CN112213500A - 用于预测早产的生物标志物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于预测早产的生物标志物和方法。本发明公开提供了用于确定怀孕妇女中早产概率的生物标志物组、方法和试剂盒。本发明公开部分基于以下发现：相对于相匹配的对照，得自怀孕妇女的生物样品中某些蛋白质和肽在具有未来将发展或目前会经受早产的高风险的怀孕妇女中差异表达。本发明公开还部分基于以下意外发现：可以在确定怀孕妇女中早产概率的方法中相对高灵敏度和高特异性地使用混合这些蛋白和肽中的一个或多个的组。本文所公开的这些蛋白质和肽单独或以一组生物标志物用作对测试样品分类、预测早产概率、监控怀孕妇女中早产发展的生物标志物。

Description

用于预测早产的生物标志物和方法
相关申请
本申请为2014年3月14日提交的、发明名称为“用于预测早产的生物标志物和方法”、申请号为201480028164.3的中国发明专利申请的分案申请。
交叉引用
本申请主张2013年12月20日提交的美国临时专利申请No.61/919,586和2013年3月15日提交的美国临时专利申请No.61/798,504的优先权，以上每篇专利以其全部内容作为参考并入本文。
技术领域
本发明总体上涉及个性化医学领域，并且更具体地，涉及用于确定怀孕妇女中早产概率的组合物和方法。
背景技术
根据世界卫生组织，每年估计1500万婴儿早产(妊娠第37完整周之前)。根据可靠数据，在几乎所有国家，早产率日益提高。参见，World Health Organization；March ofDimes；The Partnership for Maternal，Newborn&Child Health；Save the Children，Born too soon：the global action report on preterm birth，ISBN 9789241503433(2012)。每年估计有100万婴儿死于早产并发症。就全世界而言，早产是新生儿死亡的主要原因(出生前4周的婴儿)，而第二主要死亡原因是5岁以下儿童中的肺炎。多数存活者面临一生残疾，包括无学习能力以及视觉和听觉问题。
根据可靠数据，在184个国家，早产率在出生婴儿的5％至18％的范围内。Blencowe等人，“National，regional and worldwide estimates of preterm birth.”The Lancet，9；379(9832)：2162-72(2012)。尽管超过60％的早产发生在非洲和南亚，但早产仍是全球性问题。早产数最高的国家包括巴西、印度、尼日利亚和美国。在早产率超过15％的11个国家中，除两个国家外，全部处于下撒哈拉非洲。在最穷的国家中，平均地，12％的婴儿出生过早，相比之下，较高收入国家为9％。在国家内，较穷困家庭具有更高的风险。可以通过可行的、成本有效的护理挽救超过3/4的早产婴儿，例如，对具有早产风险的孕妇给予出生前类固醇注射以加强婴儿的肺。
对于死亡和多种健康和发育问题，早产婴儿比足月产婴儿具有更高的风险。并发症包含急性呼吸问题、胃肠问题、免疫学问题、中枢神经系统问题、听觉问题和视觉问题，以及长期运动问题、认知问题、视觉问题、听觉问题、行为问题、社会-情绪问题、健康问题和生长问题。早产婴儿的出生还可以给家庭带来大量情绪和经济成本，并且牵涉公共部门服务，如健康保险、教育及其他社会支持系统。最大的死亡和发病风险是对于那些在最早妊娠期出生的婴儿。然而，较接近足月出生的那些婴儿代表了最多数早产婴儿，并且仍经受了比足月产婴儿更多的并发症。
为了防止小于妊娠24周且超声显示宫颈打开的妇女中的早产，可以使用被称为宫颈环扎的手术程序，其中用稳固的缝合线将宫颈缝合闭合。对于小于妊娠34周并且处于主动早产分娩的妇女，住院治疗可能是必需的并且施用药物暂时停止早产分娩和/或促进胎儿肺发育。如果确定孕妇处于早产风险，则保健提供者可以实施多种临床策略，其可以包括预防性药物治疗，例如，己酸羟孕酮(Makena)注射和/或阴道黄体酮凝胶、宫颈阴道栓剂、限制性活动和/或其他身体活动和改变提高早产风险的慢性病况(如糖尿病和高血压)治疗。
急需鉴别具有早产风险的妇女，并为其提供适当的产前护理。可以对鉴别为高风险的妇女安排更密切的产前监督和预防性干预。当前用于风险评估的策略基于产科史和病史以及临床检查，但是这些策略仅能够鉴别较低比例的处于早产分娩风险的妇女。可靠的早期早产风险鉴别法将能够安排适当的监控和临床管理以预防早产分娩。这种监控和管理可以包含：更频繁的产前护理拜访、连续的宫颈长度量测、加强有关早期早产体征和症状的教育、对可改变的风险行为的生活方式干预、宫颈阴道栓剂和黄体酮治疗。最后，早产风险的可靠产前鉴别法还对监控资源的成本-有效的分配是至关重要的。
本发明通过提供用于确定孕妇是否处于早产风险的组合物和方法解决了该需求。还提供了相关优势。
发明概述
本发明提供了用于预测怀孕妇女中早产概率的组合物和方法。
在一个方面，本发明提供了一组分离的生物标志物，其包含表1至63中所列的N种生物标志物。在一些实施方式中，N是选自由2至24组成的组中的数字。在其他实施方式中，所述生物标志物组包含选自由AFTECCVVASQLR、ELLESYIDGR和ITLPDFTGDLR组成的组中的至少2种分离的生物标志物。在其他实施方式中，所述生物标志物组包含选自由FLNWIK、FGFGGSTDSGPIR、LLELTGPK、VEHSDLSFSK、IEGNLIFDPNNYLPK、ALVLELAK、TQILEWAAER、DVLLLVHNLPQNLPGYFWYK、SEPRPGVLLR、ITQDAQLK、ALDLSLK、WWGGQPLWITATK和LSETNR组成的组中的至少2种分离的生物标志物。
在其他实施方式中，所述生物标志物组包含选自由表50中所述的生物标志物和表52中所述的生物标志物组成的组中的至少2种分离的生物标志物。
在另一个方面，本发明提供了一组分离的生物标志物，其包含表1至63中所列的N种生物标志物。在一些实施方式中，N是选自由2至24组成的组中的数字。在其他实施方式中，所述生物标志物组包含选自由表50中所述的生物标志物和表52中所述的生物标志物组成的组中的至少2种分离的生物标志物。
在一些实施方式中，本发明提供了包含至少2种分离的生物标志物的生物标志物组，所述分离的生物标志物选自脂多糖-结合蛋白(LBP)、凝血酶原(THRB)、补体组分C5(C5或CO5)、纤溶酶原(PLMN)和补体组分C8γ链(C8G或者CO8G)。
在一些实施方式中，本发明提供了包含至少2种分离的生物标志物的生物标志物组，所述分离的生物标志物选自α-1B-糖蛋白(A1BG)、含有解联蛋白和金属蛋白酶结构域的蛋白12(ADA12)、脱脂蛋白B-100(APOB)、β-2-微球蛋白(B2MG)、CCAAT/增强子-结合蛋白α/β(HP8肽)、结合皮质甾类球蛋白(CBG)、补体组分C6，内皮糖蛋白(Endoglin)(EGLN)、核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员2(ENPP2)、凝血因子VII(FA7)、透明质酸酯-结合蛋白2(HABP2)、妊娠特异性-β-1-糖蛋白9(PSG9)、抑制素βE链(INHBE)。
在其他实施方式中，本发明提供了生物标志物组，其包含脂多糖-结合蛋白(LBP)、凝血酶原(THRB)、补体组分C5(C5或CO5)、纤溶酶原(PLMN)、补体组分C8γ链(C8G或CO8G)、补体组分1，q亚组分，B链(C1QB)、纤维蛋白原β链(FIBB或FIB)、C-反应蛋白(CRP)，内源性-α-胰蛋白酶抑制剂重链H4(ITIH4)、绒毛膜生长催乳激素(CSH)和血管紧张素原(ANG或ANGT)。
在其他实施方式中，本发明提供了生物标志物组，其包含α-1B-糖蛋白(A1BG)、含有解联蛋白和金属蛋白酶结构域的蛋白12(ADA12)、脱脂蛋白B-100(APOB)、β-2-微球蛋白(B2MG)、CCAAT/增强子-结合蛋白α/β(HP8肽)、结合皮质甾类球蛋白(CBG)、补体组分C6，内皮糖蛋白(Endoglin)(EGLN)、核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员2(ENPP2)、凝血因子VII(FA7)、透明质酸酯-结合蛋白2(HABP2)、妊娠特异性-β-1-糖蛋白9(PSG9)、抑制素βE链(INHBE)。
在其他实施方式中，本发明提供了包含至少2种分离的生物标志物的生物标志物组，所述分离的生物标志物选自表51中所述的生物标志物和表53中所述的生物标志物。
本发明还提供了确定怀孕妇女中早产概率的方法，其包括测定得自所述怀孕妇女的生物样品中选自表1至63中所列的生物标志物的N种生物标志物中的每一种的可测量特征，并分析所述可测量特征以确定所述怀孕妇女中的早产概率。在一些实施方式中，本发明提供了预测GAB的方法，所述方法包括检测得自怀孕妇女的生物样品中选自表1至63中所列的生物标志物的N种生物标志物中的每一种的可测量特征，并分析所述可测量特征以预测GAB。
在一些实施方式中，可测量特征包括选自表1至63中所列的生物标志物的N种生物标志物的每一种的片段或衍生物。在所公开的方法的一些实施方式中，检测可测量特征包括对得自怀孕妇女的生物样品中选自表1至63中所列的生物标志物的N种生物标志物的每一种、它们的组合或部分和/或衍生物的量进行定量分析。在其他实施方式中，确定怀孕妇女中早产概率的所公开的方法包括检测与早产有关的一种或多种风险指征的可测量特征。
在一些实施方式中，确定怀孕妇女中早产概率的所公开的方法和本文所公开的相关方法包括检测N种生物标志物的每一种的可测量特征，其中N选自2至24。在其他实施方式中，确定怀孕妇女中早产概率的所公开的方法和本文所公开的相关方法包括检测至少2种分离的生物标志物的每一种的可测量特征，所述分离的生物标志物选自AFTECCVVASQLR、ELLESYIDGR和ITLPDFTGDLR。在其他实施方式中，确定怀孕妇女中早产概率的所公开的方法和本文所公开的相关方法包括检测至少2种分离的生物标志物的每一种的可测量特征，所述分离的生物标志物选自FLNWIK、FGFGGSTDSGPIR、LLELTGPK、VEHSDLSFSK、IEGNLIFDPNNYLPK、ALVLELAK、TQILEWAAER、DVLLLVHNLPQNLPGYFWYK、SEPRPGVLLR、ITQDAQLK、ALDLSLK、WWGGQPLWITATK和LSETNR。在其他实施方式中，确定怀孕妇女中早产概率的所公开的方法和本文所公开的相关方法包括检测至少2种分离的生物标志物的每一种的可测量特征，所述分离的生物标志物选自表50中所述的生物标志物和表52中所述的生物标志物。
在其他实施方式中，确定怀孕妇女中早产概率的所公开的方法包括检测至少2种分离的生物标志物的每一种的可测量特征，所述分离的生物标志物选自脂多糖-结合蛋白(LBP)、凝血酶原(THRB)、补体组分C5(C5或CO5)、纤溶酶原(PLMN)和补体组分C8γ链(C8G或者CO8G)。
在其他实施方式中，确定怀孕妇女中早产概率的所公开的方法包括检测至少2种分离的生物标志物的每一种的可测量特征，所述分离的生物标志物选自α-1B-糖蛋白(A1BG)、含有解联蛋白和金属蛋白酶结构域的蛋白12(ADA12)、脱脂蛋白B-100(APOB)、β-2-微球蛋白(B2MG)、CCAAT/增强子-结合蛋白α/β(HP8肽)、结合皮质甾类球蛋白(CBG)、补体组分C6，内皮糖蛋白(Endoglin)(EGLN)、核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员2(ENPP2)、凝血因子VII(FA7)、透明质酸酯-结合蛋白2(HABP2)、妊娠特异性-β-1-糖蛋白9(PSG9)、抑制素βE链(INHBE)。
在其他实施方式中，确定怀孕妇女中早产概率的所公开的方法包括检测至少2种分离的生物标志物的每一种的可测量特征，所述分离的生物标志物选自脂多糖-结合蛋白(LBP)、凝血酶原(THRB)、补体组分C5(C5或CO5)、纤溶酶原(PLMN)、补体组分C8γ链(C8G或CO8G)、补体组分1，q亚组分，B链(ClQB)、纤维蛋白原β链(FIBB或FIB)、C-反应蛋白(CRP)、内源性-α-胰蛋白酶抑制剂重链H4(ITIH4)、绒毛膜生长催乳激素(CSH)和血管紧张素原(ANG或ANGT)
在其他实施方式中，确定怀孕妇女中早产概率的所公开的方法包括检测至少2种分离的生物标志物的每一种的可测量特征，所述分离的生物标志物选自表51中所述的生物标志物和表53中所述的生物标志物。
在确定怀孕妇女中早产概率的方法的一些实施方式中，基于选自表1至63中所列的生物标志物的N种生物标志物的每一种的定量分析的量计算怀孕妇女中的早产概率。在一些实施方式中，用于确定早产概率的所公开的方法包括使用质谱、捕获试剂或其组合检测和/或定量分析一种或多种生物标志物。
在一些实施方式中，确定怀孕妇女中早产概率的所公开的方法包括提供包含表1至63中所列的N种生物标志物的生物标志物组的初始步骤。在其他实施方式中，确定怀孕妇女中早产概率的所公开的方法包括提供来自怀孕妇女的生物样品的初始步骤。
在一些实施方式中，确定怀孕妇女中早产概率的所公开的方法包括向保健提供者传达所述概率。在其他实施方式中，传达通知对怀孕妇女的后续治疗决策。在其他实施方式中，治疗决策选自更频繁的产前护理拜访、连续的宫颈长度量测、加强有关早期早产体征和症状的教育、对可改变的风险行为的生活方式干预和黄体酮治疗中的一种或多种。
在其他实施方式中，确定怀孕妇女中早产概率的所公开的方法包括使用预测模型分析一种或多种分离的生物标志物的可测量特征。在所公开的方法的一些实施方式中，将一种或多种分离的生物标志物的可测量特征与参考特征相比较。
在其他实施方式中，确定怀孕妇女中早产概率的所公开的方法包括使用一种或多种分析，其选自线性差别分析模型、支持向量机分类算法、回归特征消去模型、微阵列预测分析模型、逻辑回归模型、CART算法、flex tree算法、LART算法、随机森林算法、MART算法、机器学习算法、惩罚回归方法及其组合。在一个实施方式中，确定怀孕妇女中早产概率的所公开的方法包括逻辑回归。
在一些实施方式中，本发明提供了确定怀孕妇女中早产概率的方法，所述方法包括在获自怀孕妇女的生物样品中对选自表1至63中所列的生物标志物的N种生物标志物的每一种的量进行定量分析；将所述量乘以预定系数，并确定怀孕妇女中的早产概率，包括将各个产物相加以获得对应于概率的总风险得分。
在其他实施方式中，本发明提供了预测GAB的方法，所述方法包括：(a)在获自所述怀孕妇女的生物样品中对选自表1至63中所列的生物标志物的N种生物标志物的每一种的量进行定量分析；(b)将所述量乘以预定系数或通过预定系数进行阈值处理，(c)确定所述怀孕妇女中预测的GAB生产，包括将所述各个产物相加以获得对应于所述预测的GAB的总风险得分。
在其他实施方式中，本发明提供了预测怀孕妇女中生产时间的方法，所述方法包括：(a)从所述怀孕妇女获得生物样品；(b)对所述生物样品中选自表1至63中所列的生物标志物的N种生物标志物的每一种的量进行定量分析；(c)将所述量乘以预定系数或通过预定系数进行阈值处理，(d)确定所述怀孕妇女中预测的GAB，包括将所述各个产物相加以获得对应于所述预测的GAB的总风险得分；和(e)从预测的GAB中减去获得生物样品时估计的胎龄(GA)以预测所述怀孕妇女中的生产时间。
根据详细说明和权利要求，本发明的其他特征和优势将是显而易见的。
附图说明
图1.出生时的真实胎龄相对于随机森林回归模型的预测胎龄的分布图。
图2.随机森林回归模型的预测胎龄相对于出生时的真实胎龄(GAB)的分布，其中以下列分类提供真实的GAB：(i)小于37周、(ii)37至39周，和(iii)40周或以上(分别为从左到右的峰值)。
发明详述
本发明公开部分地基于以下发现：相对于对照，得自怀孕妇女的生物样品中某些蛋白质和肽在具有高早产风险的怀孕妇女中差异表达。本发明公开还部分基于以下意外发现：可以在确定怀孕妇女中早产概率的方法中高灵敏度和高特异性地使用混合这些蛋白和肽中的一个或多个的组。本文所公开的这些蛋白和肽单独或以一组生物标志物用作对测试样品分类、预测早产概率、预测足月产的概率、预测出生时的胎龄(GAB)、在怀孕妇女中预测生产时间和/或监控预防性疗法的发展的生物标志物。
本发明公开提供了用于确定怀孕妇女中早产概率的生物标志物组、方法和试剂盒。本发明公开的一个主要优势在于可以在妊娠早期评价发展早产的风险，从而可以以及时的方式起始适当的监控和临床管理以预防早产分娩。本发明对于缺少任何早产风险因素和将不会被鉴别和治疗的妇女是特别有用的。
举例来说，本发明公开包括通过获得与样品有关的数据集来产生在确定怀孕妇女中早产概率中有用的结果的方法，其中所述数据集至少包括有关已鉴别为早产指示的生物标志物和生物标志物组的定量分析数据，和将所述数据集输入至使用所述数据集产生在确定怀孕妇女中早产概率中有用的结果的分析方法。如以下进一步描述的，该定量分析数据可以包括氨基酸、肽、多肽、蛋白质、核苷酸、核酸、核苷、糖、脂肪酸、类固醇、代谢产物、碳水化合物、脂肪、激素、抗体、用作生物大分子的替代物的感兴趣区及其组合。
除了通过(例如)公众数据库中的登录号、序列或参考在本发明公开中鉴别的具体的生物标志物外，本发明还考虑了与所举例说明的序列具有至少90％或至少95％或至少97％的同一性并且是现在已知或随后将发现的并且对本发明所述的方法有用的生物标志物变体的使用。这些变体可以代表多态性、剪接变体、突变等。在这点上，本说明书在本发明的背景下公开了多种本领域已知的蛋白质并且提供了与一个或多个公共数据库有关的示例性登录号以及与这些本领域已知的蛋白质有关的发表的期刊论文的示例性参考文献。然而，本领域技术人员认识到可以容易地鉴别其他登录号和期刊论文，它们可以提供所公开的生物标志物的其他特征并且举例说明的参考文献绝不是对所公开的生物标志物的限制。如本文所述，多种技术和试剂在本发明所述的方法中是有用的。在本发明的背景中，适合的样品包括(例如)血液、血浆、血清、羊膜水、阴道分泌物、唾液和尿。在一些实施方式中，所述生物样品选自全血、血浆和血清。在具体的实施方式中，所述生物样品是血清。如本文所述，可以通过本领域中已知的多种测定和技术检测生物标志物。如本文进一步所述的，这些测定无限制地包括基于质谱(MS)的测定、基于抗体的测定以及将两种方法的方面结合的测定。
与怀孕妇女中早产概率有关的蛋白生物标志物包括(但不限于)表1至63中所列的分离的生物标志物中的一个或多个。除了具体的生物标志物外，本发明公开还包括与所举例说明的序列具有约90％、约95％或约97％的同一性的生物标志物变体。如本文所使用的，变体包括多态性、剪接变体、突变等。
其他标志物可以选自一种或多种风险指征，其包括(但不限于)母体特性、病史、过往妊娠史和婚育史。这些其他标志物可以包括(例如)先前的低出生体重或早产分娩、多次在第2个三个月中自发性流产、先前在第1个三个月中人工流产、家族和存在于两代人之间的因素、不育史、未孕、胎盘异常、宫颈和子宫异常、宫颈长度量测短、妊娠期出血、宫内生长受限、宫内己烯雌酚暴露、多次妊娠、婴儿性别(infant sex)、身材矮小、低妊娠前体重、体重指数低或高、糖尿病、高血压、泌尿生殖器感染(即尿路感染)、哮喘、焦虑症和抑郁症、哮喘、高血压、甲状腺机能减退。早产的人口统计学风险指征可以包括(例如)母体年龄、种族/种族(race/ethnicity)、单身婚姻状况、社会经济地位低、母体年龄、职业相关身体活动、职业性曝露以及环境暴露和压力。其他风险指征可以包括产前护理不足、吸烟、使用大麻及其他非法毒品、可卡因使用、饮酒、咖啡因摄入、母体体重增加、饮食摄入、妊娠晚期的性活动以及业余时间的身体活动。(Preterm Birth：Causes，Consequences，and Prevention，Institute of Medicine(US)Committee on Understanding Premature Birth andAssuring Healthy Outcomes；Behrman RE，Butler AS，editors.Washington(DC)：National Academies Press(US)；2007)。可以使用本领域中已知的学习算法鉴别对作为标志物有用的其他风险指征，所述学习算法如线性差别分析、支持向量机分类、回归特征消去、微阵列的预测分析、逻辑回归、CART、FlexTree、LART、随机森林、MART和/或存活分析回归，它们是本领域技术人员已知的并且在本文中进一步得到说明。
本文提供了包含N种生物标志物的分离的生物标志物组，所述生物标志物选自表1至63中所列的组。在所公开的生物标志物组中，N可以是选自2至24的数。在所公开的方法中，所检测的并且确定其水平的生物标志物的数目可以是1或大于1，如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或以上。在某些实施方式中，所检测的并且确定其水平的生物标志物的数目可以是1或大于|，如2、3、4、5、6、7、8、9、10或以上。本发明公开所述的方法对确定怀孕妇女中早产概率是有用的。
尽管表1至63中所列的某些生物标志物单独对于确定怀孕妇女中的早产概率是有用的，但是本文还描述了对作为3个或更多个生物标志物的组分别有用的生物标志物的多个子集进行分组的方法。在一些实施方式中，本发明提供了包含N种生物标志物的组，其中N为至少3个生物标志物。在其他实施方式中，N选择为3-23个生物标志物中的任意个数。
在其他实施方式中，N选择为2-5、2-10、2-15、2-20或2-23中的任意个数。在其他实施方式中，N选择为3-5、3-10、3-15、3-20或3-23中的任意个数。在其他实施方式中，N选择为4-5、4-10、4-15、4-20或4-23中的任意个数。.在其他实施方式中，N选择为5-10、5-15、5-20或5-23中的任意个数。在其他实施方式中，N选择为6-10、6-15、6-20或6-23中的任意个数。在其他实施方式中，N选择为7-10、7-15、7-20或7-23中的任意个数。在其他实施方式中，N选择为8-10、8-15、8-20或8-23中的任意个数。在其他实施方式中，N选择为9-10、9-15、9-20或9-23中的任意个数。在其他实施方式中，N选择为10-15、10-20或10-23中的任意个数。将理解N可以选择包含类似但更高数量级的范围。
在某些实施方式中，分离的生物标志物组包含一种或多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种或五种分离的生物标志物，所述分离的生物标志物包含选自AFTECCVVASQLR、ELLESYIDGR、ITLPDFTGDLR、TDAPDLPEENQAR和SFRPFVPR的氨基酸序列。在一些实施方式中，分离的生物标志物组包含一种或多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种或五种分离的生物标志物，所述分离的生物标志物包含选自FLNWIK、FGFGGSTDSGPIR、LLELTGPK、VEHSDLSFSK、IEGNLIFDPNNYLPK、ALVLELAK、TQILEWAAER、DVLLLVHNLPQNLPGYFWYK、SEPRPGVLLR、ITQDAQLK、ALDLSLK、WWGGQPLWITATK和LSETNR的氨基酸序列。
在一些实施方式中，分离的生物标志物组包含一种或多种、两种或更多种或三种分离的生物标志物，所述分离的生物标志物包括选自AFTECCVVASQLR、ELLESYIDGR和ITLPDFTGDLR的氨基酸序列。在一些实施方式中，分离的生物标志物组包括一种或多种、两种或更多种或三种分离的生物标志物，所述分离的生物标志物包括选自FLNWIK、FGFGGSTDSGPIR、LLELTGPK、VEHSDLSFSK、IEGNLIFDPNNYLPK、ALVLELAK、TQILEWAAER、DVLLLVHNLPQNLPGYFWYK、SEPRPGVLLR、ITQDAQLK、ALDLSLK、WWGGQPLWITATK和LSETNR的氨基酸序列。
在一些实施方式中，分离的生物标志物组包含一种或多种、两种或更多种或三种分离的生物标志物，所述分离的生物标志物包括选自表50中所述的生物标志物和表52中所述的生物标志物的氨基酸序列。
在一些实施方式中，分离的生物标志物组包括含有来自下列的片段的一个或多个肽：脂多糖-结合蛋白(LBP)，Schumann等人，Science 249(4975)，1429-1431(1990)(UniProtKB/Swiss-Prot：P18428.3)；凝血酶原(THRB)，Walz等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.74(5)，1969-1972(1977)(NCBI Reference Sequence：NP_000497.1)；补体组分C5(C5或CO5)，Haviland，J.Immunol.146(1)，362-368(1991)(GenBank：AAA51925.1)；纤溶酶原(PLMN)，Petersen等人，J.Biol.Chem.265(11)，6104-6111(1990)(NCBI Reference Sequences：NP_000292.1NP_001161810.1)；和补体组分C8γ链(C8G或CO8G)，Haefliger等人，Mol.Immunol.28(1-2)，123-131(1991)(NCBI ReferenceSequence：NP_000597.2)。
