对照组使用的是普瑞巴林胶囊和安慰剂中药颗粒。其中，安慰剂中药颗粒是焦糖色素、苦味剂和糊精，不含有本发明实施例提供的中药制剂有效成分的颗粒剂。而治疗组使用的是普瑞巴林模拟胶囊和本发明实施例提供的中药制剂的颗粒剂。其中，普瑞巴林模拟胶囊是不包含普瑞巴林成分的，但外观、颜色和味道等一致的胶囊剂。

其次，对照组和治疗组的患者均需要进行糖尿病的治疗原则综合治疗，如健康教育，饮食、运动控制、常规降糖药或胰岛素治疗及控制血压、血脂等基础治疗方式。但需要确认避免使用对试验结果可能造成影响的药物。

再次，该中药制剂的颗粒剂(以及安慰剂中药颗粒)的给药方式为颗粒冲服，每日冲服1袋(100mg)。而普瑞巴林胶囊(以及普瑞巴林模拟胶囊)的给药方式为在第一周每日一次，每次口服75mg。并且，自第二周起加大剂量，为每日两次，每次口服75mg。

最后，在本实施例中，实验观察的疗程总计10周±3天。在患者治疗前和治疗后进行相应的检测。

4、观察评价指标：

一方面，评价指标包括药物的安全性观察，可以通过血常规、肝肾功能、心电图等一种或者多种方式，在治疗前和治疗后进行检查，并长期观察治疗过程中所述中药制剂的安全性。

另一方面，评价指标还包括药物的疗效性观察。其涉及到的观察指标具体包括：治疗前及治疗后患者11点疼痛程度数字等级量表(NRS-11)、睡眠干扰评分日记(DSID)、患者总体印象变化(PGIC)及糖尿病周围神经病变简明疼痛量表(BPI-DPN)。

以下对各个具体观察指标进行详细描述：

4.1、11点疼痛程度数字等级量表(NRS-11)：

NRS-11是指在治疗前后，让患者在10cm的标尺上标出自己感觉到的疼痛强度相应的点，从NRS表(如说明书附图2所示)低端到患者标出点的距离作为疼痛严重性的指标。其NRS计分越高，疼痛越剧烈。

其中，如图2的NRS表所示，0级表示无疼痛；1～3级为轻度疼痛，但仍可从事正常工作(1分)；4～6级为中度疼痛，影响工作，但能生活自理(2分)；7～9级为严重疼痛，生活不能自理(3分)；10级为剧烈疼痛，无法忍受(4分)。

4.2、睡眠干扰评分日记(Daily Sleep Interference Diary，DSID)：

睡眠干扰评分日记用于记录24小时内患者的疼痛对睡眠的影响。其为11点数字等级的评分，具体可参考说明书附图2所示的尺度，从0到10。其中，0代表对睡眠完全没有影响，10代表因疼痛完全无法入睡。

4.3、患者总体印象变化(Patient Global Impression of Change，PGIC)：

PGIC是病人自评的分数，反映病人的整体状态在1到7点的量表变化的状况。其中，分数范围从1(明显好转)、2(好转)、3(轻度改善)、4(无改善)、5(轻度加重)、6(明显加重)到7(非常糟糕)。

4.4、糖尿病周围神经病变简明疼痛量表(BPI-DPN)：

BPI-DPN包括疼痛程度和疼痛影响两个维度，疼痛程度共有4个条目，依次为最重疼痛、最轻疼痛、平均疼痛和目前疼痛。而疼痛对日常活动的影响维度包括：对日常活动、情绪、行走能力、日常工作(包括外出工作和家务劳动)、与他人关系、睡眠、生活兴趣等的影响。每个条目使用0-10分的数字评定量表(Numeric Rating Scale，NRS)评估过去24h疼痛的程度及影响，＂0＂分代表无痛，＂10＂分代表最痛。影响程度从＂没有影响＂到＂完全影响＂，0-3分代表轻度疼痛，4-6分代表中度疼痛，＞7分为重度疼痛。