在一些实施方式中，分离的生物标志物组包括含有来自下列的片段的一个或多个肽：与补体组分1，q亚组分，B链(C1QB)具有同源性的细胞粘附分子，Reid，Biochem.J.179(2)，367-371(1979)(NCBI Reference Sequence：NP_000482.3)；纤维蛋白原β链(FIBB或FIB)；Watt等人，Biochemistry 18(1)，68-76(1979)(NCBI Reference Sequences：NP_001171670.1andNP_005132.2)；C-反应蛋白(CRP)，Oliveira等人，J.Biol.Chem.254(2)，489-502(1979)(NCBI Reference Sequence：NP_000558.2)；内源性-α-胰蛋白酶抑制剂重链H4(ITIH4)Kim等人，Mol.Biosyst.7(5)，1430-1440(2011)(NCBI Reference Sequences：NP_001159921.1andNP_002209.2)；绒毛膜生长催乳激素(CSH)Selby等人，J.Biol.Chem.259(21)，13131-13138(1984)(NCBI Reference Sequence：NP_001308.1)；和血管紧张素原(ANG或ANGT))Underwood等人，Metabolism 60(8)：1150-7(2011)(NCBIReference Sequence：NP_000020.1)。
在其他实施方式中，本发明提供了一组分离的生物标志物，其包含表1至63中所列的N种生物标志物。在一些实施方式中，N是选自2至24的数。在其他实施方式中，所述生物标志物组包含至少2种分离的生物标志物，其选自AFTECCVVASQLR、ELLESYIDGR和ITLPDFTGDLR。在其他实施方式中，所述生物标志物组包含至少2种分离的生物标志物，其选自AFTECCVVASQLR、ELLESYIDGR、ITLPDFTGDLR、TDAPDLPEENQAR和SFRPFVPR。在其他实施方式中，所述生物标志物组包含至少2种分离的生物标志物，其选自FLNWIK、FGFGGSTDSGPIR、LLELTGPK、VEHSDLSFSK、IEGNLIFDPNNYLPK、ALVLELAK、TQILEWAAER、DVLLLVHNLPQNLPGYFWYK、SEPRPGVLLR、ITQDAQLK、ALDLSLK、WWGGQPLWITATK和LSETNR。
在其他实施方式中，所述生物标志物组包含至少2种分离的生物标志物，其选自表50中所述的生物标志物和表52中所述的生物标志物。
在其他实施方式中，所述生物标志物组包含至少2种分离的生物标志物，其选自脂多糖-结合蛋白(LBP)、凝血酶原(THRB)、补体组分C5(C5或CO5)、纤溶酶原(PLMN)和补体组分C8γ链(C8G或者CO8G)。在另一种实施方式中，本发明提供了包含至少3种分离的生物标志物的生物标志物组，所述分离的生物标志物选自脂多糖-结合蛋白(LBP)、凝血酶原(THRB)、补体组分C5(C5或CO5)、纤溶酶原(PLMN)和补体组分C8γ链(C8G或者CO8G)。
在其他实施方式中，所述生物标志物组包含至少2种分离的生物标志物，其选自α-1B-糖蛋白(A1BG)、含有解联蛋白和金属蛋白酶结构域的蛋白12(ADA12)、脱脂蛋白B-100(APOB)、β-2-微球蛋白(B2MG)、CCAAT/增强子-结合蛋白α/β(HP8肽)、结合皮质甾类球蛋白(CBG)、补体组分C6，内皮糖蛋白(Endoglin)(EGLN)、核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员2(ENPP2)、凝血因子VII(FA7)、透明质酸酯-结合蛋白2(HABP2)、妊娠特异性-β-1-糖蛋白9(PSG9)、抑制素βE链(INHBE)。
在一些实施方式中，本发明提供生物标志物组，其包含脂多糖-结合蛋白(LBP)、凝血酶原(THRB)、补体组分C5(C5或CO5)、纤溶酶原(PLMN)、补体组分C8γ链(C8G或CO8G)、补体组分1，q亚组分，B链(C1QB)、纤维蛋白原β链(FIBB或FIB)、C-反应蛋白(CRP)、内源性-α-胰蛋白酶抑制剂重链H4(ITIH4)、绒毛膜生长催乳激素(CSH)和血管紧张素原(ANG或ANGT)。在一些实施方式中，本发明提供了生物标志物组，其包含α-1B-糖蛋白(A1BG)、含有解联蛋白和金属蛋白酶结构域的蛋白12(ADA12)、脱脂蛋白B-100(APOB)、β-2-微球蛋白(B2MG)、CCAAT/增强子-结合蛋白α/β(HP8肽)、结合皮质甾类球蛋白(CBG)、补体组分C6，内皮糖蛋白(Endoglin)(EGLN)、核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员2(ENPP2)、凝血因子VII(FA7)、透明质酸酯-结合蛋白2(HABP2)、妊娠特异性-β-1-糖蛋白9(PSG9)、抑制素βE链(INHBE)。
在另一个方面，本发明提供了包含至少2种分离的生物标志物的生物标志物组，所述分离的生物标志物选自脂多糖-结合蛋白(LBP)、凝血酶原(THRB)、补体组分C5(C5或CO5)、纤溶酶原(PLMN)、补体组分C8γ链(C8G或CO8G)、补体组分1，q亚组分，B链(C1QB)、纤维蛋白原β链(FIBB或FIB)、C-反应蛋白(CRP)、内源性-α-胰蛋白酶抑制剂重链H4(ITIH4)、绒毛膜生长催乳激素(CSH)和血管紧张素原(ANG或ANGT)以及表51和53中所述的生物标志物。
在另一个方面，本发明提供了包含至少2种分离的生物标志物的生物标志物组，所述分离的生物标志物选自α-1B-糖蛋白(A1BG)、含有解联蛋白和金属蛋白酶结构域的蛋白12(ADA12)、脱脂蛋白B-100(APOB)、β-2-微球蛋白(B2MG)、CCAAT/增强子-结合蛋白α/β(HP8肽)、结合皮质甾类球蛋白(CBG)、补体组分C6，内皮糖蛋白(Endoglin)(EGLN)、核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员2(ENPP2)、凝血因子VII(FA7)、透明质酸酯-结合蛋白2(HABP2)、妊娠特异性-β-1-糖蛋白9(PSG9)、抑制素βE链(INHBE)。
应注意除非内容中明确规定，否则如本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式的“一个”和“所述”包括复数对象。因此，例如，对“生物标志物”的提及包括两种或更多种生物标志物等的混合物。
具体地，与给定量有关的术语“约”表示包括正或负5％的偏差。
除非内容中明确规定，否则如包括所附权利要求的本发明申请中所使用的，单数形式的“一个”和“所述”包括复数参考并且与“至少一个”和“一个或多个”是可互换使用的。
如本文所使用的，术语“包含”、“包括”、“含有”及其任何变化旨在涵盖非排他的包括，如包含、包括或含有元素或元素列表的过程、方法、过程产物或物质组合物不仅包括这些成分，但是可以包括这些过程、方法、过程产物或物质组合物中未明确列出或固有的其他成分。
如本文所使用的，术语“组”是指包含一个或多个生物标志物的组合物，如阵列或集合。该术语还可以表示本文所述的一种或多种生物标志物的表达类型的谱图或指数。用于生物标志物组的生物标志物的数目基于生物标志物值的特定组合的灵敏度和特异性值。
如本文所使用的并且除非另作说明，术语“分离的”和“纯化的”通常描述已从其天然环境(例如，如果它是天然存在的，自然环境)中除去并因此通过人手从其自然状态改变的物质组合物。分离的蛋白质或核酸不同于其自然存在的方式。
术语“生物标志物”是指生物分子或生物分子片段，其变化和/或检测可以与特定身体状况或状态相关。在整个发明公开中，术语“标志物”和“生物标志物”是可互换使用的。例如，本发明的生物标志物与早产可能性提高有关。这些生物标志物包括(但不限于)生物分子，其包括核苷酸、核酸、核苷、氨基酸、糖、脂肪酸、类固醇、代谢产物、肽、多肽、蛋白质、碳水化合物、脂肪、激素、抗体、用作生物大分子的替代物的感兴趣区及其组合(例如，糖蛋白、核糖核蛋白、脂蛋白)。该术语还包括生物分子的部分或片段，例如，包含至少5个连续的氨基酸残基、至少6个连续的氨基酸残基、至少7个连续的氨基酸残基、至少8个连续的氨基酸残基、至少9个连续的氨基酸残基、至少10个连续的氨基酸残基、至少11个连续的氨基酸残基、至少12个连续的氨基酸残基、至少13个连续的氨基酸残基、至少14个连续的氨基酸残基、至少15个连续的氨基酸残基、至少5个连续的氨基酸残基、至少16个连续的氨基酸残基、至少17个连续的氨基酸残基、至少18个连续的氨基酸残基、至少19个连续的氨基酸残基、至少20个连续的氨基酸残基、至少21个连续的氨基酸残基、至少22个连续的氨基酸残基、至少23个连续的氨基酸残基、至少24个连续的氨基酸残基、至少25个连续的氨基酸残基或更多个连续的氨基酸残基的蛋白质或多肽的肽片段。
本发明还提供了确定怀孕妇女中早产概率的方法，所述方法包括测定得自所述怀孕妇女的生物样品中选自表1至63中所列的生物标志物的N种生物标志物中的每一种的可测量特征，并分析所述可测量特征以确定所述怀孕妇女中的早产概率。如本文所公开的，可测量特征包括选自表1至63中所列的生物标志物的所述N种生物标志物的每一种的片段或衍生物。在所公开的方法的一些实施方式中，检测可测量特征包括对得自所述怀孕妇女的生物样品中选自表1至63中所列的生物标志物的N种生物标志物的每一种、它们的组合或部分和/或衍生物的量进行定量分析。
本发明还提供了预测GAB的方法，所述方法包括检测得自怀孕妇女的生物样品中选自表1至63中所列的生物标志物的N种生物标志物中的每一种的可测量特征，并分析所述可测量特征以预测GAB。
本发明还提供了预测GAB的方法，所述方法包括：(a)在得自怀孕妇女的生物样品中对选自表1至63中所列的生物标志物的N种生物标志物的每一种的量进行定量；(b)将所述量乘以预定系数或通过预定系数进行阈值处理，(c)确定怀孕妇女中的预测的GAB，包括将各个产物相加以获得对应于预测的GAB的总风险得分。
本发明还提供了预测怀孕妇女中生产时间的方法，所述方法包括：(a)从所述怀孕妇女获得生物样品；(b)对所述生物样品中选自表1至63中所列的生物标志物的N种生物标志物的每一种的量进行定量；(c)将所述量乘以预定系数或通过预定系数进行阈值处理，(d)确定所述怀孕妇女中预测的GAB，包括将所述各个产物相加以获得对应于所述预测的GAB的总风险得分；和(e)从预测的GAB中减去获得生物样品时估计的胎龄(GA)以预测所述怀孕妇女中的生产时间。对于针对预测生产时间的方法，应理解“生产”是指有或没有羊膜破裂的情况下，自发分娩发作后的生产。
尽管参考确定怀孕妇女中早产概率的方法进行描述和举例说明，但是本发明公开类似地适用于预测GAB的方法、预测足月产的方法、确定怀孕妇女中足月产概率的方法和预测怀孕妇女中生产时间的方法。对于本领域技术人员显而易见的是出于对母体-胎儿健康的考虑，上述方法中的每一种具有具体和大量的应用和益处。
在一些实施方式中，确定怀孕妇女中早产概率的方法和本文所公开的相关方法包括检测N种生物标志物的每一种的可测量特征，其中N选自2至24。在其他实施方式中，确定怀孕妇女中早产概率的所公开的方法和本文所公开的相关方法包括检测至少2种分离的生物标志物的每一种的可测量特征，所述分离的生物标志物选自AFTECCVVASQLR、ELLESYIDGR和ITLPDFTGDLR。在其他实施方式中，确定怀孕妇女中早产概率的所公开的方法和本文所公开的相关方法包括检测至少2种分离的生物标志物的每一种的可测量特征，所述分离的生物标志物选自FLNWIK、FGFGGSTDSGPIR、LLELTGPK、VEHSDLSFSK、IEGNLIFDPNNYLPK、ALVLELAK、TQILEWAAER、DVLLLVHNLPQNLPGYFWYK、SEPRPGVLLR、ITQDAQLK、ALDLSLK、WWGGQPLWITATK和LSETNR。
在其他实施方式中，确定怀孕妇女中早产概率的所公开的方法和本文所公开的相关方法包括检测至少2种分离的生物标志物的每一种可测量特征，所述分离的生物标志物选自表50中所述的生物标志物和表52中所述的生物标志物。
在其他实施方式中，确定怀孕妇女中早产概率的方法和本文所公开的相关方法包括检测至少2种分离的生物标志物的每一种的可测量特征，所述分离的生物标志物选自脂多糖-结合蛋白(LBP)、凝血酶原(THRB)、补体组分C5(C5或CO5)、纤溶酶原(PLMN)和补体组分C8γ链(C8G或CO8G)。
在其他实施方式中，确定怀孕妇女中早产概率的方法和本文所公开的相关方法包括检测至少2种分离的生物标志物的每一种的可测量特征，所述分离的生物标志物选自α-1B-糖蛋白(A1BG)、含有解联蛋白和金属蛋白酶结构域的蛋白12(ADA12)、脱脂蛋白B-100(APOB)、β-2-微球蛋白(B2MG)、CCAAT/增强子-结合蛋白α/β(HP8肽)、结合皮质甾类球蛋白(CBG)、补体组分C6，内皮糖蛋白(Endoglin)(EGLN)、核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员2(ENPP2)、凝血因子VII(FA7)、透明质酸酯-结合蛋白2(HABP2)、妊娠特异性-β-1-糖蛋白9(PSG9)、抑制素βE链(INHBE)。
在其他实施方式中，确定怀孕妇女中早产概率的所公开的方法和本文所公开的相关方法包括检测至少2种分离的生物标志物的每一种的可测量特征，所述分离的生物标志物选自脂多糖-结合蛋白(LBP)、凝血酶原(THRB)、补体组分C5(C5或CO5)、纤溶酶原(PLMN)、补体组分C8γ链(C8G或CO8G)，补体组分1，q亚组分，B链(C1QB)、纤维蛋白原β链(FIBB或FIB)、C-反应蛋白(CRP)、内源性-α-胰蛋白酶抑制剂重链H4(ITIH4)、绒毛膜生长催乳激素(CSH)和血管紧张素原(ANG或ANGT)。
在其他实施方式中，确定怀孕妇女中早产概率的所公开的方法和本文所公开的相关方法包括检测至少2种分离的生物标志物的每一种的可测量特征，所述分离的生物标志物选自α-1B-糖蛋白(A1BG)、含有解联蛋白和金属蛋白酶结构域的蛋白12(ADA12)、脱脂蛋白B-100(APOB)、β-2-微球蛋白(B2MG)、CCAAT/增强子-结合蛋白α/β(HP8肽)、结合皮质甾类球蛋白(CBG)、补体组分C6，内皮糖蛋白(Endoglin)(EGLN)、核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员2(ENPP2)、凝血因子VII(FA7)、透明质酸酯-结合蛋白2(HABP2)、妊娠特异性-β-1-糖蛋白9(PSG9)、抑制素βE链(INHBE)
在其他实施方式中，确定怀孕妇女中早产概率的所公开的方法和本文所公开的相关方法包括检测至少2种分离的生物标志物的每一种的可测量特征，所述分离的生物标志物选自α-1B-糖蛋白(A1BG)、含有解联蛋白和金属蛋白酶结构域的蛋白12(ADA12)、脱脂蛋白B-100(APOB)、β-2-微球蛋白(B2MG)、CCAAT/增强子-结合蛋白α/β(HP8肽)、结合皮质甾类球蛋白(CBG)、补体组分C6，内皮糖蛋白(Endoglin)(EGLN)、核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员2(ENPP2)、凝血因子VII(FA7)、透明质酸酯-结合蛋白2(HABP2)、妊娠特异性-β-1-糖蛋白9(PSG9)、抑制素βE链(INHBE)。
在其他实施方式中，确定怀孕妇女中早产概率的所公开的方法和本文所公开的相关方法包括检测至少2种分离的生物标志物的每一种可测量特征，所述分离的生物标志物选自表51中所述的生物标志物和表53中所述的生物标志物。
在其他实施方式中，确定怀孕妇女中早产概率的方法还包括检测与早产有关的一种或多种风险指征的可测量特征。在其他实施方式中，所述风险征候选自先前的低出生体重或早产分娩、多次在第2个三个月中自发性流产、先前在第1个三个月中人工流产、家族和存在于两代人之间的因素、不育史、未孕、胎盘异常、宫颈和子宫异常、妊娠期出血、宫内生长受限、宫内己烯雌酚暴露、多次妊娠、婴儿性别(infant sex)、身材矮小、低妊娠前体重、体重指数低或高、糖尿病、高血压、泌尿生殖器感染。
“可测量特征”是可以确定并且与受试者中早产概率相关的任何性质、特性或方面。术语还包括可以确定并且与GAB的预测、足月产的预测或怀孕妇女中生产时间的预测有关的任何性质、特性或方面。对于生物标志物，这些可测量特征可以包括(例如)生物样品中生物标志物或其片段的存在、不存在或浓度、改变的构，如(例如)翻译后修饰的存在或量，如生物标志物氨基酸序列上一个或多个位置处的氧化，或(例如)与正常对照受试者中生物标志物的构象相比，改变的构象的存在，和/或作为不止一个生物标志物的谱的一部分的生物标志物的存在、量或改变的结构。除生物标志物之外，可测量特征还可以包括风险指征，其包括(例如)母体特性、年龄、人种、种族、病史、过往妊娠史和婚育史。对于风险指征，可测量特征可以包括(例如)先前的低出生体重或早产分娩、多次在第2个三个月中自发性流产、先前在第1个三个月中人工流产、家族和存在于两代人之间的因素、不育史、未孕、胎盘异常、宫颈和子宫异常、宫颈长度测量短、妊娠期出血、宫内生长受限、宫内己烯雌酚暴露、多次妊娠、婴儿性别(infant sex)、身材矮小、低妊娠前体重/低体重指数、糖尿病、高血压、泌尿生殖器感染、甲状腺功能减退、哮喘、低学历、吸烟、使用毒品和饮酒。
在确定怀孕妇女中早产概率的公开的方法的一些实施方式中，基于选自表1至63中所列的生物标志物的N种生物标志物的每一种的定量分析的量计算怀孕妇女中的早产概率。在一些实施方式中，用于确定早产概率的所公开的方法包括使用质谱、捕获试剂或其组合检测和/或定量分析一种或多种生物标志物。
在一些实施方式中，确定怀孕妇女中早产概率的所公开的方法包括提供包含表1至63中所列的N种生物标志物的生物标志物组的初始步骤。在其他实施方式中，确定怀孕妇女中早产概率的所公开的方法包括提供来自怀孕妇女的生物样品的初始步骤。
在一些实施方式中，确定怀孕妇女中早产概率的所公开的方法包括向保健提供者传达所述概率。所公开的预测GAB的方法、预测足月产的方法、确定怀孕妇女中足月产概率的方法和预测怀孕妇女中生产时间的方法类似地包括向保健提供者传达所述概率。如上所述，尽管参考确定怀孕妇女中早产概率进行描述和举例说明，但是在整个发明公开中描述的所有实施方式类似地适用于预测GAB的方法、预测足月产的方法、确定怀孕妇女中足月产概率的方法和预测怀孕妇女中生产时间的方法。具体地，在本发明申请中，明确参考用于早产的方法所列举的生物标志物和组还可以用于预测GAB的方法、预测足月产的方法、确定怀孕妇女中足月产概率的方法和预测怀孕妇女中生产时间的方法。对于本领域技术人员显而易见的是出于对母体-胎儿健康的考虑，上述方法中的每一种具有具体和大量的应用和益处。
在其他实施方式中，传达通知对怀孕妇女的后续治疗决策。在一些实施方式中，确定怀孕妇女中早产概率的方法包括将所述概率表示为风险得分的其他特征。
如本文所使用的，术语“风险得分”是指可以基于得自怀孕妇女的生物样品中一种或多种生物标志物的量与代表从得自怀孕妇女的随机混合的生物样品计算的一种或多种生物标志物的平均量的标准或参考得分相比较来分配得分。由于在整个妊娠期间，生物标志物的水平可能不是固定的，因此必需对应于采集样品时怀孕妇女的妊娠时间点来获得标准或参考得分。可以预先确定标准或参考得分并建立预测模型，从而比较是间接的，而不是每次对受试者确定概率时实际进行的。风险得分可以是标准(例如，数值)或者阈值(例如，图上的线)。风险得分值相关于根据得自怀孕妇女的随机混合的生物样品计算的一种或多种生物标志物的平均量上下偏差。在某些实施方式中，如果风险得分大于标准或参考风险得分，则怀孕妇女可以具有提高的早产可能。在一些实施方式中，怀孕妇女风险得分的大小或其超过参考风险得分的量可以作为怀孕妇女的风险水平的指示或与之相关。
在本发明的背景中，术语“生物样品”包括采集自怀孕妇女并且含有表1至63中所列的一种或多种生物标志物的任何样品。在本发明的背景中，适合的样品包括(例如)血液、血浆、血清、羊膜水、阴道分泌物、唾液和尿。在一些实施方式中，所述生物样品选自全血、血浆和血清。在具体的实施方式中，所述生物样品是血清。如本领域技术人员将理解的，生物样品可以包括血液的任何部分或组分，无限制地，T细胞、单核细胞、嗜中性白细胞、红细胞、血小板和微囊，如外来体和外来体样微囊。在具体的实施方式中，所述生物样品是血清。
早产是指在小于37完整周的胎龄分娩或生产。已经建立了其他常用的早产子类，并将其表示为适度早产(在妊娠的第33至36周生产)、过度早产(在＜妊娠的第33周生产)和严重早产(在＜妊娠的第28周生产)。对于本文所公开的方法，本领域技术人员将理解可以在实践本文所公开的方法中调整表示早产和足月产的截止时间以及表示早产子类的截止时间，例如，以使特定健康益处最大化。应进一步理解这些调整在本领域技术人员的技术组合范围内，并涵盖在本文所公开的本发明的范围内。胎龄是胎儿发育程度和胎儿生产准备程度的代表。胎龄通常定义为最后一次正常月经至生产日期之间的时间长度。然而，产科测量和超声估计也可以辅助估计胎龄。早产通常被分为两个不同的亚组。一个是自发早产，它是在早产分娩或早产过早羊膜破裂的自发发生后发生的那些，不考虑后续催产或剖腹产。第二个是人工早产(indicated preterm births)，它是对于妇女的护理人员确定威胁母体和/或胎儿的健康或生命的一种或多种条件，在引产或剖腹产后发生的那些。在一些实施方式中，本文所公开的方法涉及确定自发早产的概率。在其他实施方式中，本文所公开的方法涉及预测妊娠期生产。
如本文所使用的，术语“估计的胎龄”或“估计的GA”是指基于最后一次正常月经的日期和其他产科测量、超声估计或其他临床参数(其无限制地包括前段中所述的那些)确定的GA。相反，术语“预测的生产时的胎龄”或“预测的GAB”是指基于如本文所公开的本发明所述的方法确定的GAB。如本文所使用的，“足月产”是指在等于或大于37完整周的胎龄的生产。
在一些实施方式中，在采集生物样品时，怀孕妇女在妊娠的第17至28周之间。在其他实施方式中，在采集生物样品时，怀孕妇女在妊娠的第16至29周之间，第17至28周之间，第18至27周之间，第19至26周之间，第20至25周之间，第21至24周之间或第22至23周之间。在其他实施方式中，在采集生物样品时，怀孕妇女在妊娠的第17至22周之间，第16至22周之间，第22至25周之间，第13至25周之间，第26至28周之间或第26至29周之间。因此，采集生物样品时怀孕妇女的胎龄可以为15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30周。
在所主张的方法的一些实施方式中，可测量特征包括选自表1至63中所列的生物标志物的每个N种生物标志物的每一种的片段或衍生物。在所主张的方法的其他实施方式中，检测可测量特征包括对得自所述怀孕妇女的生物样品中选自表1至63中所列的生物标志物的N种生物标志物的每一种、它们的组合或部分和/或衍生物的量进行定量分析。
如本文所使用的，术语“量”或“水平”是指在生物样品和/或对照中可检测或可测量的生物标志物的量。生物标志物的量可以是(例如)多肽的量、核酸的量或者片段或替代物的量。作为另外一种选择，术语可以包括它们的组合。术语生物标志物的“量”或“水平”是生物标志物的可测量特征。
在一些实施方式中，对怀孕妇女中早产概率的计算基于选自表1至63所列的生物标志物的N种生物标志物的每一种的定量分析的量。可以在本文中使用任何现有的，可用的或常规的分离、检测和定量分析方法来测量样品中生物标志物、肽、多肽、蛋白质和/或其片段和任选地一种或多种其他生物标志物或其片段的存在或不存在(例如，读数为存在相对于不存在；或者可检测的量相对于不可检测的量)和/或量(例如，读数是绝对或相对量，如(例如)绝对或相对浓度)。在一些实施方式中，一种或多种生物标志物的检测和/或定量分析包括使用捕获试剂的测定。在其他实施方式中，所述捕获试剂是抗体、抗体片段、核酸基蛋白结合试剂、小分子或其变体。在其他实施方式中，所述测定选自酶免疫测定(EIA)、酶联免疫吸附测定(ELISA)和放射免疫测定(RIA)。在一些实施方式中，一种或多种生物标志物的检测和/或定量分析还包括质谱分析法(MS)。在其他实施方式中，所述质谱分析法是免疫共沉淀-质谱分析法(co-IP MS)，其中免疫共沉淀是适合于完整蛋白质络合物分离的技术，在它之后进行质谱分析。
如本文所使用的，术语“质谱”是指能够使分析物挥发/电离以形成气相离子并确定它们的绝对或相对分子量的装置。适合的挥发/电离方法是基质辅助激光解吸电离(MALDI)、电喷雾、激光/光、热、电、雾化/喷雾等，或它们的组合。适合的质谱形式包括(但不限于)离子阱仪器、四极仪器、静电和磁性扇形场仪器、飞行时间仪器、飞行时间串联质谱仪(TOF MS/MS)、傅里叶变换质谱仪、Orbitraps以及由这些类型的质谱分析仪的不同组合组成的混合仪器。反过来，这些仪器可以与多种其他仪器连接，所述其他仪器分离样品(例如，液相色谱或基于化学或生物性质的固相吸附技术)并且使样品电离以引入到质谱仪中，其包括基质辅助激光解吸(MALDI)、电喷雾或纳喷雾电离(ESI)或它们的组合。
通常，可以在本文所公开的方法中使用任何质谱(MS)技术，所述技术可以提供肽质量的精确信息，并且优选地还提供所选肽的片段和/或(部分)氨基酸序列的精确信息(例如，在串联质谱，MS/MS；或在源后衰变，TOF MS中)。适合的肽MS和MS/MS技术和系统本身是熟知的(参见，例如，Methods in Molecular Biology，vol.146：“Mass Spectrometry ofProteins and Peptides”，Chapman主编，Humana Press 2000；Biemann 1990.MethodsEnzymol 193：455-79；或Methods in Enzymology，vol.402：“Biological MassSpectrometry”，Burlingame主编，Academic Press 2005)并且可以在实践本文所公开的方法中使用。因此，在一些实施方式中，所公开的方法包括实施定量MS以测量一种或多种生物标志物。这些定量分析方法可以以自动(Villanueva等人，Nature Protocols(2006)1(2)：880-891)或半自动形式进行。在具体的实施方式中，MS可以可操作地连接至液相色谱装置(LC-MS/MS或LC-MS)或者气相色谱装置(GC-MS或GC-MS/MS)。在上下文中有用的其他方法包含同位素亲合标签(isotope-coded affinitytag)(ICAT)、串联质谱标签(TMT)或通过细胞培养物中氨基酸的稳定同位素标记(SILAC)，然后进行色谱和MS/MS。
如本文所使用的，术语“多次反应监控(MRM)”或“选择反应监控(SRM)”是指对于低丰度分析物定量分析特别有用的基于MS的定量分析方法。在SRM实验中，通过三重四极仪的两个质量过滤器选择预先确定的前体离子以及一个或多个其片段并随时间监控精确定量分析。可以通过在不同前体/碎片对之间快速转换以实施MRM实验，在相同实验内在色谱时间尺度上测量多个SRM前体和碎片离子对。一系列跃迁(前体/碎片离子对)与靶标分析物(例如，肽或小分子，如化学个体、类固醇、激素)的保留时间的组合可以构成确定的测定。可以在单次LC-MS实验期间定量分析大量分析物。与MRM或SRM有关的术语“经调度”或“动态的”是指测定的变化，其中在预期保留时间周围的时窗中仅获得特定分析物的跃迁，从而显著提高了可以在单次LC-MS实验中检测和定量分析的分析物的数目并有助于测试的选择性，这是因为保留时间是依赖于分析物物理性质的性质。还可以以不止一个跃迁来监控单个分析物。最后，在测定中可以包括对应于所关心的分析物的标准品(例如，相同的氨基酸序列)，但差别在于包含了稳定同位素。可以将稳定同位素标准品(SIS)以精确水平引入所述测定并用于定量分析相应的未知分析物。通过未知分析物与其相应SIS的共洗脱以及它们的跃迁性质(例如，未知物两种跃迁水平的比值和其相应SIS的两种跃迁的比值的相似性)，促进了额外的特异性水平。
适合于生物标志物肽分析的质谱测定、仪器和系统可以无限制地包括基质辅助激光解吸/电离飞行时间(MALDI-TOF)MS；MALDI-TOF源后衰变(PSD)；MALDI TOF/TOF；表面增强激光解吸/电离飞行时间质谱(SELDI-TOF)MS；电喷雾电离质谱(ESI-MS)；ESI-MS/MS；ESI-MS/(MS)n(n是大于零的整数)；ESI 3D或线性(2D)离子阱MS；ESI三重四级MS；ESI四极正交TOF(Q-TOF)；ESI傅里叶变换MS系统；硅上解吸/电离(DIOS)；次级离子质谱法(SIMS)；大气压化学电离质谱法(APCI-MS)；APCI-MS/MS；APCI-(MS)n；离子迁移光谱(IMS)；电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)、大气压光化电离质谱仪(APPI-MS)；APPI-MS/MS；和APPI-(MS)n。可以使用在本领域中建立的方式实现串联MS(MS/MS)布置中的肽离子碎片化，如(例如)碰撞诱导解离(CID)。如本文所述，通过质谱的生物标志物的检测与定量分析可以包括多次反应监控(MRM)，如Kuhn等人Proteomics 4：1175-86(2004)中所述等。在LC-MS/MS分析期间，经调度的多次反应监控(经调度的MRM)模式采集提高了肽定量分析的灵敏度与准确度。Anderson and Hunter，Molecular and Cellular Proteomics 5(4)：573(2006)。如本文所述，基于质谱的测定可以有利地与上游肽或蛋白质分离或分馏方法组合，如(例如)与色谱和本文以下所述的其他方法组合。如本文进一步所述的，鸟枪法定量蛋白质组学可以与基于SRM/MRM的测定组合以用于早产预后生物标志物的高通量鉴别和验证。
本领域技术人员将理解一些方法可以用于确定生物标志物的量，其包括质谱法，如MS/MS、LC-MS/MS、多次反应监控(MRM)或SRM以及产物离子监控(PIM)并且还包括基于抗体的方法，如免疫测定，如免疫印迹、酶联免疫吸附测定(ELISA)、免疫沉淀、免疫组织化学、免疫荧光、放射免疫测定、斑点印迹和FACS。因此，在一些实施方式中，确定至少一种生物标志物的水平包括使用免疫测定和/或质谱法。在其他实施方式中，质谱法选自MS、MS/MS、LC-MS/MS、SRM、PIM以及本领域中已知的其他这类方法。在其他实施方式中，LC-MS/MS还包括1DLC-MS/MS、2D LC-MS/MS或3D LC-MS/MS。免疫测定技术和规程通常是本领域技术人员所知的(Price and Newman，Principles and Practice of Immunoassay，2nd Edition，Grove’s Dictionaries，1997；and Gosling，Immunoassays：A Practical Approach，OxfordUniversity Press，2000)。可以使用多种免疫测定技术，包含竞争和非竞争免疫测定(Self等人，Curr.Opin.Biotechnol.，7：60-65(1996))。
在其他实施方式中，免疫测定选自免疫印迹、ELISA、免疫沉淀、免疫组织化学、免疫荧光、放射免疫测定(RIA)、斑点印迹和FACS。在某些实施方式中，所述免疫测定为ELISA。在其他实施方式中，所述ELISA是直接ELISA(酶联免疫吸附测定)、间接ELISA、夹心ELISA、竞争ELISA、多通道ELISA、ELISPOT技术及其他本领域中已知的类似技术。这些免疫测定方法的原理在本领域中是已知，例如John R.Crowther，The ELISA Guidebook，第1版，HumanaPress2000，ISBN 0896037282。通常，使用抗体进行ELISA，但是它们可以使用与本发明的一种或多种生物标志物特异性结合的并且可以检测的任何捕获试剂进行。多通道ELISA使得能够在单个隔室(例如，微孔板的孔)内同时检测两种或更多种分析物，这通常是在多个阵列位置完成的(Nielsen and Geierstanger 2004.J Immunol Methods 290：107-20(2004)和Ling等人.2007.Expert Rev Mol Diagn 7：87-98(2007))。
在一些实施方式中，放射免疫测定(RIA)可以在本发明所述的方法中用于检测一种或多种生物标志物。RIA是本领域熟知的基于竞争的测定，并且包括将已知量的放射性标记的(例如，125I或131I标记的)靶标分析物与所述分析物的特异性抗体混合，然后加入来自样品的未标记的分析物并测量替换的标记的分析物的量(参见，例如，An Introduction to Radioimmunoassay and Related Techniques，Chard T主编，Elsevier Science1995，ISBN 0444821198)。
在本发明所述的方法中，可以在本文所述的测定中使用可检测的标记物以用于生物标志物的直接或间接检测。可以使用多种可检测的标记物，并基于所需的灵敏度、与抗体缀合的容易性、稳定性要求和可用的仪器以及处理规定选择标记物。本领域技术人员熟悉基于本发明所述的方法中生物标志物的测定检测的适合的可检测标记物的选择。适合的可检测标记物包括(但不限于)荧光染料(例如，荧光素、异硫氰酸荧光素(FITC)、OregonGreenTM、罗丹明、得克萨斯红、四若丹明异硫氰酸酯(tetrarhodimine isothiocynate，TRITC)、Cy3、Cy5等)、荧光标志物(例如，绿色荧光蛋白(GFP)、藻红蛋白等)、酶(例如，荧光素酶、辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶等)、纳米颗粒、生物素、洋地黄毒苷(digoxigenin)、金属等。
对于质谱基分析，使用同位素试剂的差异标记，例如，同位素编码的亲合标签(ICAT)或使用同量异序标记试剂的近期变化、iTRAQ(Applied Biosystems，Foster City，Calif.)或串联质谱标签，TMT(Thermo Scientific，Rockford，IL)，然后进行多维液相色谱(LC)和串联质谱(MS/MS)分析可以在本发明方法的实践中提供其他方法。
使用化学发光抗体的化学发光测定可以用于蛋白水平的灵敏、非放射性检测。用荧色物标记的抗体也可以是适合的。荧色物的实例无限制地包括DAPI、荧光素、Hoechst33258、R-藻青蛋白、B-藻红蛋白、R-藻红蛋白、罗丹明、得克萨斯红和lissamine。间接标记物包括在本领域中熟知的多种酶，如辣根过氧化物酶(HRP)、碱性磷酸酶(AP)、β-半乳糖苷酶、尿素酶等。使用辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶的适合底物的检测系统在本领域中是熟知的。
可以分析直接或间接标记物的信号，例如，使用分光光度计检测来自发色底物的颜色；使用辐射计数器检测辐射，如用于检测125I的γ计数器；或者使用荧光计检测在存在特定波长的光的情况下的荧光。对于酶联抗体的检测，可以根据生产商的说明书，使用分光光度计，如EMAX酶标仪(Molecular Devices；Menlo Park，Calif.)进行定量分析。如果需要，用于实践本发明的测定可以是自动的或机械性进行的，并且可以同时检测来自多个样品的信号。
在一些实施方式中，本文所述的方法包括使用质谱(MS)定量分析生物标志物。在其他实施方式中，质谱可以是液相色谱-质谱(LC-MS)、多次反应监控(MRM)或选择反应监控(SRM)。在其他实施方式中，MRM或SRM还可以包括经调度MRM或经调度SRM。
如上所述，还可以在本发明所述方法的实践中使用色谱法。色谱法包括用于分离化学物质的方法，并且通常涉及以下过程：通过移动液体或气体流(“流动相”)携带分析物的混合物并当它们流过或在固定液或固相(“固定相”)上流动时由于分析物在流动相和所述固定相之间的差异分配而分成不同组分。所述固定相通常可以是细碎的固体、过滤材料片层或位于固体表面上的液体薄膜等。本领域技术人员很好地认识到色谱法是适合于生物来源的化合物(如，例如，氨基酸、蛋白质、蛋白质或肽片段等)分离的技术。
色谱可以柱色谱(即其中固定相沉积或装填成柱)，优选地，液相色谱，并且更优选地，高效液相色谱(HPLC)或超高效液相色谱(UHPLC)。色谱法的详细资料在本领域中是熟知的(Bidlingmeyer，Practical HPLC Methodology and Applications，John Wiley&SonsInc.，1993)。色谱的示例性类型无限制地包括高效液体色谱(HPLC)、UHPLC、正相HPLC(NP-HPLC)、反相HPLC(RP-HPLC)、离子交换色谱(IEC)，如阳离子或阴离子交换色谱法、亲水相互作用色谱(HILIC)、疏水性相互作用色谱(HIC)、尺寸排阻层析(SEC)，包括凝胶过滤色谱或凝胶渗透色谱、色谱焦聚、亲和色谱法，如免疫亲和、固定化金属亲和色谱等。可以将色谱(包括一维、二维或多维色谱)与其他肽分析方法(如，例如，如本说明书其他处描述的下游质谱分析)一起用作肽分离方法。
可以任选地与任何上述分析方法一起使用其他肽或多肽分离、鉴别或定量分析方法以用于在本发明公开中测量生物标志物。这些方法无限制地包括化学提取分配、等电点聚焦(IEF)，包括毛细管等电点聚焦(CIEF)、毛细管等速电泳(CITP)、毛细管电色谱(CEC)等、一维聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)、二维聚丙烯酰胺凝胶电泳(2D-PAGE)、毛细管凝胶电泳(CGE)、毛细管区带电泳(CZE)、胶束电动色谱(MEKC)，自由流动电泳(FFE)等。
在本发明的背景中，术语“捕获试剂”是指可以特异性结合至靶标，具体地生物标志物的化合物。该术语包括抗体、抗体片段、核酸基蛋白结合试剂(例如，适体、慢解离速率修饰的适体(SOMAmerTM))、蛋白捕获试剂、天然配体(即用于其受体的激素或反之)、小分子或其变体。
可以配置捕获试剂以特异性结合至靶标，具体地生物标志物。捕获试剂可以包括(但不限于)有机分子，如多肽、多核苷酸以及技术人员可鉴别的其他非聚合物分子。在本文所公开的实施方式中，捕获试剂包括可以用于检测、纯化、分离或富集靶标，具体地生物标志物的任何试剂。任何本领域已知的亲合捕获技术可以用于选择性分离和富集/浓缩作为在所公开的方法中使用的生物培养基的复杂混合物的成分的生物标志物。
可以使用本领域中已知的任何适合的方法制备特异性结合至生物标志物的抗体捕获试剂。参见，例如，Coligan，Current Protocols in Immunology(1991)；Harlow&Lane，Antibodies：A Laboratory Manual(1988)；Goding，Monoclonal Antibodies：Principles and Practice(第2版，1986)。抗体捕获试剂可以是任何免疫球蛋白或其衍生物，无论是天然的或者完全或部分合成生产的。维持特异结合能力的它的所有的衍生物也包含在该术语中。抗体捕获试剂具有与免疫球蛋白结合域同源或基本同源的并且可以来源于天然来源或者部分或完全合成产生的结合域。抗体捕获试剂可以是单克隆抗体或多克隆抗体。在一些实施方式中，抗体是单链抗体。本领域那些技术人员将理解抗体可以以任何多种形式提供，其包括(例如)人源化、部分人源化、嵌合、嵌合人源化等。抗体捕获试剂可以是抗体片段，其包括(但不限于)Fab、Fab′、F(ab′)2、scFv、Fv、dsFv双链抗体和Fd片段。可以通过任何方式产生抗体捕获试剂。例如，抗体捕获试剂可以通过完整抗体的碎片化来酶促或化学产生和/或它可以从编码所述部分抗体序列的基因重组产生。抗体捕获试剂可以包含单链抗体片段。作为另外一种选择或另外，抗体捕获试剂可以包含(例如)通过二硫键连接在一起的多条链；和得自这些分子的任何功能性片段，其中这些片段保留了亲本抗体分子的特异性结合性质。由于它们作为完整分子的功能性组分的较小尺寸，对于在某些免疫化学技术和实验应用中的使用，抗体片段可以提供优于完整抗体的优势。
对实践本发明有用的适合的捕获试剂还包括适体。适体是可以通过唯一的立体(3-D)结构特异性地结合至它们的靶标的寡核苷酸序列。适体可以包括任何适合数目的核苷酸，并且不同的适体可以具有相同或不同数目的核苷酸。适体可以是DNA或RNA或化学修饰的核酸，并且可以是单链、双链或含有双链区的，并且可以包括更高的有序结构。适体还可以是光适体，其中在适体中包含光反应性或化学反应性官能团以使其与其相应靶标共价连接。适体捕获试剂的使用可以包括特异性结合相同生物标志物的两种或更多种适体的使用。适体可以包括标签。可以使用任何已知的方法鉴别适体，包括SELEX(指数富集配体系统进化)法。一旦鉴别，则可以根据任何已知的方法制备或合成适体，包括化学合成法和酶促合成法，并且可以在用于生物标志物检测的多种应用中使用。Liu等人，Curr Med Chem.18(27)：4117-25(2011)。在本发明所述方法的实践中有用的捕获试剂还包括本领域中已知具有改善的解离速率特征的SOMAmers(慢解离速率修饰的适体)。Brody等人，J Mol Biol.422(5)：595-606(2012)。可以使用任何已知的方法，包括SELEX法产生SOMAmer。
本领域技术人员应理解可以在分析前修饰生物标志物以改善它们的分辨率或确定它们的身份。例如，可以在分析前对生物标志物进行蛋白消化。可以使用任何蛋白酶。可能将生物标志物切割成不连续个数的片段的蛋白酶(如胰蛋白酶)是特别有用的。由消化产生的片段用作生物标志物的指纹，借此使得能够间接检测它们。这在生物标志物具有可能与所讨论的生物标志物混淆的类似的分子量的情况下是特别有用的。另外，蛋白水解碎片化对高分子量生物标志物是有用的，这是因为较小的生物标志物更易于通过质谱分辨。在另一个实例中，可以修饰生物标志物以改善检测分辨率。例如，神经氨糖酸苷酶可以用于从糖蛋白除去末端唾液酸残基以改善与阴离子吸附剂的结合和改善检测分辨率。在另一个实例中，可以通过连接具有特定分子量的特异性结合至分子生物标志物的标签来修饰生物标志物，从而进一步区分它们。任选地，在检测这些修饰的生物标志物后，可以通过在蛋白质数据库(例如，SwissProt)中将修饰的生物标志物的物理和化学特性进行匹配来进一步确定生物标志物的身份。
在本领域中还将认识到可以将样品中的生物标志物捕获在用于检测的基底上。常规基底包括随后用于探索蛋白质存在的抗体涂覆的96-孔板或硝化纤维素膜。作为另外一种选择，可以将连接至微球、微粒、微珠、珠或其他颗粒的蛋白结合分子用于生物标志物的捕获和检测。蛋白结合分子可以是连接到颗粒表面的抗体、肽、类肽、适体、小分子配体或其他蛋白结合捕获试剂。每个蛋白结合分子可以包括唯一的可检测标记物，编码所述标记物从而使它可以不同于连接至其他蛋白结合分子的可检测标记物，从而使得能够在多通道测定中检测生物标志物。实例包括(但不限于)具有已知荧光强度的颜色编码的微球(参见，例如，由Luminex(Austin，Tex.)通过xMAP技术生产的微球)；含有量子点纳米晶体的微球，例如，其具有不同的量子点颜色的比值和组合(例如，由Life Technologies(Carlsbad，Calif.)生产的Qdot纳米晶体)；玻璃涂覆的金属纳米颗粒(参见，例如，由NanoplexTechnologies，Inc.(Mountain View，Calif.)生产的SERS nanotags)；条型码材料(参见，例如，亚微米尺寸的条纹金属棒，如由Nanoplex Technologies，Inc.生产的Nanobarcodes)，具有彩色条码的编码微粒(参见，例如，由Vitra Bioscience，vitrabio.com生产的cellcard)，具有数字全息编码图像的玻璃微粒(参见，例如，由Illumina(San Diego，Calif.)生产的CyVera微珠)；化学发光染料、染料化合物的组合；和具有可检测的不同尺寸的珠。
在另一个方面，可以将生物芯片用于本发明的生物标志物的捕获和检测。在本领域中，多种蛋白质生物芯片是已知的。这些包括(例如)通过PackardBioScience Company(Meriden Conn.)、Zyomyx(Hayward，Calif.)和Phylos(Lexington，Mass.)生产的蛋白质生物芯片。一般地，蛋白质生物芯片包含具有表面的基底。将捕获试剂或吸附剂连接至基底表面。通常，所述表面包括多个可寻址地址，每个地址具有在此结合的捕获试剂。所述捕获试剂可以是生物分子，如多肽或核酸，其以特异性方式捕获其他生物标志物。作为另外一种选择，捕获试剂可以是色谱材料，如阴离子交换材料或亲水材料。蛋白质生物芯片的实例在本领域中是熟知的。
生物样品中mRNA的测量可以用作生物样品中相应蛋白质生物标志物的水平的检测的替代。因此，还可以通过检测适当的RNA来检测本文所述的任何生物标志物或生物标志物组。可以通过反转录定量聚合酶链反应(RT-PCR，然后qPCR)来测量mRNA的水平。使用RT-PCR从mRNA产生cDNA。随着DNA扩增过程的进行，可以在qPCR测定中使用cDNA以产生荧光。与标准曲线相比，qPCR可以产生绝对测量，如单位细胞的mRNA拷贝数。RNA印迹、微阵列、侵入测定(Invader assay)和与毛细管电泳结合的RT-PCR均已用于测量样品中mRNA的表达水平。参见Gene Expression Profiling：Methods and Protocols，Richard A.Shimkets，editor，Humana Press，2004。
本文所公开的一些实施方式涉及确定怀孕妇女中早产概率的诊断和预后方法。一种或多种生物标志物的表达水平的检测和/或生物标志物比值的确定可以用于确定怀孕妇女中的早产概率。可以将这些检测方法(例如)用于状况的早期诊断以确定受试者是否对早产易感，以监控早产的发展或者治疗规程的进展，以评价早产的严重性，以预测早产结局和/或恢复或足月产的前景或者以帮助确定适合的早产治疗。
可以无限制地通过如上所述的方法以及本领域中已知的任何其他方法确定生物样品中生物标志物的量。然后，将因此所获得的定量分析数据进行分析分类法。在该方法中，根据算法调控原始数据，其中已通过训练数据组对算法进行预定义，例如，如本文所提供的实例中所述的。算法可以使用本文所提供的训练数据组，或者可以使用本文所提供的指导以通过不同的数据组产生算法。
在一些实施方式中，分析可测量特征来确定怀孕妇女中早产概率包括预测模型的使用。在其他实施方式中，分析可测量特征来确定怀孕妇女中早产概率包括将所述可测量特征与参考特征相比较。如本领域技术人员可以理解的，这种比较可以是与参考特征的直接比较或者是其中已将参考特征引入预测模型的间接比较。在其他实施方式中，分析可测量特征来确定怀孕妇女中早产概率包括以下中的一种或多种：线性差别分析模型、支持向量机分类算法、回归特征消去模型、微阵列预测分析模型、逻辑回归模型、CART算法、flextree算法、LART算法、随机森林算法、MART算法、机器学习算法、惩罚回归方法及其组合。在具体的实施方式中，所述分析包括逻辑回归。
分析分类法可以使用多种统计分析方法中的任一种以调控定量分析数据并为样品分类做准备。有用的方法的实例包括线性差别分析、回归特征消去、微阵列预测分析、逻辑回归、CART算法、FlexTree算法、LART算法、随机森林算法、MART算法、机器学习算法；等。
为了产生预测GAB的随机森林，本领域技术人员可以考虑一组k位出生时胎龄(GAB)已知的和已测量生产前几周采集的血液样本中N种分析物(转变)的受试者(孕妇)。回归树起始于含有所有受试者的根节点。可以在根节点计算所有受试者的平均GAB。根节点内GAB的变化较高，这是因为存在具有不同GAB的妇女的混合。然后，将根节点划分(分配)为两个分枝，从而每个分枝含有具有类似GAB的妇女。再次计算每个分枝中受试者的平均GAB。每个分枝内的GAB变化将低于根节点中的变化，这是因为每个分枝内的妇女亚组具有比根节点中相对更类似的GAB。通过选择分析物和产生具有类似GAB的分枝的分析物的阈值来产生两个分枝。从所有分析物和阈值的组中选择分析物和阈值，通常在每个节点具有分析物的随机亚组。程序连续递归产生分枝以产生其中受试者具有极类似GAB的叶(终端节点)。每个终端节点中预测的GAB是该终端节点中受试者的平均GAB。该程序产生单一回归树。随机森林可以包括数百或数千个这样的树。
可以根据设置确定样品属于给定分类的概率的阈值的预测模型方法来进行分类。所述概率优选地为至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％或更高。还可以通过确定所获得的数据集和参考数据集之间的比较是否产生统计学显著差异来进行分类。如果产生，则将获得该数据集的样品分为不属于参考数据集类。相反地，如果该比较不统计学显著地不同于参考数据集，则将获得该数据集的样品分为属于参考数据集类。
可以根据提供具体值或数值范围的质量度量，例如，AUROC(ROC曲线下面积)或准确度来评价模型的预测能力。曲线下面积量度对于比较整个数据范围内分类器的准确度是有用的。具有较大AUC的分类器将具有较大的将未知在两关心组之间正确分类的能力。在一些实施方式中，所需质量阈值是以至少约0.5、至少约0.55、至少约0.6、至少约0.7、至少约0.75、至少约0.8、至少约0.85、至少约0.9、至少约0.95或更高的准确度将样品分类的预测模型。作为替代量度，所需质量阈值可以表示至少约0.7、至少约0.75、至少约0.8、至少约0.85、至少约0.9或更高的AUC将样品分类的预测模型。