较佳的，除上述的评价指标以外，还可以增加神经电生理改善情况作为次要观察指标。在本实施例中，神经电生理的测定可以由肌电图(EMG)检查完成。其采用丹麦DANTEC公司DEYPOINT型肌电图机测定，在室温19～25℃的检查室内进行，均采用表面电极法，在治疗前及治疗后各测一次，主要测定运动感觉神经传导速度。

5、疗效评定标准：

以上述的11点疼痛程度数字等级量表(NRS-11)、睡眠干扰评分日记(DSID)、患者总体印象变化(PGIC)、糖尿病周围神经病变简明疼痛量表(BPI-DPN)以及肌电图神经传导速度作为评价标准。在患者治疗前后各检测一次NRS-11、DSID、PGIC、BPI-DPN及肌电图神经传导速度，对数据进行相应的整合用以评定疗效。

其中，NRS-11疗效评价为：计算患者疼痛得分，最低为0分，最高为4分，得分越高表示病情越严重。DSID疗效评价为：从0到10的分数，其中0代表对睡眠完全没有影响，依次增高，至10代表因疼痛完全无法入睡。PGIC疗效评价为：总分7分，最好为1分，最差为7分，得分越高表示疼痛影响越严重。BPI-DPN疗效评价为：BPI-DPN对治疗前后的数值进行对照。

在本实施例中，参照尼莫地平法即：N＝[(治疗前症状积分-治疗后症状积分)÷治疗前症状积分]×100％，及国家卫生部发布的《中药新药临床研究指导原则》，对于治疗前后的NRS-11、DSID、PGIC、BPI-DPN的检测结果的疗效评价方式具体如下：

临床痊愈:NRS-11、DSID、PGIC、BPI-DPN的评分下降≥90％；

显效:NRS-11、DSID、PGIC、BPI-DPN的评分下降≥70％；

有效:NRS-11、DSID、PGIC、BPI-DPN的评分下降≥30％；

无效:NRS-11、DSID、PGIC、BPI-DPN的评分下降<30％。

而对于肌电图神经传导速度则可以参照《神经系统临床生理学》拟定疗效标准如下：

显效：运动神经传导速度(MNCV)和感觉神经传导速度(SNCV)传导速度增加5m/s以上或恢复正常；

有效：运动神经传导速度(MNCV)和感觉神经传导速度(SNCV)传导速度较前增加5m/s以下；

无效：临肌电图无变化。

6、实验结果：

表格1：本发明实施例提供的t检验分析结果

如上表格1所示，t检验分析结果显示，使用本发明实施例提供的中药制剂的治疗方案的治疗组在NRS-11、DSID、BPI-DPN以及症候积分这些评价指标上相对于对照组具有显著性差异(95％置信区间)。

因此，相对于对照组的治疗方案来说，治疗组的治疗方案具有更好的疗效。亦即，本发明实施例提供的中药制剂对于糖尿病周围神经病变具有良好的疗效。

总结而言，在上述实施例1的疗效验证实验过程中，首先需要在试验前与患者充分沟通，取得患者理解信任以免出现对照组患者因效果不佳而要求中止试验，保证对照组方案的顺利实施并符合伦理学的合理性。

其次，由于所需要的试验时间较长，包括住院和门诊两个阶段的治疗。因此，可以通过慢病管理机制，对在门诊研究的患者，由专人负责门诊患者管理，以减少病例脱失如何提高患者的依从性，达到防止病例脱落的效果。

最后，本发明实施例对治疗效果的评价结合了11点疼痛程度数字等级量表(NRS-11)、睡眠干扰评分日记(DSID)、患者总体印象变化(PGIC)及糖尿病周围神经病变简明疼痛量表(BPI-DPN)等多种观察指标进行综合判定，实现了对疼痛评分的细化，提供了一个相对合理并且统一客观的疗效评价标准。

实施例2：糖尿病大鼠对照实验。

1、糖尿病大鼠造模：选择体重在180到210g左右的雄性SD大鼠。首先，对大鼠禁食不禁水12小时后，腹腔注射链脲佐菌素(STZ，临用前使用枸橼酸缓冲液配制为1％浓度的溶液)。