如本领域中已知的，可以调整预测模型的相对灵敏度和特异性以有利于选择性度量或灵敏度度量，其中两种度量具有反比关系。根据所进行的测试的具体要求，可以调整上述模型中的限度以提供选择的灵敏度或特异性水平。灵敏度和特异性中的一个或两个可以为至少约0.7、至少约0.75、至少约0.8、至少约0.85、至少约0.9或更高。
开始，可以通过测量每个生物标志物的值来分析原始数据，通常重复三次或多次重复三次。可以调控数据，例如，可以使用标准曲线转化原始数据，并使用三次测量的平均值来计算每位患者的平均值和标准偏差。可以在模型中使用前转化这些值，例如，log-转化，Box-Cox转化(Box and Cox，Royal Stat.Soc.，Series B，26：211-246(1964))。然后，将数据输入到预测模型中，所述模型将根据状况对样品分类。可以将所得信息传达给患者或保健提供者。
为了产生早产预测模型，在训练组中使用稳健数据集，其包括已知对照样品和对应于所关心的早产分类的样品。可以使用公认标准选择样本容量。如以上所讨论的，可以使用不同的统计方法来获得高精度预测模型。实施例2提供了这种分析的实例。
在一个实施方式中，在预测模型的推导中实施分级聚类，其中使用皮尔逊相关性作为簇度量。一种方法是将早产数据集考虑为“监督学习”问题中的“学习样本”。CART是医学应用中的标准(Singer，Recursive Partitioning in the Health Sciences，(1999))并且可以通过以下方式修改：将任何定性特征转化为定量分析特征；按通过用于霍特林T2统计量的样品再使用方法评价的所达到的显著性水平分类；和lasso方法的适合应用。的确，通过在回归质量评价中适当使用Gini分类标准，将预测问题转化为回归问题而不损失预测目标(sight ofprediction)。
该方法导致产生了所谓的FlexTree(Huang，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A101：10529-10534(2004))。在模拟和应用于多种数据形式时，FlexTree运行良好并且对实践所主张的方法是有用的。已开发了软件自动FlexTree。作为另外一种选择，可以使用LARTree或LART(Turnbull(2005)Classification Trees with Subset Analysis Selection by the Lasso，Stanford University)。名称反映了二元树，如CART和FlexTree中；lasso，如所提及的；和通过所谓的LARS对lasso的实施，Efron等人(2004)Annals of Statistics32：407-451(2004)。另外，参见，Huang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.101(29)：10529-34(2004)。可以使用的其他分析方法包含逻辑回归。逻辑回归的一种方法：Ruczinski，Journal of Computational and Graphical Statistics 12：475-512(2003)。逻辑回归类似于CART，其中它的分类器可以显示为二元树。不同在于每个节点具有有关特征的布尔语句，它比CART产生的简单“与”语句更常规。
另一种方法是最近缩小形心(nearest shrunken centroid)方法(Tibshirani，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 99：6567-72(2002))。该技术是k均值样的，但是具有下述优点：通过缩小簇中心，自动化选择特征(如在lasso中)以集中关注有信息的那些小数目。该方法可获得为PAM软件并被广泛使用。可以使用的两个其他算法集是随机森林(Breiman，Machine Learning 45：5-32(2001))和MART(Hastie，The Elements of Statistical Learning，Springer(2001))。在本领域中，这两种方法已知是“委员会方法”，其涉及对结局“投票”的预测器。
为了提供重要性排序，可以确定假发现率(FDR)。首先，产生一组不同性值的零分布。在一个实施方案中，排列观察到的谱的值以产生偶然获得的相关系数的分布序列，借此产生相关系数的零分布的适当的集(Tusher等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 98，5116-21(2001))。通过下述获得零分布集：排列所有可用谱的每个谱的值；计算所有谱的配对相关系数；计算该排列的相关系数的概率密度函数；和重复该过程N次，其中N是大数，通常约300。使用N分布，计算其值以给定显著性水平超过从实验观察到的相似性值的分布获得的值(相似性的值)的相关系数值的计数的适当量度(平均值、中值等)。
FDR是预期假显著相关数目(从大于随机数据集中该选择的皮尔逊相关性的相关性估计)与经验数据中大于该选择的皮尔逊相关性的相关数目(显著相关)的比值。该截止相关值可应用于实验谱之间的相关性。使用上述分布，选择显著性的置信水平。这用来确定超出偶然获得的结果的相关系数的最低值。使用该方法，获得正相关、负相关或两者的阈值。使用该阈值，用户可以过滤配对相关系数的观察值并去除不超过阈值的那些。另外，可以获得给定阈值的假阳性率的估计。对于单个“随机相关”分布的每一个，可以找到有多少观察值落在阈值范围之外。该程序提供计数序列。所述序列的平均值和标准偏差提供潜在假阳性的平均数目及其标准偏差。
在替代的分析方法中，截面分析中选择的变量单独用作时间事件分析(生存分析)中的预测器，其中事件是早产的发生，并且无事件受试者可认为是在分娩时检查的。考虑特定妊娠结果(早产事件或无事件)，每个患者观察到的随机时长和蛋白质组学及其他特征的选择，分析存活的参数方法可能好于广泛应用的半参数Cox模型。存活的Weibull参数拟合允许风险率是单一性增加、降低或恒定的，并且还具有成比例的风险表现(与Cox模型一样)和加速失败时间表现。可用于获得回归系数及相应函数的近似最大似然评估的所有标准工具在该模型中是可用的。
此外，可以使用Cox模型，特别是因为协变量数目减少至可用lasso管理的大小将显著简化分析，从而使得有可能使用非参数或半参数法预测早产时间。这些统计学工具在本领域中是已知的并且可应用于蛋白质组学数据的所有方式。提供了可容易确定并且具有关于所述怀孕妇女中早产概率和预测的早产事件时间的丰富信息的一组生物标志物、临床和遗传数据。另外，算法提供了有关怀孕妇女中的早产概率的信息。
因此，本领域技术人员将理解可以使用定量或类别变量确定根据本发明的早产概率。例如，在本发明所述的方法的实践中，可以对N种生物标志物的每一种的可测量特征进行分类数据分析以作为二元分类结局确定早产概率。作为另外一种选择，本发明所述的方法可以通过初始计算定量变量，具体地，出生时预测的胎龄来分析N种生物标志物的每一种的可测量特征。随后，出生时预测的胎龄可以用作预测早产风险的基础。通过初始使用定量变量和随后将定量变量转化为类别变量，本发明所述的方法考虑了对可测量特征检测的测量的连续区域。例如，通过预测出生时的胎龄而不是做出早产相对于足月产的二元预报，有可能调整怀孕妇女的治疗。例如，早期预测的出生时的胎龄将导致比预测接近足月的胎龄更密切的产前干预，即监控和治疗。
在预测GAB为j天加或减k天的妇女中，可以将p(PTB)估计为PAPR临床试验(参见实施例1)中预测GAB为j天加或减k天而实际在37周胎龄之前分娩的妇女的比例。一般地，对于预测GAB为j天加或减k天的妇女，将真实出生时的胎龄将小于指定胎龄的概率p(真实GAB＜指定GAB)估计为PAPR临床试验中预测GAB为j天加或减k天而实际在指定胎龄之前分娩的妇女的比例。
在预测模型的建立过程中，可以期望选择标志物的亚组，即至少3种、至少4种、至少5种、至少6种标志物，和多至完整的标志物组。通常，将选择提供用于定量样品分析需要的标志物亚组，例如，试剂的可用性、定量分析的方便性等，同时维持高精度预测模型。对用于构建分类模型的一些信息性标志物的选择需要定义性能度量和用户基于该度量定义的产生具有有用预测能力的模型的阈值。例如，所述性能度量可以是AUC、预测的灵敏度和/或特异性以及预测模型的总体准确度。
如本领域技术人员将理解的，分析分类法可以使用多种统计分析方法中的任一种以调控定量数据并为样品分类做准备。有用的方法的实例无限制地包括线性差别分析、回归特征消去、微阵列预测分析、逻辑回归、CART算法、FlexTree算法、LART算法、随机森林算法、MART算法和机器学习算法。
如实施例2所述，在训练模型中使用多种方法。标志物亚组的选择可以是标志物亚组的正向选择或反向选择。可以选择将优化模型性能而不使用所有标志物的标志物数目。定义最佳项目数的一种方法是选择产生具有所需预测能力的模型的项目数(例如，AUC＞0.75，或灵敏度/特异性的等价测量)，所述预测能力在于使用用于给定算法的任何组合和项目数，与对该度量获得的最大值不超过一个标准偏差。
表1.单变量Cox比例风险分析中用于预测出生时的胎龄的p值小于0.05的跃迁。
Figure BDA0002718059160000231
Figure BDA0002718059160000241
表2.通过Cox逐步AIC分析选择的跃迁
Figure BDA0002718059160000242
Figure BDA0002718059160000251
表3.通过Cox lasso模型选择的跃迁
跃迁 coef exp(coef) se(coef) z Pr(＞|z|)
Collection.Window.GA.in.Days 0.0233 1.02357 0.00928 2.51 0.012
AFTECCVVASQLR_770.87_574.3 1.07568 2.93198 0.84554 1.27 0.203
ELLESYIDGR_597.8_710.3 1.3847 3.99365 0.70784 1.96 0.05
ITLPDFTGDLR_624.34_920.4 0.814 2.25691 0.40652 2 0.045
表4.单个分析物的ROC(AUROC)曲线下面积以区分早产受试者和非早产受试者。显示了具有最大AUROC面积的77个跃迁
Figure BDA0002718059160000252
Figure BDA0002718059160000261
Figure BDA0002718059160000271
表5.如通过100轮自举再取样所估计的，对于模型中允许的具体跃迁个数，随机森林、助力、lasso和逻辑回归模型的AUROC。
跃迁数 rf 助力 逻辑 lasso
1 0.59 0.67 0.64 0.69
2 0.66 0.70 0.63 0.68
3 0.69 0.70 0.58 0.71
4 0.68 0.72 0.58 0.71
5 0.73 0.71 0.58 0.68
6 0.72 0.72 0.56 0.68
7 0.74 0.70 0.60 0.67
8 0.73 0.72 0.62 0.67
9 0.72 0.72 0.60 0.67
10 0.74 0.71 0.62 0.66
11 0.73 0.69 0.58 0.67
12 0.73 0.69 0.59 0.66
13 0.74 0.71 0.57 0.66
14 0.73 0.70 0.57 0.65
15 0.72 0.70 0.55 0.64
表6.通过每个多变量方法选择的，通过对于该方法的重要性排名的前15个跃迁。
Figure BDA0002718059160000272
Figure BDA0002718059160000281
在另一个方面，本发明提供了确定早产概率的试剂盒，其中所述试剂盒可以用于检测表1至63中所列的N种分离的生物标志物。例如，所述试剂盒可以用于检测一种或多种、两种或更多种或三种分离的生物标志物，其选自AFTECCVVASQLR、ELLESYIDGR和ITLPDFTGDLR。例如，所述试剂盒可以用于检测一种或多种、两种或更多种或三种分离的生物标志物，其选自FLNWIK、FGFGGSTDSGPIR、LLELTGPK、VEHSDLSFSK、IEGNLIFDPNNYLPK、ALVLELAK、TQILEWAAER、DVLLLVHNLPQNLPGYFWYK、SEPRPGVLLR、ITQDAQLK、ALDLSLK、WWGGQPLWITATK和LSETNR。
在另一个方面，所述试剂盒可以用于检测一种或多种，两种或多种、三种或多种、四种或多种、五种或多种、六种或多种、七种或多种或八种分离的生物标志物，其选自脂多糖-结合蛋白(LBP)、凝血酶原(THRB)、补体组分C5(C5或CO5)、纤溶酶原(PLMN)和补体组分C8γ链(C8G或CO8G)。
在另一个方面，所述试剂盒可以用于检测一种或多种、两种或多种、三种或多种、四种或多种、五种或多种、六种或多种、七种或多种或八种分离的生物标志物，其选自α-1B-糖蛋白(A1BG)、含有解联蛋白和金属蛋白酶结构域的蛋白12(ADA12)、脱脂蛋白B-100(APOB)、β-2-微球蛋白(B2MG)、CCAAT/增强子-结合蛋白α/β(HP8肽)、结合皮质甾类球蛋白(CBG)、补体组分C6，内皮糖蛋白(Endoglin)(EGLN)、核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员2(ENPP2)、凝血因子VII(FA7)、透明质酸酯-结合蛋白2(HABP2)、妊娠特异性-β-1-糖蛋白9(PSG9)、抑制素βE链(INHBE)。
所述试剂盒可以包括用于检测生物标志物的一种或多种试剂，用于容纳分离自怀孕妇女的生物样品的容器；和将试剂与生物样品或生物样品的一部分反应以检测生物样品中分离的生物标志物的存在或量的打印的说明书。所述试剂可以包装在单独的容器中。所述试剂盒还可以包含一个或多个对照参考样品和用于实施免疫测定的试剂。
在一个实施方式中，所述试剂盒包含用于测量表1至63中所列的至少N种分离的生物标志物的水平的试剂。所述试剂盒可以包括特异性结合至这些生物标志物的抗体，例如，所述试剂盒可以含有特异性结合至脂多糖-结合蛋白(LBP)的抗体、特异性结合至凝血酶原(THRB)的抗体、特异性结合至补体组分C5(C5或CO5)的抗体、特异性结合至纤溶酶原(PLMN)的抗体、特异性结合至补体组分C8γ链(C8G或CO8G)的抗体中的至少一种。
在一个实施方式中，所述试剂盒包含用于测量表1至63中所列的至少N种分离的生物标志物的水平的试剂。所述试剂盒可以包含特异性结合至这些生物标志物的抗体，例如，所述试剂盒可以含有特异性结合至α-1B-糖蛋白(A1BG)、含有解联蛋白和金属蛋白酶结构域的蛋白12(ADA12)、脱脂蛋白B-100(APOB)、β-2-微球蛋白(B2MG)、CCAAT/增强子-结合蛋白α/β(HP8肽)、结合皮质甾类球蛋白(CBG)、补体组分C6，内皮糖蛋白(Endoglin)(EGLN)、核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员2(ENPP2)、凝血因子VII(FA7)、透明质酸酯-结合蛋白2(HABP2)、妊娠特异性-β-1-糖蛋白9(PSG9)、抑制素βE链(INHBE)的抗体中的至少一种。
所述试剂盒可以包含用于包含在所述试剂盒内的组合物的一个或多个容器。组合物可以处于液体形式或者可以是冷冻干燥的。适合用于所述组合物的容器包括(例如)瓶、小瓶、注射器和试管。所述容器可以由多种材料形成，包括玻璃或塑料。所述试剂盒还可以包含包装说明书，其含有确定早产概率的方法的书面说明。
根据上述说明，显而易见的是可以对本文所述的本发明做出改变和变化以使其适合于多种用途和条件。这些实施方式也在以下权利要求的范围内。
在本文中，对变量的任何定义中的元素列表的列举包括该变量作为任何单个元素或所列元素组合(或子组合)的定义。在本文中，对实施方式的列举包括作为任何单个实施方式或者与任何其他实施方式或其部分组合的实施方式。
在本说明书中提及的所有专利和专利公开以每个单独的专利和专利公开具体并且单独表明作为参考并入本文的相同程度作为参考并入本文。
通过非限制性说明提供了以下实施例。
实施例
实施例1.用于早产生物标志物的发现和验证的样品组的建立
建立控制早产风险蛋白质组学评价(PAPR)临床研究实施的标准规程。该规程还规定样品和临床信息可以用于研究一些受试者的其他妊娠并发症。在整个美国，在11个内部审查委员会(IRB)批准的地点从妇女获得样品。在提供知情同意书后，获得血清和血浆样品，以及有关患者人口统计学特征、过往病史和妊娠史、当前妊娠史和并行药物治疗的相关信息。分娩后，采集与母体和婴儿状况以及并发症有关的数据。根据规程处理血清和血浆样品，所述规程需要标准化冷冻离心，将样品等份至0.5mL 2-D条码冷冻小瓶以及随后在-80℃冷冻。
分娩后，逐个回顾早产病例以确定它们的状态是自发早产还是医学人工早产。仅自发早产病例用于该分析。对于早产生物标志物的发现，以两个胎龄组分析80个样品：a)由来自妊娠23-28周的样品组成的晚期窗口，其包括13个病例、13个在样品采集1周内匹配的足月对照和14个足月随机对照，和b)由来自妊娠17-22周的样品组成的早期窗口，其包括15个病例、15个在样品采集1周内匹配的足月对照和10个随机足月对照。
随后，使用Human 14 Multiple Affinity Removal System(MARS 14)从样品中除去了高丰度蛋白，其除去了14种丰度最大的蛋白质，这些蛋白质被视为对血清蛋白质组学中疾病相关变化的鉴别是无信息性的。出于此目的，用柱缓冲液稀释等体积的每个临床或混合人血清样品(HGS)并过滤以除去沉淀。使用MARS-14柱(4.6×100mm，产品目录#5188-6558，Agilent Technologies)除去过滤样品。在自动进样器中，将样品冷却至4℃，在室温下运行除去柱，并将收集的馏分保持在4℃直至进一步分析。收集未结合的馏分用于进一步分析。
将每个临床血清样品和每个HGS的第二等份在碳酸氢铵缓冲液中稀释并使用由10mL块状材料(50％浆液，Sigma)组成的IgY14-SuperMix(Sigma)手工装填柱除去14种高丰度和约60种其他中等丰度的蛋白质。Shi等人，Methods，56(2)：246-53(2012)。在自动进样器中，将样品冷却至4℃，在室温下运行除去柱，并将收集的馏分保持在4℃直至进一步分析。收集未结合的馏分用于进一步分析。
使用三氟乙醇使去除后的血清样品变性，用二硫苏糖醇还原，使用碘乙酰胺烷基化，然后以1∶10的胰蛋白酶∶蛋白质比使用胰蛋白酶水解。胰蛋白酶水解后，在C18柱上对样品脱盐，并将洗脱液冷冻干燥。将脱盐样品再溶解于含有5种内标肽的复原溶液中。
使用经调度多次反应监控方法(sMRM)分析去除后的和胰蛋白酶水解的样品。使用Waters Nano Acquity UPLC，在150mm×0.32mm Bio-Basic C18柱(ThermoFisher)上以5μl/min的流速并使用乙腈梯度洗脱至具有Turbo V源的AB SCIEX QTRAP 5500(AB SCIEX，Framingham，MA)中来分离所述肽。sMRM测定测量了对应于854个肽和236个蛋白质的1708个跃迁。使用Rosetta Elucidator软件(Ceiba Solutions)对色谱峰值积分。
如果它们的强度面积计数小于10000并且如果它们在每批超过三个样品中缺失，则从分析中排除跃迁。将强度面积计数log转化，并使用回归分析使质谱运行顺序趋势(runorder trend)和缺失批次影响(depletion batch effect)最小化。
实施例2.鉴别早产生物标志物的跃迁的分析I
这些分析的目标是检验实施例1中采集的数据以鉴别预测早产的跃迁和蛋白质。所使用的具体分析为(i)Cox时间-事件分析和(ii)以早产作为二元分类因变量的模型。对于所有Cox分析，因变量是时间事件的胎龄(其中事件是早产)。出于Cox分析的目的，早产受试者在生产当天发生事件。在生产当天检查足月受试者。样本采集当天的胎龄是所有Cox分析中的协变量。
先前对运行顺序和去除分批调整测定数据，并log转化。如下调整样品采集时的胎龄值。仅使用对照(未早产受试者)对样品采集时的胎龄回归跃迁值。将回归的残差指定为修正值。在以早产作为二元分类因变量的模型中使用修正值。在Cox分析中使用未修正的值。
单变量Cox比例风险分析
实施单变量Cox比例风险分析以预测出生时的胎龄，包括作为协变量的样本采集当天的胎龄。表1显示p值小于0.05的跃迁。在p值小于0.05的那些中，5种蛋白质具有多次跃迁：脂多糖-结合蛋白(LBP)、凝血酶原(THRB)、补体组分C5(C5或CO5)、纤溶酶原(PLMN)和补体组分C8γ链(C8G或CO8G)。
多变量Cox比例风险分析：逐步AIC选择
使用用于变量选择的逐步和lasso模型，实施Cox比例风险分析以预测出生时的胎龄，包括作为协变量的样本采集当天的胎龄。这些分析包括总计n＝80位受试者，PTB事件数＝28。逐步变量选择分析使用Akaike信息准测(AIC)作为停止准则。表2显示了通过逐步AIC分析选择的跃迁。逐步AIC模型的决定系数(R2)为0.86(未对多重比较进行修正)。
多变量Cox比例风险分析：lasso选择
将Lasso变量选择用作多变量Cox比例风险分析的第二方法以预测出生时的胎龄，包括作为协变量的样本采集当天的胎龄。该分析对通过交叉验证估计的lasso使用λ惩罚。表3显示了结果。lasso变量选择法明显比逐步AIC更严格，并且对于最终模型仅选择了3个跃迁，其代表3种不同的蛋白。这3种蛋白在单变量分析中提供了前4个跃迁；前4个单变量中的2种来自于相同的蛋白，并因此lasso方法未都选择。Lasso倾向于选择相对较少个数的具有低互相关性的变量。lasso模型的决定系数(R2)为0.21(未对多重比较进行修正)。
作为二元分类因变量的早产单变量AUROC分析
实施单变量分析，将早产受试者与非早产受试者相区分(早产作为二元分类变量)，如通过接受器工作特征下的面积所估计的。这些分析使用对样品采集时的胎龄调整的跃迁值，如上所述。表4显示了具有0.6或以上的最大AUROC面积的77个跃迁的AUROC曲线。
作为二元分类因变量的早产的多变量分析
使用随机森林模型、助力模型、lasso模型和逻辑回归模型，实施多变量分析以预测作为二元分类因变量的早产。随机森林和助力模型生出多个分类树。这些树对将每个受试者分配至可能分类之一进行投票。森林选择所有树中票数最多的分类。
对于四种方法中的每一种(随机森林、助力、lasso和逻辑回归)中的每一种，每种方法允许选择其自身最好的15个跃迁并对其排名。然后，我们构建了具有1至15个跃迁的模型。每个方法顺序将节点数从15独立地降低至1。递归选项用于在每个步骤减少节点数：为了确定要去除的节点，在每个步骤根据它们在嵌套交叉验证程序中的重要性对节点排名。淘汰最不重要的节点。lasso和逻辑回归的重要性量度为z值。对于随机森林和助力，根据袋外数据(out-of-bag data)排序计算变量重要性：对于每个树，记录数据袋外部分的分类错误率；然后，在对每个变量(即跃迁)值排序后，重新计算错误率；如果跃迁确实重要，则两错误率之间将会存在大的差异；然后，对所有树的两错误率之间的差异求平均值，并通过差异的标准偏差进行归一化。表5显示了这些模型的AUC，如通过100轮自举再取样所估计的。表6显示了通过每个多变量方法选择的，通过对于该方法的重要性排名的前15个跃迁。这些多变量分析显示组合了3个或以上跃迁的模型提供了大于0.7的AUC，如通过自举估计的。
在多元模型中，随机森林(rf)、助力和lasso模型提供了最好的AUROC曲线下面积。通过这些模型选择了以下跃迁，如在Cox单变量模型中显著的和/或具有高单变量ROC：
AFTECCVVASQLR_770.87_574.3
ELLESYIDGR_597.8_710.3
ITLPDFTGDLR_624.34_920.4
TDAPDLPEENQAR_728.34_613.3
SFRPFVPR_335.86_635.3
总之，使用跃迁进行单变量和多变量Cox分析以预测出生时的胎龄(GAB)，包括作为协变量的样本采集当天的胎龄。在单变量Cox分析中，鉴别了在p值小于0.05的那些中具有多次跃迁的5种蛋白质：脂多糖-结合蛋白(LBP)、凝血酶原(THRB)、补体组分C5(C5或CO5)、纤溶酶原(PLMN)和补体组分C8γ链(C8G或CO8G)。
在多变量Cox分析中，逐步AIC变量分析选择了24个跃迁，而lasso模型选择了3个跃迁，其包括单变量分析中的3个靠前的蛋白质。实施单变量(AUROC)和多变量(随机森林、助力、lasso和逻辑回归)分析以预测作为二元分类变量的早产。单变量分析鉴别了AUROC为0.6或以上的63个分析物。多变量分析显示组合了3个或以上跃迁的模型提供了大于0.7的AUC，如通过自举估计的。
实施例3.鉴别和确认早产生物标志物的研究II
除非以下注明，否则使用以上实施例中所述的基本相同的方法进行进一步研究。在本研究中，对于28个病例和56个匹配对照中的每一个使用2个妊娠期匹配对照，全部样品均来自妊娠期早期窗口(17-22周)。
分4批处理样品，每批包括7个病例、14个匹配对照和3个HGS对照。如实施例1中所述，通过MARS14除去血清样品中14种丰度最大的血清样品。然后，用二硫苏糖醇还原去除后的血清，用碘乙酰胺烷基化，然后以1∶20的胰蛋白酶∶蛋白质比使用胰蛋白酶在37℃水解过夜。胰蛋白酶水解后，在Empore C18 96孔固相萃取板(3M Company)上对样品脱盐，并冷冻干燥。将脱盐样品再溶解于含有5种内标肽的复原溶液中。
使用Agilent Poroshell 120 EC-C18柱(2.1×50mm，2.7μm)并用乙腈梯度洗脱至Agilent 6490三重四极质谱仪中来进行LC-MS/MS分析。
数据分析包括条件逻辑回归的使用，其中每个匹配的一组三个(病例和2个匹配对照)为层(stratum)。表中报道的p值显示在病例和匹配对照之间是否存在显著性差异。
表7.研究II的结果
Figure BDA0002718059160000321
Figure BDA0002718059160000331
实施例4.研究III：早产生物标志物的鸟枪法鉴别
进一步的研究使用了假设独立的鸟枪法来鉴别和定量分析在我们的多通道假设依赖性MRM测定中不存在的其他生物标志物。除非以下注明，否则如以上实施例中所述处理样品。
通过二维液相色谱分馏MARS去除后的患者(早产病例和足月对照)样品的胰蛋白酶水解液并通过串联质谱分析。将相当于3-4μl血清的样品等份上样至6cm×75μm自装填强阳离子交换(Luna scx，Phenomenex)柱。用盐(15、30、50、70和100％B，其中B＝250mM乙酸铵、2％乙腈、0.1％甲酸在水中的溶液)从SCX柱洗脱肽，并随后对每个盐洗脱液，将肽结合至0.5μl C18装填的stem trap(Optimize Technologies，Inc.)并在10cm×75μm反相ProteoPep II PicoFrit柱(New Objective)上进一步分馏。用含有0.1％甲酸的乙腈梯度从反相柱洗脱肽，并直接在LTQ-Orbitrap(ThermoFisher)上电离。对于每次扫描，在Orbitrap中以60K分辨率获得肽母体离子质量，并在LTQ中使前7个丰度最大的离子碎片化以获得肽序列信息。
使用Sequest(Eng等人，J.Am.Soc.Mass Spectrom 1994；5：976-989)和X！Tandem(Craig和Beavis，Bioinformatics 2004；20：1466-1467)算法，将母体和碎片离子数据用于搜索人RefSeq数据库。对于Sequest，对母体离子以20ppm容差并且对碎片离子以1AMU搜索数据。允许两个胰蛋白酶漏切，并且修饰包括固有的半胱氨酸羧基氨基甲基化和蛋氨酸氧化。搜索后，通过荷电状态相对于Xcorr得分(荷电+1＞1.5 Xcorr，荷电+2＞2.0，荷电+3＞2.5)过滤数据。对X！tandem使用类似的搜索参数，除了碎片离子的质量容差为0.8 AMU并且没有Xcorr过滤。作为替代，使用PeptideProphet算法(Keller等人，Anal.Chem 2002；74：5383-5392)验证每个X！Tandem肽谱分配，并使用ProteinProphet算法验证蛋白质分配(Nesvizhskii等人，Anal.Chem 2002；74：5383-5392)。过滤数据以仅包括PeptideProphet概率为0.9或以上的肽谱匹配。在汇编肽和蛋白鉴别后，将每个肽的光谱计数数据导入至DAnTE软件(Polpitiya等人，Bioinformatics.2008；24：1556-1558)。Log转换数据是中心平均值，并且通过要求必需在至少4个病例和4个对照中鉴别肽来过滤遗漏值。为了确定分析物的显著性，对每个分析物产生了接受器工作特征(ROC)曲线，其中对于分离SPTB和足月组的不同阈值，将真阳性率(灵敏度)作为假阳性率(1-特异性)的函数作图。ROC曲线(AUC)下面积等于分类器将随机选择的阳性情况排名在随机选择的阴性情况之上的概率。分别在表8和9中列出了Sequest或Xtandem单独发现的AUC大于或等于0.6的肽，并在表10中列出了两种方法均鉴别的那些。
表8.仅对于Sequest的显著性肽(AUC＞0.6)
Figure BDA0002718059160000341
Figure BDA0002718059160000351
Figure BDA0002718059160000361
Figure BDA0002718059160000371
Figure BDA0002718059160000381
Figure BDA0002718059160000391
Figure BDA0002718059160000401
Figure BDA0002718059160000411
Figure BDA0002718059160000421
Figure BDA0002718059160000431
Figure BDA0002718059160000441
Figure BDA0002718059160000451
Figure BDA0002718059160000461
Figure BDA0002718059160000471
Figure BDA0002718059160000481
Figure BDA0002718059160000491
Figure BDA0002718059160000501
表9.仅对于X！Tandem的显著性肽(AUC＞0.6)
Figure BDA0002718059160000502
Figure BDA0002718059160000511
Figure BDA0002718059160000521
Figure BDA0002718059160000531
Figure BDA0002718059160000541
Figure BDA0002718059160000551
Figure BDA0002718059160000561
Figure BDA0002718059160000571
Figure BDA0002718059160000581
Figure BDA0002718059160000591
Figure BDA0002718059160000601
Figure BDA0002718059160000611
Figure BDA0002718059160000621
表10.对于X！Tandem和Sequest两者的显著性肽(AUC＞0.6)
Figure BDA0002718059160000622
Figure BDA0002718059160000631
Figure BDA0002718059160000641
Figure BDA0002718059160000651
Figure BDA0002718059160000661
Figure BDA0002718059160000671
Figure BDA0002718059160000681
Figure BDA0002718059160000691
Figure BDA0002718059160000701
通过以上假设独立的策略鉴别的差异表达的蛋白质已不存在于我们的MRM-MS测定，并且用作引入MRM-MS测定的候选。还选择了具有功能性兴趣的两种其他蛋白(AFP、PGH1)以用于MRM建立。通过AUC和生物学功能对候选进行优先排序，对新的途径给予优先。将每种所关心的蛋白质的序列导入Skyline软件，其产生了胰蛋白酶水解肽列表、母体离子和碎片离子的m/z值和仪器特异的碰撞能(McLean等人Bioinformatics(2010)26(7)：966-968；McLean等人.Anal.Chem(2010)82(24)：10116-10124)。
通过消除含有半胱氨酸和蛋氨酸的肽并通过使用鸟枪法数据来选择已在质谱仪上观察到的每种肽的潜在碎片离子的荷电状态和亚组来精炼列表。
在对母体和碎片离子进行优先排序后，以单一预测的碰撞能输出跃迁列表。向单个MRM运行添加约100个跃迁。对于模型建立，在QTRAP 5500(AB Sciex)或6490 QQQ(Agilent)上采集MRM数据。如上所述，对可商购的女性人血清(来自怀孕和非怀孕供体)进行去除并处理为胰蛋白酶水解肽，并将其用于“扫描”所关心的肽。在一些情况下，将纯化的合成肽用于进一步优化。对于模型建立，在40℃，通过15分钟乙腈梯度，以100μl/min，在2.1×50mM Poroshell 120 EC-C18柱(Agilent)上分离水解血清或纯化的合成肽。
将MS/MS数据导入回Skyline，其中将每个肽的所有色谱图叠加并用于鉴别对应于所关心的肽的一致的峰和具有最高强度和最低噪音的跃迁。表11含有用于转移至MRM测定的最密切观察的候选跃迁和肽的列表。
表11.用于转移至MRM测定的候选肽和跃迁
Figure BDA0002718059160000702
Figure BDA0002718059160000711
Figure BDA0002718059160000721
Figure BDA0002718059160000731
Figure BDA0002718059160000741
Figure BDA0002718059160000751
Figure BDA0002718059160000761
Figure BDA0002718059160000771
Figure BDA0002718059160000781
Figure BDA0002718059160000791
Figure BDA0002718059160000801
Figure BDA0002718059160000811
*QTRAP5500数据，所有其他峰面积来自于Agilent 6490
然后，在Agilent6490上选择每个肽的前2-10个跃迁以及每个蛋白的多至7个肽以用于碰撞能(CE)优化。使用Skyline或MassHunter Qual软件，基于峰面积或信噪比确定每个跃迁的优化的CE值。将每个肽具有最大峰面积的两个跃迁和每个蛋白至少两个肽选择用于最终的MRM方法。当具有较大峰面积的跃迁具有高背景水平或具有高干扰可能的低m/z值时，用具有较小峰面积的跃迁取代。
最后，使用与我们所建立的sMRM测定相同的柱和梯度对所选肽的保留时间作图。随后，将新发现的分析物加入sMRM方法并在以下实施例5中所述的另一假设依赖性发现研究中使用。
上述方法对于大多数蛋白质是典型的。然而，在一些情况下，在鸟枪法中鉴别的差异表达的肽不能唯一地鉴别蛋白质，例如，在具有高序列同一性的蛋白质家族中。在这些情况下，对每个家族成员建立MRM方法。另外，应注意对于任何给定的蛋白质，除了发现显著并且在Orbitrap上观察不到碎片离子的那些之外，可以在MRM优化中包含肽，并且如果那些获得了最佳信号强度，则将其加入到最终的sMRM方法中。
实施例5.鉴别和确认早产生物标志物的研究IV
通过实施例3中使用的经调度MRM测定实施其他假设依赖性发现研究，但是其中增加了实施例4中新发现的分析物。除去不太稳健的跃迁(来自实施例1中所述的原始的1708个)以改善分析性能并为新发现的分析物腾出空间。样品包括来自3个妊娠期中每一个的约30个病例和60个匹配对照(早期，17-22周，中期，23-25周，晚期，26-28周)。通过回归，对运行顺序和批次影响修正了每个跃迁的Log转化的峰面积。通过从ROC曲线计算单变量AUC值确定每个分析物分离病例和对照的能力。对单个胎龄窗口样品组(表12、13、15)以及中期和晚期窗口的组合(表14)报告了排名的单变量AUC值(0.6或更大)。通过Lasso和随机森林方法，使用不同亚组的分析物(如下所述)构建多变量分类器。Lasso显著性跃迁对应于具有非零系数的那些，并且通过Gini重要性值确定随机森林分析物排名(如果除去变量，模型精度的平均降低)。我们报告了具有非零Lasso系数的所有分析物(表16-32)以及来自每个随机森林分析的前30个分析物(表33-49)。考虑前32或100个单变量分析物，对于前50个蛋白质或全部分析物的单一最优单变量分析物，构建了模型。最后，进行1000轮自举再取样，并且在AUC为0.85或以上的组中，对每个分析物将非零Lasso系数或随机森林Gini重要性值加和。
表12.早期窗口的单个统计
Figure BDA0002718059160000821
Figure BDA0002718059160000831
Figure BDA0002718059160000841
Figure BDA0002718059160000851
Figure BDA0002718059160000861
Figure BDA0002718059160000871
Figure BDA0002718059160000881
Figure BDA0002718059160000891
Figure BDA0002718059160000901
表13.中期窗口的单个统计
Figure BDA0002718059160000902
Figure BDA0002718059160000911
Figure BDA0002718059160000921
Figure BDA0002718059160000931
表14.中晚期的单个统计
Figure BDA0002718059160000932
Figure BDA0002718059160000941
表15.晚期窗口的单个统计
Figure BDA0002718059160000942
Figure BDA0002718059160000951
Figure BDA0002718059160000961
Figure BDA0002718059160000971
表16.Lasso早期32
变量 蛋白质 系数
LIQDAVTGLTVNGQITGDK_972.0_798.4 ITIH3_HUMAN 9.53
VQTAHFK_277.5_431.2 CO8A_HUMAN 9.09
FLNWIK_410.7_560.3 HABP2_HUMAN 6.15
ITGFLKPGK_320.9_429.3 LBP_HUMAN 5.29
ELIEELVNITQNQK_557.6_517.3 IL13_HUMAN 3.83
ALNHLPLEYNSALYSR_621.0_538.3 CO6_HUMAN 3.41
DISEVVTPR_508.3_787.4 CFAB_HUMAN 0.44
AHYDLR_387.7_288.2 FETUA_HUMAN 0.1
表17.Lasso早期100
Figure BDA0002718059160000972
Figure BDA0002718059160000981
表18.Lasso蛋白质早期窗口
变量 蛋白质 系数
ALNHLPLEYNSALYSR_621.0_538.3 CO6_HUMAN 7.17
LIQDAVTGLTVNGQITGDK_972.0_798.4 ITIH3_HUMAN 6.06
LIENGYFHPVK_439.6_627.4 F13B_HUMAN 3.23
WWGGQPLWITATK_772.4_929.5 ENPP2_HUMAN 2.8
QALEEFQK_496.8_680.3 CO8B_HUMAN 2.73
NIQSVNVK_451.3_674.4 GROA_HUMAN 2.53
DALSSVQESQVAQQAR_573.0_672.4 APOC3_HUMAN 2.51
AVLHIGEK_289.5_348.7 THBG_HUMAN 2.33
FLNWIK_410.7_560.3 HABP2_HUMAN 1.05
FLPCENK_454.2_550.2 IL10_HUMAN 0.74
ITLPDFTGDLR_624.3_288.2 LBP_HUMAN 0.7
DISEVVTPR_508.3_787.4 CFAB_HUMAN 0.45
EVFSKPISWEELLQ_852.9_260.2 FA40A_HUMAN 0.17
YYGYTGAFR_549.3_450.3 TRFL_HUMAN 0.06
TASDFITK_441.7_781.4 GELS_HUMAN -7.65
表19.Lasso全部的早期窗口
Figure BDA0002718059160000982
Figure BDA0002718059160000991
表20：Lasso SummedCoef早期窗口
Figure BDA0002718059160000992
Figure BDA0002718059160001001
Figure BDA0002718059160001011
Figure BDA0002718059160001021
Figure BDA0002718059160001031
Figure BDA0002718059160001041
Figure BDA0002718059160001051
表21.lasso32中期窗口
变量 UniProt_ID 系数
SEYGAALAWEK_612.8_788.4 CO6_HUMAN 6.99
VFQFLEK_455.8_811.4 CO5_HUMAN 6.43
VLEPTLK_400.3_458.3 VTDB_HUMAN 3.99
SLDFTELDVAAEK_719.4_316.2 ANGT_HUMAN 3.33
TLAFVR_353.7_492.3 FA7_HUMAN 2.44
YGIEEHGK_311.5_599.3 CXA1_HUMAN 2.27
LHEAFSPVSYQHDLALLR_699.4_251.2 FA12_HUMAN 2.14
QGHNSVFLIK_381.6_520.4 HEMO_HUMAN 0.25
LLAPSDSPEWLSFDVTGVVR_730.1_430.3 TGFB1_HUMAN -2.81
ELPQSIVYK_538.8_417.7 FBLN3_HUMAN -3.46
VNHVTLSQPK_374.9_244.2 B2MG_HUMAN -6.61
表22.lasso100中期窗口
Figure BDA0002718059160001052
Figure BDA0002718059160001061
表23.Lasso蛋白质中期窗口
变量 UniProt_ID 系数
SEYGAALAWEK_612.8_788.4 CO6_HUMAN 5.84
VFQFLEK_455.8_811.4 CO5_HUMAN 5.58
SLDFTELDVAAEK_719.4_316.2 ANGT_HUMAN 2.11
TLAFVR_353.7_492.3 FA7_HUMAN 1.83
LHEAFSPVSYQHDLALLR_699.4_251.2 FA12_HUMAN 1.62
HYINLITR_515.3_301.1 NPY_HUMAN 1.39
VLEPTLK_400.3_458.3 VTDB_HUMAN 1.37
YGIEEHGK_311.5_599.3 CXA1_HUMAN 1.17
VELAPLPSWQPVGK_760.9_342.2 ICAM1_HUMAN 1.13
QVFAVQR_424.2_473.3 ELNE_HUMAN 0.79
ANLINNIFELAGLGK_793.9_299.2 LCAP_HUMAN 0.23
DVLLLVHNLPQNLTGHIWYK_791.8_310.2 PSG7_HUMAN -0.61
VEHSDLSFSK_383.5_234.1 B2MG_HUMAN -0.69
AVDIPGLEAATPYR_736.9_399.2 TENA_HUMAN -0.85
VPLALFALNR_557.3_620.4 PEPD_HUMAN -1.45
ELPQSIVYK_538.8_417.7 FBLN3_HUMAN -1.9
LLAPSDSPEWLSFDVTGVVR_730.1_430.3 TGFB1_HUMAN -2.07
EVFSKPISWEELLQ_852.9_376.2 FA40A_HUMAN -2.32
表24.Lasso全部的中期窗口
变量 UniProt_ID 系数
SEYGAALAWEK_612.8_788.4 CO6_HUMAN 2.48
VFQFLEK_455.8_811.4 CO5_HUMAN 2.41
SLDFTELDVAAEK_719.4_316.2 ANGT_HUMAN 1.07
YGIEEHGK_311.5_599.3 CXA1_HUMAN 0.64
VLEPTLK_400.3_458.3 VTDB_HUMAN 0.58
LHEAFSPVSYQHDLALLR_699.4_251.2 FA12_HUMAN 0.21
LLAPSDSPEWLSFDVTGVVR_730.1_430.3 TGFB1_HUMAN -0.62
VNHVTLSQPK_374.9_244.2 B2MG_HUMAN -1.28
表25.Lasso32中晚期窗口
Figure BDA0002718059160001062
Figure BDA0002718059160001071
表26.Lasso100中晚期窗口
变量 UniProt_ID 系数
VFQFLEK_455.8_811.4 CO5_HUMAN 3.82
SEYGAALAWEK_612.8_845.5 CO6_HUMAN 2.94
YGIEEHGK_311.5_599.3 CXA1_HUMAN 2.39
DPTFIPAPIQAK_433.2_556.3 ANGT_HUMAN 2.05
TLAFVR_353.7_492.3 FA7_HUMAN 1.9
NQSPVLEPVGR_598.3_866.5 KS6A3_HUMAN 1.87
ALNHLPLEYNSALYSR_621.0_538.3 CO6_HUMAN 1.4
TQILEWAAER_608.8_761.4 EGLN_HUMAN 1.29
VVGGLVALR_442.3_784.5 FA12_HUMAN 1.24
QINSYVK_426.2_496.3 CBG_HUMAN 1.14
YGIEEHGK_311.5_341.2 CXA1_HUMAN 0.84
ALEQDLPVNIK_620.4_570.4 CNDP1_HUMAN 0.74
GTYLYNDCPGPGQDTDCR_697.0_666.3 TNR1A_HUMAN 0.51
SLQNASAIESILK_687.4_860.5 IL3_HUMAN 0.44
DLHLSDVFLK_396.2_260.2 CO6_HUMAN 0.38
LIEIANHVDK_384.6_683.4 ADA12_HUMAN 0.37
NIQSVNVK_451.3_674.4 GROA_HUMAN 0.3
FFQYDTWK_567.8_712.3 IGF2_HUMAN 0.19
ANLINNIFELAGLGK_793.9_299.2 LCAP_HUMAN 0.19
TYLHTYESEI_628.3_515.3 ENPP2_HUMAN 0.15
AALAAFNAQNNGSNFQLEEISR_789.1_746.4 FETUA_HUMAN -0.09
AQPVQVAEGSEPDGFWEALGGK_758.0_574.3 GELS_HUMAN -0.52
TSYQVYSK_488.2_787.4 C163A_HUMAN -0.62
AVDIPGLEAATPYR_736.9_399.2 TENA_HUMAN -1.29
TAHISGLPPSTDFIVYLSGLAPSIR_871.5_472.3 TENA_HUMAN -1.53
AEIEYLEK_497.8_552.3 LYAM1_HUMAN -1.73
LLAPSDSPEWLSFDVTGVVR_730.1_430.3 TGFB1_HUMAN -1.95
VPLALFALNR_557.3_620.4 PEPD_HUMAN -2.9
AVYEAVLR_460.8_587.4 PEPD_HUMAN -3.04
ELPQSIVYK_538.8_417.7 FBLN3_HUMAN -3.49
EVFSKPISWEELLQ_852.9_376.2 FA40A_HUMAN -3.71
表27.Lasso蛋白质中晚期窗口
Figure BDA0002718059160001072
Figure BDA0002718059160001081
表28.Lasso全部的中晚期窗口
变量 UniProt_ID 系数
ALNHLPLEYNSALYSR_621.0_538.3 CO6_HUMAN 2.38
TLAFVR_353.7_492.3 FA7_HUMAN 0.96
YGIEEHGK_311.5_599.3 CXA1_HUMAN 0.34
DPTFIPAPIQAK_433.2_461.2 ANGT_HUMAN 0.33
DFNQFSSGEK_386.8_333.2 FETA_HUMAN 0.13
QINSYVK_426.2_496.3 CBG_HUMAN 0.03
TYLHTYESEI_628.3_515.3 ENPP2_HUMAN 0
AQPVQVAEGSEPDGFWEALGGK_758.0_574.3 GELS_HUMAN -0.02
AEIEYLEK_497.8_552.3 LYAM1_HUMAN -0.05
VNHVTLSQPK_374.9_244.2 B2MG_HUMAN -0.12
LLAPSDSPEWLSFDVTGVVR_730.1_430.3 TGFB1_HUMAN -0.17
EVFSKPISWEELLQ_852.9_376.2 FA40A_HUMAN -0.31