然后，在经过72小时后，对大鼠进行尾静脉采血，使用血糖分析仪测定大鼠空腹血糖，选择血糖值高于16mmol/L的大鼠作为糖尿病大鼠模型。在本实施例中，共计获得42只糖尿病大鼠。

2、糖尿病大鼠饲养：将选出的糖尿病大鼠饲养10周，每两周对饲养的糖尿病大鼠进行空腹血糖检测，将血糖值低于16mmol/L大鼠剔除。在本实施例中，饲养后的糖尿病大鼠剩余38只未被剔除，选择其中的35只作为实验大鼠，其余3只作为空白对照组。

3、大鼠药物干预：将35只实验大鼠随机分入实验组和对照组，每只大鼠每天灌胃施药1次，给药时间为60天。其中，实验组的大鼠使用本发明实施例提供的中药制剂的颗粒剂(5g/kg)加2ml纯净水配置的溶液进行灌胃施药。对照组的大鼠使用甲钴胺(30mg/kg)加2ml纯净水配置的溶液进行灌胃施药。而空白对照组的大鼠使用等量的纯净水进行灌胃。

4、测定大鼠神经传导速度：对大鼠进行麻醉并采用俯卧位固定后，将刺激电极的负极放置于大鼠的尾神经一端，正极放置在尾神经的另一端。而记录电极则放置在鼠尾末端，与刺激电极的负极相距一定距离。

然后，选择使用相应的刺激参数(如波宽、刺激强度、刺激间隔)，通过计算机记录其潜伏期。最后，根据刺激电极和记录电极之间的距离，计算尾神经的传导速度。其中，尾神经的传导速度＝刺激电极的负极与记录电极之间的距离/潜伏期。

在本实施例中，刺激电极的负极与记录电极之间的距离为10cm，刺激强度为3mA，刺激间隔为5s，波宽为0.1ms。每只大鼠重复刺激3次，取平均值。

5、检测结果：

检测结果显示，实验组的神经传导速度(平均值26.47m/s)和对照组的神经传导速度(平均值27.31m/s)之间虽有区别，但是t检验结果显示，两组之间无显著差异(P值大于0.05)。但实验组和对照组的神经传导速度相对于空白对照组(平均值22.38)而言有所改善，并且t检验的结果显示，实验组与空白对照组之间进行比较，具有显著差异(P小于0.01)。

上述实施例提示本发明实施例提供的中药制剂对于糖尿病大鼠的运动神经功能具有一定的改善和保护作用，对于神经传导速度的下降具有明显的改善。

最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；在本发明的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本发明的不同方面的许多其它变化，为了简明，它们没有在细节中提供；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims

1.一种用于治疗糖尿病痛性神经病变的中药制剂，其特征在于，按重量份计，由如下成分组成：

熟附子 12-18；

当归 8-12；

赤芍 18-22；

忍冬藤 28-32；

姜黄 25-35；

桂枝 8-12；

川牛膝 25-35；

酒大黄 2-8；

土鳖虫 8-12。

2.根据权利要求1所述的中药制剂，其特征在于，按重量份计，由如下成分组成：

熟附子15、当归10、赤芍20、忍冬藤30、姜黄30、桂枝10、川牛膝30、酒大黄5以及土鳖虫10。

3.根据权利要求1所述的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂的制剂形式包括颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂、口服液以及丸剂。

4.如权利要求1-3任一项所述的中药制剂在制备糖尿病痛性神经病变治疗药物中的应用。

5.一种如权利要求1-3任一项所述的中药制剂的制备方法，其特征在于，包括：

称取药材原料并粉碎为细粉；

加入5至10倍量水煎煮三次；

收集煎煮后的煎液后合并进行过滤浓缩，获得浓缩液；

向浓缩煎液中加入适量乙醇后，搅拌并静置过夜；

过滤静置过夜后的浓缩煎液并回收乙醇，进一步浓缩获得清膏；

对所述清膏进行减压干燥后，粉碎以制备获得干浸膏粉；

向所述干浸膏粉中加入合适比例的赋形剂后，在75℃下干燥后整粒，获得颗粒剂。