AVDIPGLEAATPYR_736.9_399.2 TENA_HUMAN -0.35
VPLALFALNR_557.3_620.4 PEPD_HUMAN -0.43
AVYEAVLR_460.8_587.4 PEPD_HUMAN -2.33
表29.Lasso 32晚期窗口
Figure BDA0002718059160001082
Figure BDA0002718059160001091
表30：Lasso 100晚期窗口
变量 UniProt_ID 系数
SGVDLADSNQK_567.3_662.3 VGFR3_HUMAN 4.13
ILDGGNK_358.7_603.3 CXCL5_HUMAN 3.57
QINSYVK_426.2_610.3 CBG_HUMAN 3.41
DEIPHNDIALLK_459.9_510.8 HABP2_HUMAN 1.64
VFQYIDLHQDEFVQTLK_708.4_375.2 CNDP1_HUMAN 1.57
FGFGGSTDSGPIR_649.3_745.4 ADA12_HUMAN 1.45
LTTVDIVTLR_565.8_815.5 IL2RB_HUMAN 0.71
YSHYNER_323.5_418.2 HABP2_HUMAN 0.68
FFQYDTWK_567.8_712.3 IGF2_HUMAN 0.42
IEVNESGTVASSSTAVIVSAR_693.0_545.3 PAI1_HUMAN 0.36
GTYLYNDCPGPGQDTDCR_697.0_666.3 TNR1A_HUMAN 0.21
LIEIANHVDK_384.6_683.4 ADA12_HUMAN 0.1
VGVISFAQK_474.8_580.3 TFR2_HUMAN 0.08
TSYQVYSK_488.2_787.4 C163A_HUMAN -0.36
ALNFGGIGVVVGHELTHAFDDQGR_837.1_360.2 ECE1_HUMAN -0.65
AYSDLSR_406.2_375.2 SAMP_HUMAN -1.23
TGVAVNKPAEFTVDAK_549.6_258.1 FLNA_HUMAN -1.63
SPEAEDPLGVER_649.8_314.1 Z512B_HUMAN -2.29
YYGYTGAFR_549.3_450.3 TRFL_HUMAN -2.58
VPLALFALNR_557.3_620.4 PEPD_HUMAN -2.73
YISPDQLADLYK_713.4_277.2 ENOA_HUMAN -2.87
AVDIPGLEAATPYR_736.9_286.1 TENA_HUMAN -3.9
AEIEYLEK_497.8_552.3 LYAM1_HUMAN -5.29
AVYEAVLR_460.8_587.4 PEPD_HUMAN -5.51
AALAAFNAQNNGSNFQLEEISR_789.1_746.4 FETUA_HUMAN -6.49
表31：Lasso蛋白质晚期窗口
Figure BDA0002718059160001092
Figure BDA0002718059160001101
表32：Lasso全部的晚期窗口
变量 UniProt_ID 系数
QINSYVK_426.2_496.3 CBG_HUMAN 0.5
DEIPHNDIALLK_459.9_510.8 HABP2_HUMAN 0.15
ALEQDLPVNIK_620.4_570.4 CNDP1_HUMAN 0.11
ILDGGNK_358.7_603.3 CXCL5_HUMAN 0.08
LIEIANHVDK_384.6_683.4 ADA12_HUMAN 0.06
YYGYTGAFR_549.3_450.3 TRFL_HUMAN -0.39
AALAAFNAQNNGSNFQLEEISR_789.1_746.4 FETUA_HUMAN -1.57
AEIEYLEK_497.8_552.3 LYAM1_HUMAN -2.46
AVYEAVLR_460.8_587.4 PEPD_HUMAN -2.92
表33：随机森林32早期窗口
Figure BDA0002718059160001102
Figure BDA0002718059160001111
表34.随机森林100早期窗口
变量 蛋白质 平均降低Gini
ELIEELVNITQNQK_557.6_517.3 IL13_HUMAN 1.709778508
LPNNVLQEK_527.8_844.5 AFAM_HUMAN 0.961692716
AHYDLR_387.7_288.2 FETUA_HUMAN 0.901586746
ITLPDFTGDLR_624.3_288.2 LBP_HUMAN 0.879119498
IEGNLIFDPNNYLPK_874.0_414.2 APOB_HUMAN 0.842483095
ITGFLKPGK_320.9_301.2 LBP_HUMAN 0.806905233
FSVVYAK_407.2_381.2 FETUA_HUMAN 0.790429706
ITGFLKPGK_320.9_429.3 LBP_HUMAN 0.710312386
VFQFLEK_455.8_811.4 CO5_HUMAN 0.709531553
LIQDAVTGLTVNGQITGDK_972.0_798.4 ITIH3_HUMAN 0.624325189
DADPDTFFAK_563.8_825.4 AFAM_HUMAN 0.618684313
FLNWIK_410.7_560.3 HABP2_HUMAN 0.617501242
TASDFITK_441.7_781.4 GELS_HUMAN 0.609275999
DAGLSWGSAR_510.3_390.2 NEUR4_HUMAN 0.588718595
VQTAHFK_277.5_431.2 CO8A_HUMAN 0.58669845
TLLPVSKPEIR_418.3_288.2 CO5_HUMAN 0.5670608
ELIEELVNITQNQK_557.6_618.3 IL13_HUMAN 0.555624783
TYLHTYESEI_628.3_908.4 ENPP2_HUMAN 0.537678415
HFQNLGK_422.2_527.2 AFAM_HUMAN 0.535543137
TASDFITK_441.7_710.4 GELS_HUMAN 0.532743323
ITLPDFTGDLR_624.3_920.5 LBP_HUMAN 0.51667902
QALEEFQK_496.8_680.3 CO8B_HUMAN 0.511314017
AVLHIGEK_289.5_348.7 THBG_HUMAN 0.510284122
FSVVYAK_407.2_579.4 FETUA_HUMAN 0.503907813
LPNNVLQEK_527.8_730.4 AFAM_HUMAN 0.501281631
AHYDLR_387.7_566.3 FETUA_HUMAN 0.474166711
IAPQLSTEELVSLGEK_857.5_333.2 AFAM_HUMAN 0.459595701
WWGGQPLWITATK_772.4_929.5 ENPP2_HUMAN 0.44680777
TYLHTYESEI_628.3_515.3 ENPP2_HUMAN 0.434157773
DALSSVQESQVAQQAR_573.0_502.3 APOC3_HUMAN 0.432484862
表35.随机森林蛋白质早期窗口
Figure BDA0002718059160001112
Figure BDA0002718059160001121
表36.随机森林全部的早期窗口
Figure BDA0002718059160001122
Figure BDA0002718059160001131
表37.随机森林加和的Gini的早期窗口
Figure BDA0002718059160001132
Figure BDA0002718059160001141
Figure BDA0002718059160001151
Figure BDA0002718059160001161
Figure BDA0002718059160001171
Figure BDA0002718059160001181
表38.随机森林32中期窗口
Figure BDA0002718059160001182
Figure BDA0002718059160001191
表39.随机森林100中期窗口
变量 UniProt_ID 平均降低Gini
SEYGAALAWEK_612.8_788.4 CO6_HUMAN 1.241568411
ALNHLPLEYNSALYSR_621.0_696.4 CO6_HUMAN 0.903126414
LLAPSDSPEWLSFDVTGVVR_730.1_430.3 TGFB1_HUMAN 0.846216563
ANLINNIFELAGLGK_793.9_299.2 LCAP_HUMAN 0.748261193
VFQFLEK_455.8_811.4 CO5_HUMAN 0.717545171
VEHSDLSFSK_383.5_234.1 B2MG_HUMAN 0.683219617
ELPQSIVYK_538.8_417.7 FBLN3_HUMAN 0.671091545
LNIGYIEDLK_589.3_950.5 PAI2_HUMAN 0.652293621
VLEPTLK_400.3_587.3 VTDB_HUMAN 0.627095631
VNHVTLSQPK_374.9_244.2 B2MG_HUMAN 0.625773888
VLEPTLK_400.3_458.3 VTDB_HUMAN 0.613655529
AQPVQVAEGSEPDGFWEALGGK_758.0_574.3 GELS_HUMAN 0.576305627
TLFIFGVTK_513.3_811.5 PSG4_HUMAN 0.574056825
YGIEEHGK_311.5_599.3 CXA1_HUMAN 0.570270447
VPLALFALNR_557.3_620.4 PEPD_HUMAN 0.556087614
EVFSKPISWEELLQ_852.9_376.2 FA40A_HUMAN 0.531461012
VEHSDLSFSK_383.5_468.2 B2MG_HUMAN 0.531214597
TLAFVR_353.7_492.3 FA7_HUMAN 0.53070743
DALSSVQESQVAQQAR_573.0_502.3 APOC3_HUMAN 0.521633041
SEYGAALAWEK_612.8_845.5 CO6_HUMAN 0.514509661
SLDFTELDVAAEK_719.4_316.2 ANGT_HUMAN 0.50489698
SEPRPGVLLR_375.2_654.4 FA7_HUMAN 0.4824926
LHEAFSPVSYQHDLALLR_699.4_251.2 FA12_HUMAN 0.48217238
TYLHTYESEI_628.3_515.3 ENPP2_HUMAN 0.472286273
AVDIPGLEAATPYR_736.9_399.2 TENA_HUMAN 0.470892051
FSLVSGWGQLLDR_493.3_403.2 FA7_HUMAN 0.465839813
GEVTYTTSQVSK_650.3_750.4 EGLN_HUMAN 0.458736205
VNHVTLSQPK_374.9_459.3 B2MG_HUMAN 0.454348892
HFQNLGK_422.2_527.2 AFAM_HUMAN 0.45127405
YGIEEHGK_311.5_341.2 CXA1_HUMAN 0.430641646
表40.随机森林蛋白质中期窗口
Figure BDA0002718059160001192
Figure BDA0002718059160001201
表41.随机森林全部的中期窗口
Figure BDA0002718059160001202
Figure BDA0002718059160001211
表42.随机森林32中晚期窗口
变量 UniProt_ID 平均降低Gini
VPLALFALNR_557.3_620.4 PEPD_HUMAN 4.566619475
VFQFLEK_455.8_811.4 CO5_HUMAN 3.062474666
AQPVQVAEGSEPDGFWEALGGK_758.0_574.3 GELS_HUMAN 3.033740627
LIEIANHVDK_384.6_498.3 ADA12_HUMAN 2.825082394
DALSSVQESQVAQQAR_573.0_502.3 APOC3_HUMAN 2.787777983
TLAFVR_353.7_492.3 FA7_HUMAN 2.730532075
ALNHLPLEYNSALYSR_621.0_696.4 CO6_HUMAN 2.671290375
AVYEAVLR_460.8_587.4 PEPD_HUMAN 2.621357053
SEPRPGVLLR_375.2_654.4 FA7_HUMAN 2.57568964
TYLHTYESEI_628.3_515.3 ENPP2_HUMAN 2.516708906
ALNHLPLEYNSALYSR_621.0_538.3 CO6_HUMAN 2.497348374
LIEIANHVDK_384.6_683.4 ADA12_HUMAN 2.457401462
YGIEEHGK_311.5_599.3 CXA1_HUMAN 2.396824268
VLEPTLK_400.3_587.3 VTDB_HUMAN 2.388105564
SEYGAALAWEK_612.8_788.4 CO6_HUMAN 2.340473883
WSAGLTSSQVDLYIPK_883.0_515.3 CBG_HUMAN 2.332007976
FGFGGSTDSGPIR_649.3_946.5 ADA12_HUMAN 2.325669514
SEYGAALAWEK_612.8_845.5 CO6_HUMAN 2.31761671
QINSYVK_426.2_496.3 CBG_HUMAN 2.245221163
QINSYVK_426.2_610.3 CBG_HUMAN 2.212307699
TEQAAVAR_423.2_615.4 FA12_HUMAN 2.105860336
AVYEAVLR_460.8_750.4 PEPD_HUMAN 2.098321893
TEQAAVAR_423.2_487.3 FA12_HUMAN 2.062684763
DFNQFSSGEK_386.8_333.2 FETA_HUMAN 2.05160689
SLQAFVAVAAR_566.8_804.5 IL23A_HUMAN 1.989521006
SLDFTELDVAAEK_719.4_316.2 ANGT_HUMAN 1.820628782
DPTFIPAPIQAK_433.2_556.3 ANGT_HUMAN 1.763514326
DPTFIPAPIQAK_433.2_461.2 ANGT_HUMAN 1.760870392
VLEPTLK_400.3_458.3 VTDB_HUMAN 1.723389354
YENYTSSFFIR_713.8_756.4 IL12B_HUMAN 1.63355187
表43.随机森林100中晚期窗口
Figure BDA0002718059160001212
Figure BDA0002718059160001221
表44.随机森林蛋白质中晚期窗口
Figure BDA0002718059160001222
Figure BDA0002718059160001231
表45.随机森林全部的中晚期窗口
变量 UniProt_ID 平均降低Gini
VPLALFALNR_557.3_620.4 PEPD_HUMAN 0.685165163
VFQFLEK_455.8_811.4 CO5_HUMAN 0.426827804
ALNHLPLEYNSALYSR_621.0_538.3 CO6_HUMAN 0.409942379
YGIEEHGK_311.5_341.2 CXA1_HUMAN 0.406589512
ALNHLPLEYNSALYSR_621.0_696.4 CO6_HUMAN 0.402152062
AQPVQVAEGSEPDGFWEALGGK_758.0_574.3 GELS_HUMAN 0.374861014
ANLINNIFELAGLGK_793.9_299.2 LCAP_HUMAN 0.367089422
TQILEWAAER_608.8_761.4 EGLN_HUMAN 0.353757524
AVYEAVLR_460.8_587.4 PEPD_HUMAN 0.350518668
TLAFVR_353.7_492.3 FA7_HUMAN 0.344669505
SEPRPGVLLR_375.2_654.4 FA7_HUMAN 0.338752336
LIEIANHVDK_384.6_683.4 ADA12_HUMAN 0.321850027
ELPQSIVYK_538.8_417.7 FBLN3_HUMAN 0.301819017
EVFSKPISWEELLQ_852.9_376.2 FA40A_HUMAN 0.299561811
LIEIANHVDK_384.6_498.3 ADA12_HUMAN 0.298253589
VLEPTLK_400.3_587.3 VTDB_HUMAN 0.296206088
YGIEEHGK_311.5_599.3 CXA1_HUMAN 0.295621408
DVLLLVHNLPQNLTGHIWYK_791.8_883.0 PSG7_HUMAN 0.292937475
TYLHTYESEI_628.3_515.3 ENPP2_HUMAN 0.275902848
DALSSVQESQVAQQAR_573.0_502.3 APOC3_HUMAN 0.275664578
FGFGGSTDSGPIR_649.3_745.4 ADA12_HUMAN 0.27120436
AVDIPGLEAATPYR_736.9_399.2 TENA_HUMAN 0.266568271
TGVAVNKPAEFTVDAK_549.6_258.1 FLNA_HUMAN 0.262537889
TLNAYDHR_330.5_312.2 PAR3_HUMAN 0.259901193
IYLQPGR_423.7_329.2 ITIH2_HUMAN 0.259086112
AEVIWTSSDHQVLSGK_586.3_300.2 PD1L1_HUMAN 0.25722354
VPSHAVVAR_312.5_515.3 TRFL_HUMAN 0.256151812
SEYGAALAWEK_612.8_845.5 CO6_HUMAN 0.251704855
FGFGGSTDSGPIR_649.3_946.5 ADA12_HUMAN 0.249400642
SEYGAALAWEK_612.8_788.4 CO6_HUMAN 0.245930393
表46.随机森林32中晚期窗口
Figure BDA0002718059160001232
Figure BDA0002718059160001241
表47.随机森林100中晚期窗口
Figure BDA0002718059160001242
Figure BDA0002718059160001251
表48.随机森林蛋白质晚期窗口
变量 UniProt_ID 平均降低Gini
AVYEAVLR_460.8_587.4 PEPD_HUMAN 1.836010146
AEIEYLEK_497.8_552.3 LYAM1_HUMAN 1.739802548
AALAAFNAQNNGSNFQLEEISR_789.1_746.4 FETUA_HUMAN 1.455337749
TGVAVNKPAEFTVDAK_549.6_258.1 FLNA_HUMAN 1.395043941
AYSDLSR_406.2_375.2 SAMP_HUMAN 1.177349958
LIEIANHVDK_384.6_683.4 ADA12_HUMAN 1.14243936
QINSYVK_426.2_496.3 CBG_HUMAN 1.05284482
ALEQDLPVNIK_620.4_798.5 CNDP1_HUMAN 0.971678206
YISPDQLADLYK_713.4_277.2 ENOA_HUMAN 0.902293734
AVDIPGLEAATPYR_736.9_286.1 TENA_HUMAN 0.893163413
SPEAEDPLGVER_649.8_314.1 Z512B_HUMAN 0.856551531
ILDGGNK_358.7_603.3 CXCL5_HUMAN 0.841485153
VGVISFAQK_474.8_580.3 TFR2_HUMAN 0.835256078
YYGYTGAFR_549.3_450.3 TRFL_HUMAN 0.831195917
YSHYNER_323.5_418.2 HABP2_HUMAN 0.814479968
FQLPGQK_409.2_276.1 PSG1_HUMAN 0.77635168
YENYTSSFFIR_713.8_756.4 IL12B_HUMAN 0.761241391
TEQAAVAR_423.2_615.4 FA12_HUMAN 0.73195592
SGVDLADSNQK_567.3_662.3 VGFR3_HUMAN 0.72504131
VLSSIEQK_452.3_691.4 1433S_HUMAN 0.713380314
GTYLYNDCPGPGQDTDCR_697.0_666.3 TNR1A_HUMAN 0.704248586
TSYQVYSK_488.2_787.4 C163A_HUMAN 0.69026345
TLEAQLTPR_514.8_685.4 HEP2_HUMAN 0.654641588
AEVIWTSSDHQVLSGK_586.3_300.2 PD1L1_HUMAN 0.634751081
TAVTANLDIR_537.3_288.2 CHL1_HUMAN 0.619871203
ITENDIQIALDDAK_779.9_632.3 APOB_HUMAN 0.606313398
TASDFITK_441.7_781.4 GELS_HUMAN 0.593535076
SPQAFYR_434.7_556.3 REL3_HUMAN 0.592004045
NHYTESISVAK_624.8_415.2 NEUR1_HUMAN 0.588383911
LTTVDIVTLR_565.8_815.5 IL2RB_HUMAN 0.587343951
表49.随机森林全部的晚期窗口
Figure BDA0002718059160001252
Figure BDA0002718059160001261
表50.早期窗口的选择的跃迁
Figure BDA0002718059160001262
Figure BDA0002718059160001271
表51.早期窗口的选择的蛋白质
蛋白质
补体组分C6前体 CO6_HUMAN
内源性-α-胰蛋白酶抑制剂重链H3前原蛋白 ITIH3_HUMAN
凝血因子XIIIB链 F13B_HUMAN
核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员2 ENPP2_HUMAN
补体组分C8β链 CO8B_HUMAN
甲状腺素结合球蛋白前体 THBG_HUMAN
透明质酸酯-结合蛋白2 HABP2_HUMAN
脂多糖-结合蛋白 LBP_HUMAN
补体因子B CFAB_HUMAN
凝溶胶蛋白 GELS_HUMAN
afamin前体 AFAM_HUMAN
脱脂蛋白B-100前体 APOB_HUMAN
补体组分C5 CO5_HUMAN
Alpha-2-HS-糖蛋白 FETUA_HUMAN
补体组分C8γ链 CO8G_HUMAN
表52.中晚期窗口的选择的跃迁
跃迁 母体蛋白质
VPLALFALNR_557.3_620.4 PEPD_HUMAN
VFQFLEK_455.8_811.4 CO5_HUMAN
AQPVQVAEGSEPDGFWEALGGK_758.0_574.3 GELS_HUMAN
LIEIANHVDK_384.6_498.3 ADA12_HUMAN
TLAFVR_353.7_492.3 FA7_HUMAN
ALNHLPLEYNSALYSR_621.0_696.4 CO6_HUMAN
AVYEAVLR_460.8_587.4 PEPD_HUMAN
SEPRPGVLLR_375.2_654.4 FA7_HUMAN
TYLHTYESEI_628.3_515.3 ENPP2_HUMAN
ALNHLPLEYNSALYSR_621.0_538.3 CO6_HUMAN
表53.中晚期窗口的选择的蛋白质
Figure BDA0002718059160001272
Figure BDA0002718059160001281
实施例6.进一步精炼早产生物标志物的研究V
使用进一步精炼的经调度MRM测定实施另外的假设依赖性发现研究。再次除去不太稳健的跃迁以改善分析性能，并为对应于上述研究中鉴别的79个所关心的分析物的稳定同位素标记的标准品(SIS)的包含腾出空间。SIS肽与它们的内源肽对应物具有相同的氨基酸序列、色谱和MS碎片化表现，但是质量不同。因此，它们可以用于降低LC-MS的分析差异度并确认分析物身份。样品包括约60例自发PTB病例(在小于37周分娩，0天)和180例足月对照(在大于或等于37周分娩，0天)。每个病例表示为与抽血1天内“匹配”的对照，而两个“随机”对照与相同的3周抽血窗口(17-19、20-22或23-25周妊娠)匹配。出于分析的目的，将这三个抽血窗口合并。基本如上所述处理样品，除了在本研究中，胰蛋白酶水解物在含有SIS标准品的溶液中复原。对原始分析物峰面积进行Box-Cox转化，通过回归对运行顺序和批次影响进行修正，并用于单变量和多变量统计分析。单变量分析包括根据考虑病例相对于对照(定义为在＞37周分娩(表54)或在＞40周分娩(表55))的t检验，对所有分析物调整的峰面积确定p值。单变量分析还包括对评价每个分析物的调整的峰面积对生产时间(出生时的胎龄减去抽血时的胎龄)(表56)和出生时的胎龄(表57)的依赖性的线性模型确定p值。另外，对内源分析物和它们相应的SIS对应物计算原始峰面积比，进行Box-Cox转化，然后用于单变量和多变量统计分析。对分析物/SIS峰面积比值重复上述单变量分析，其分别总结于表58-61中。
使用分析物值和临床变量(例如，母体年龄(MAGE)、体重指数(BMI))构建多变量随机森林回归模型以预测出生时的胎龄(GAB)。相对于预测的和真实的GAB的相关性以及相对于预测的与真实的GAB的平均绝对偏差(MAD)评价随机森林的准确度。当使用预测的GAB作为定量变量来将受试者分为足月或早产时，通过确定接收工作特性曲线(AUC)下面积来进一步评价准确度。将随机森林重要性值对经验积累分布函数进行拟合，并计算概率(P)。通过在随机森林模型中的重要性排名(P＞0.7)，使用调整的分析物峰面积值(表62)和分析物/SIS峰面积比值，我们报告了分析物(表63)。
可以使用如下所示的预测的出生时的胎龄(GAB)估计早产概率p(PTB)。估计将基于血清PAPR临床试验中招募的妇女，其提供了用于建立PTB预测方法的受试者。
在预测GAB为j天加或减k天的妇女中，将p(PTB)估计为PAPR临床试验中预测GAB为j天加或减k天而实际在37周胎龄之前分娩的妇女的比例。
一般地，对于预测GAB为j天加或减k天的妇女，将真实出生时的胎龄将小于指定胎龄的概率p(真实GAB＜指定GAB)估计为PAPR临床试验中预测GAB为j天加或减k天而实际在指定胎龄之前分娩的妇女的比例。图1显示了出生时的实际胎龄相对于随机森林回归模型的预测胎龄的分布图。图2显示了随机森林回归模型的预测胎龄相对于出生时的实际胎龄(GAB)的分布，其中以下列分类提供真实的GAB：(i)小于37周、(ii)37至39周，和(iii)40周或以上。
表54.调整的峰面积的单变量p值(＜37相对于＞37周)
Figure BDA0002718059160001291
Figure BDA0002718059160001301
表55.调整的峰面积的单变量p值(＜37相对于＞40周)
Figure BDA0002718059160001302
Figure BDA0002718059160001311
表56.生产时间线性模型中调整的峰面积的单变量p值
蛋白质 P值
ADA12_HUMAN 0.003412707
ENPP2_HUMAN 0.003767393
ADA12_HUMAN 0.004194234
ENPP2_HUMAN 0.004298493
ADA12_HUMAN 0.004627197
ADA12_HUMAN 0.004918852
ENPP2_HUMAN 0.005792374
CO6_HUMAN 0.005858282
ENPP2_HUMAN 0.007123606
CO6_HUMAN 0.007162317
ENPP2_HUMAN 0.008228726
ENPP2_HUMAN 0.009168492
PSG9_HUMAN 0.011531192
PSG9_HUMAN 0.019389627
PSG9_HUMAN 0.023680865
INHBE_HUMAN 0.02581564
B2MG_HUMAN 0.026544689
LBP_HUMAN 0.031068274
PSG9_HUMAN 0.031091843
APOA2_HUMAN 0.033130498
INHBC_HUMAN 0.03395215
CBG_HUMAN 0.034710348
PSGx_HUMAN 0.035719227
CBG_HUMAN 0.036331871
CSH_HUMAN 0.039896611
CSH_HUMAN 0.04244001
SAMP_HUMAN 0.047112128
LBP_HUMAN 0.048141371
LBP_HUMAN 0.048433174
CO6_HUMAN 0.04850949
PSGx_HUMAN 0.049640167
表57.出生时孕龄的线性模型中调整的峰面积的单变量p值
Figure BDA0002718059160001321
Figure BDA0002718059160001331
Figure BDA0002718059160001341
表58.峰面积比的单变量p值(＜37相对于＞37周)
UniProt_ID 跃迁 P值
SHBG_HUMAN IALGGLLFPASNLR_481.3_657.4 0.006134652
SHBG_HUMAN IALGGLLFPASNLR_481.3_412.3 0.019049498
APOC3_HUMAN DALSSVQESQVAQQAR_573.0_672.4 0.020688543
THBG_HUMAN AVLHIGEK_289.5_292.2 0.0291698
PSG9_HUMAN DVLLLVHNLPQNLPGYFWYK_810.4_960.5 0.033518454
APOC3_HUMAN DALSSVQESQVAQQAR_573.0_502.3 0.043103265
PSG9_HUMAN LFIPQITR_494.3_614.4 0.04655948
表59.峰面积比的单变量p值(＜37相对于＞40周)
UniProt_ID 跃迁 P值
APOC3_HUMAN DALSSVQESQVAQQAR_573.0_672.4 0.011174438
APOC3_HUMAN DALSSVQESQVAQQAR_573.0_502.3 0.015231617
PSG9_HUMAN LFIPQITR_494.3_614.4 0.018308413
PSG9_HUMAN LFIPQITR_494.3_727.4 0.027616871
PSG9_HUMAN DVLLLVHNLPQNLPGYFWYK_810.4_960.5 0.028117582
THBG_HUMAN AVLHIGEK_289.5_292.2 0.038899107
CO6_HUMAN ALNHLPLEYNSALYSR_621.0_696.4 0.040662269
ENPP2_HUMAN TYLHTYESEI_628.3_908.4 0.044545826
表60.生产时间线性模型中峰面积比的单变量p值
Figure BDA0002718059160001351
Figure BDA0002718059160001361
表61.出生时孕龄的线性模型中峰面积比的单变量p值
Figure BDA0002718059160001362
Figure BDA0002718059160001371
表62.使用调整的峰面积的随机森林重要性值
Figure BDA0002718059160001372
Figure BDA0002718059160001381
Figure BDA0002718059160001391
Figure BDA0002718059160001401
Figure BDA0002718059160001411
表63.使用峰面积比的随机森林重要性值
Figure BDA0002718059160001412
Figure BDA0002718059160001421
根据上述说明，显而易见的是可以对本文所述的本发明做出改变和变化以使其适合于多种用途和条件。这些实施方式也在以下权利要求的范围内。
在本文中，对变量的任何定义中的元素列表的列举包括该变量作为任何单个元素或所列元素组合(或子组合)的定义。在本文中，对实施方式的列举包括作为任何单个实施方式或者与任何其他实施方式或其部分组合的实施方式。
在本说明书中提及的所有专利和专利公开以每个单独的专利和专利公开具体并且单独表明作为参考并入本文的相同程度作为参考并入本文。
序列表
<110> 赛拉预测公司
<120> 用于预测早产的生物标志物和方法
<130> 13271-001-228
<140> PCT/US2014/028412
<141> 2014-03-14
<150> 61/919,586
<151> 2013-12-20
<150> 61/798,504
<151> 2013-03-15
<160> 1069
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
Ala Phe Thr Glu Cys Cys Val Val Ala Ser Gln Leu Arg
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<210> 2
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Glu Leu Leu Glu Ser Tyr Ile Asp Gly Arg
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Ile Thr Leu Pro Asp Phe Thr Gly Asp Leu Arg
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Phe Gly Phe Gly Gly Ser Thr Asp Ser Gly Pro Ile Arg
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<212> PRT
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Asp Val Leu Leu Leu Val His Asn Leu Pro Gln Asn Leu Pro Gly Tyr
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Phe Trp Tyr Lys
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 13
Ile Thr Gln Asp Ala Gln Leu Lys
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<211> 7
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Ala Leu Asp Leu Ser Leu Lys
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<211> 13
<212> PRT
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Trp Trp Gly Gly Gln Pro Leu Trp Ile Thr Ala Thr Lys
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<211> 6
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Leu Ser Glu Thr Asn Arg
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<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Thr Asp Ala Pro Asp Leu Pro Glu Glu Asn Gln Ala Arg
1 5 10
<210> 18
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 18
Ser Phe Arg Pro Phe Val Pro Arg
1 5
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<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 19
Leu Glu Gln Gly Glu Asn Val Phe Leu Gln Ala Thr Asp Lys
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<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 20
Glu Thr Ala Ala Ser Leu Leu Gln Ala Gly Tyr Lys
1 5 10
<210> 21
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 21
Val Thr Gly Trp Gly Asn Leu Lys
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 22
Glu Ala Gln Leu Pro Val Ile Glu Asn Lys
1 5 10
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 23
Phe Leu Gln Glu Gln Gly His Arg
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 24
Ile Arg Pro Phe Phe Pro Gln Gln
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 25
Thr Leu Leu Pro Val Ser Lys Pro Glu Ile Arg
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<210> 26
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 26
Leu Ser Ser Pro Ala Val Ile Thr Asp Lys
1 5 10
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<211> 15
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 27
Tyr Glu Val Gln Gly Glu Val Phe Thr Lys Pro Gln Leu Trp Pro
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 28
Leu Gln Gly Thr Leu Pro Val Glu Ala Arg
1 5 10
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 29
Val Arg Pro Gln Gln Leu Val Lys
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Ile Glu Glu Ile Ala Ala Lys
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 31
Val Gln Glu Ala His Leu Thr Glu Asp Gln Ile Phe Tyr Phe Pro Lys
1 5 10 15
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<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 32
Ile Ser Leu Leu Leu Ile Glu Ser Trp Leu Glu Pro Val Arg
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 33
Ala Leu Gln Asp Gln Leu Val Leu Val Ala Ala Lys
1 5 10
<210> 34
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 34
Tyr Glu Phe Leu Asn Gly Arg
1 5
<210> 35
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 35
Thr Pro Ser Ala Ala Tyr Leu Trp Val Gly Thr Gly Ala Ser Glu Ala
1 5 10 15
Glu Lys
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 36
Thr Ala Thr Ser Glu Tyr Gln Thr Phe Phe Asn Pro Arg
1 5 10
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Thr Ala Ser Asp Phe Ile Thr Lys
1 5
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<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 38
Ile Ile Thr Gly Leu Leu Glu Phe Glu Val Tyr Leu Glu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Asn Arg
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<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 39
Ile Ile Gly Gly Ser Asp Ala Asp Ile Lys
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Tyr Thr Thr Glu Ile Ile Lys
1 5
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 41
Glu Asp Thr Pro Asn Ser Val Trp Glu Pro Ala Lys
1 5 10
<210> 42
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 42
Leu Tyr Tyr Gly Asp Asp Glu Lys
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Gly Gly Glu Ile Glu Gly Phe Arg
1 5
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<211> 20
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 44
Asp Gly Ser Pro Asp Val Thr Thr Ala Asp Ile Gly Ala Asn Thr Pro
1 5 10 15
Asp Ala Thr Lys
20
<210> 45
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 45
Val Glu Ile Asp Thr Lys
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 46
Ala Val Leu Thr Ile Asp Glu Lys
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 47
Phe Ser Val Val Tyr Ala Lys
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<211> 7
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 48
Tyr Tyr Leu Gln Gly Ala Lys
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 49
Glu Glu Asn Phe Tyr Val Asp Glu Thr Thr Val Val Lys
1 5 10
<210> 50
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 50
Tyr Gly Phe Tyr Thr His Val Phe Arg
1 5
<210> 51
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 51
His Thr Leu Asn Gln Ile Asp Glu Val Lys
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 52
Ala Phe Ile Gln Leu Trp Ala Phe Asp Ala Val Lys
1 5 10
<210> 53
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 53
Ser Gly Phe Ser Phe Gly Phe Lys
1 5
<210> 54
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 54
Gly Trp Val Thr Asp Gly Phe Ser Ser Leu Lys
1 5 10
<210> 55
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 55
Ile Thr Glu Asn Asp Ile Gln Ile Ala Leu Asp Asp Ala Lys
1 5 10
<210> 56
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 56
Val Glu Pro Leu Tyr Glu Leu Val Thr Ala Thr Asp Phe Ala Tyr Ser
1 5 10 15
Ser Thr Val Arg
20
<210> 57
<211> 22
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 57
Asp Pro Asp Gln Thr Asp Gly Leu Gly Leu Ser Tyr Leu Ser Ser His
1 5 10 15
Ile Ala Asn Val Glu Arg
20
<210> 58
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 58
Val Gly Glu Tyr Ser Leu Tyr Ile Gly Arg
1 5 10
<210> 59
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 59
Ser Leu Pro Val Ser Asp Ser Val Leu Ser Gly Phe Glu Gln Arg
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<211> 10
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Asn Ala Asp Tyr Ser Tyr Ser Val Trp Lys
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<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Asp Ala Gln Tyr Ala Pro Gly Tyr Asp Lys
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Tyr Gly Leu Val Thr Tyr Ala Thr Tyr Pro Lys
1 5 10
<210> 64
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 64
Gly Ser Phe Ala Leu Ser Phe Pro Val Glu Ser Asp Val Ala Pro Ile
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Ala Arg
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<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 65
Thr Leu Leu Ile Ala Asn Glu Thr Leu Arg
1 5 10
<210> 66
<211> 22
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 66
Val Ile Leu Gly Ala His Gln Glu Val Asn Leu Glu Pro His Val Gln
1 5 10 15
Glu Ile Glu Val Ser Arg
20
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<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Asp Ile Ser Glu Val Val Thr Pro Arg
1 5
<210> 68
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Thr Leu Glu Ala Gln Leu Thr Pro Arg
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 69
Ala Val Gly Tyr Leu Ile Thr Gly Tyr Gln Arg
1 5 10
<210> 70
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Phe Asn Ala Val Leu Thr Asn Pro Gln Gly Asp Tyr Asp Thr Ser Thr
1 5 10 15
Gly Lys
<210> 71
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 71
Ser Pro Glu Gln Gln Glu Thr Val Leu Asp Gly Asn Leu Ile Ile Arg
1 5 10 15
<210> 72
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 72
Ala Leu Asn His Leu Pro Leu Glu Tyr Asn Ser Ala Leu Tyr Ser Arg
1 5 10 15
<210> 73
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 73
Gly Gly Glu Gly Thr Gly Tyr Phe Val Asp Phe Ser Val Arg
1 5 10
<210> 74
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 74
Gly Ile Val Glu Glu Cys Cys Phe Arg
1 5
<210> 75
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 75
Phe Ala Phe Asn Leu Tyr Arg
1 5
<210> 76
<211> 23
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 76
Ala Ile Thr Pro Pro His Pro Ala Ser Gln Ala Asn Ile Ile Phe Asp
1 5 10 15
Ile Thr Glu Gly Asn Leu Arg
20
<210> 77
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 77
Glu Pro Gly Leu Cys Thr Trp Gln Ser Leu Arg
1 5 10
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 78
Ala Val Tyr Glu Ala Val Leu Arg
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 79
Ala Trp Val Ala Trp Arg
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 80
Thr Asn Leu Glu Ser Ile Leu Ser Tyr Pro Lys
1 5 10
<210> 81
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 81
His Leu Ser Leu Leu Thr Thr Leu Ser Asn Arg
1 5 10
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<211> 22
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 82
Phe Thr Phe Thr Leu His Leu Glu Thr Pro Lys Pro Ser Ile Ser Ser
1 5 10 15
Ser Asn Leu Asn Pro Arg
20
<210> 83
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 83
Thr Glu Leu Arg Pro Gly Glu Thr Leu Asn Val Asn Phe Leu Leu Arg
1 5 10 15
<210> 84
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 84
Leu Pro Thr Ala Val Val Pro Leu Arg
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 85
Ala Pro Leu Thr Lys Pro Leu Lys
1 5
<210> 86
<211> 24
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 86
Ala Asp Ser Gln Ala Gln Leu Leu Leu Ser Thr Val Val Gly Val Phe
1 5 10 15
Thr Ala Pro Gly Leu His Leu Lys
20
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 87
Glu Leu Pro Glu His Thr Val Lys
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 88
Ala His Tyr Asp Leu Arg
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 89
Ala Glu Ala Gln Ala Gln Tyr Ser Ala Ala Val Ala Lys
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 90
Ala Tyr Ser Asp Leu Ser Arg
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 91
Asp Ala Leu Ser Ser Val Gln Glu Ser Gln Val Ala Gln Gln Ala Arg
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<210> 92
<211> 10
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 92
Ala Asn Arg Pro Phe Leu Val Phe Ile Arg
1 5 10
<210> 93
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 93
Ala Leu Glu Gln Asp Leu Pro Val Asn Ile Lys
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 94
Asp Phe His Ile Asn Leu Phe Gln Val Leu Pro Trp Leu Lys
1 5 10
<210> 95
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 95
Ala Gly Leu Leu Arg Pro Asp Tyr Ala Leu Leu Gly His Arg
1 5 10
<210> 96
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 96
Glu Lys Pro Ala Gly Gly Ile Pro Val Leu Gly Ser Leu Val Asn Thr
1 5 10 15
Val Leu Lys
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<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 97
Ile Thr Gly Phe Leu Lys Pro Gly Lys
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 98
Ser Leu Leu Gln Pro Asn Lys
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 99
Ser Pro Glu Leu Gln Ala Glu Ala Lys
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 100
Thr Tyr Leu His Thr Tyr Glu Ser Glu Ile
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 101
Asp Ser Pro Ser Val Trp Ala Ala Val Pro Gly Lys
1 5 10
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<211> 8
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 102
His Tyr Ile Asn Leu Ile Thr Arg
1 5
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<211> 15
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 103
Ile Pro Gly Ile Phe Glu Leu Gly Ile Ser Ser Gln Ser Asp Arg
1 5 10 15
<210> 104
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 104
Ile Gln Thr His Ser Thr Thr Tyr Arg
1 5
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<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 105
Gln Leu Gly Leu Pro Gly Pro Pro Asp Val Pro Asp His Ala Ala Tyr
1 5 10 15
His Pro Phe
<210> 106
<211> 22
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 106
Phe Pro Leu Gly Ser Tyr Thr Ile Gln Asn Ile Val Ala Gly Ser Thr
1 5 10 15
Tyr Leu Phe Ser Thr Lys
20
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<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 107
Lys Leu Val Ile Phe Asp Thr Met Leu Glu Ile Lys Lys
1 5 10
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<211> 30
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 108
Lys Phe Ile Glu Asp Asn Ile Glu Tyr Ile Thr Ile Ile Ala Phe Ala
1 5 10 15
Gln Tyr Val Gln Glu Ala Thr Phe Glu Glu Met Glu Lys Leu
20 25 30
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<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 109
Lys Ile Ala Pro Gln Leu Ser Thr Glu Glu Leu Val Ser Leu Gly Glu
1 5 10 15
Lys Met
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 110
Lys Leu Lys His Glu Leu Thr Asp Glu Glu Leu Gln Ser Leu Phe Thr
1 5 10 15
Asn Phe Ala Asn Val Val Asp Lys Cys
20 25
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 111
Lys Leu Pro Asn Asn Val Leu Gln Glu Lys Ile
1 5 10
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<211> 19
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 112
Lys Ser Asp Val Gly Phe Leu Pro Pro Phe Pro Thr Leu Asp Pro Glu
1 5 10 15
Glu Lys Cys
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 113
Lys Val Met Asn His Ile Cys Ser Lys Gln
1 5 10
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<211> 15
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 114
Arg Glu Ser Leu Leu Asn His Phe Leu Tyr Glu Val Ala Arg Arg
1 5 10 15
<210> 115
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 115
Arg Leu Cys Phe Phe Tyr Asn Lys Lys Ser
1 5 10
<210> 116
<211> 21
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 116
Lys Ala Val Leu Asp Val Phe Glu Glu Gly Thr Glu Ala Ser Ala Ala
1 5 10 15
Thr Ala Val Lys Ile
20
<210> 117
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 117
Lys Glu Gln Leu Ser Leu Leu Asp Arg Phe
1 5 10
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<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 118
Lys Glu Gln Leu Ser Leu Leu Asp Arg Phe Thr Glu Asp Ala Lys Arg
1 5 10 15
<210> 119
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 119
Lys Glu Gln Leu Ser Leu Leu Asp Arg Phe Thr Glu Asp Ala Lys Arg
1 5 10 15
Leu
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<211> 25
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 120
Lys Ile Thr Asp Leu Ile Lys Asp Leu Asp Ser Gln Thr Met Met Val
1 5 10 15
Leu Val Asn Tyr Ile Phe Phe Lys Ala
20 25
<210> 121
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 121
Lys Ile Thr Leu Leu Ser Ala Leu Val Glu Thr Arg Thr
1 5 10
<210> 122
<211> 21
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 122
Lys Arg Leu Tyr Gly Ser Glu Ala Phe Ala Thr Asp Phe Gln Asp Ser
1 5 10 15
Ala Ala Ala Lys Lys
20
<210> 123
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 123
Arg Glu Ile Gly Glu Leu Tyr Leu Pro Lys Phe
1 5 10
<210> 124
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 124
Arg Cys Glu Gly Pro Ile Pro Asp Val Thr Phe Glu Leu Leu Arg Glu
1 5 10 15
<210> 125
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 125
Arg Phe Ala Leu Val Arg Glu
1 5
<210> 126
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 126
Lys Ser Pro Pro Gly Val Cys Ser Arg Asp
1 5 10
<210> 127
<211> 21
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 127
Arg Asp Ser Phe His Leu Asp Glu Gln Phe Thr Val Pro Val Glu Met
1 5 10 15
Met Gln Ala Arg Thr
20
<210> 128
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 128
Lys Cys Asn Leu Leu Ala Glu Lys Gln
1 5
<210> 129
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 129
Lys Glu His Ala Val Glu Gly Asp Cys Asp Phe Gln Leu Leu Lys Leu
1 5 10 15
<210> 130
<211> 44
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 130
Lys His Thr Leu Asn Gln Ile Asp Glu Val Lys Val Trp Pro Gln Gln
1 5 10 15
Pro Ser Gly Glu Leu Phe Glu Ile Glu Ile Asp Thr Leu Glu Thr Thr
20 25 30
Cys His Val Leu Asp Pro Thr Pro Val Ala Arg Cys
35 40
<210> 131
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 131
Lys Met Val Ser Gly Phe Ile Pro Leu Lys Pro Thr Val Lys Met
1 5 10 15
<210> 132
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 132
Arg Ala Phe Gln Pro Phe Phe Val Glu Leu Thr Met Pro Tyr Ser Val
1 5 10 15
Ile Arg Gly
<210> 133
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 133
Arg Asn Gln Gly Asn Thr Trp Leu Thr Ala Phe Val Leu Lys Thr
1 5 10 15
<210> 134
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 134
Lys Ile Asp Arg Phe Met Gln Ala Val Thr Gly Trp Lys Thr
1 5 10
<210> 135
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 135
Lys Leu Asp Thr Glu Asp Lys Leu Arg Ala
1 5 10
<210> 136
<211> 27
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 136
Lys Thr Gly Cys Ser Leu Met Gly Ala Ser Val Asp Ser Thr Leu Ala
1 5 10 15
Phe Asn Thr Tyr Val His Phe Gln Gly Lys Met
20 25
<210> 137
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 137
Arg Ala Ala Met Val Gly Met Leu Ala Asn Phe Leu Gly Phe Arg Ile
1 5 10 15
<210> 138
<211> 23
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 138
Lys Asn Asp Asn Asp Asn Ile Phe Leu Ser Pro Leu Ser Ile Ser Thr
1 5 10 15
Ala Phe Ala Met Thr Lys Leu
20
<210> 139
<211> 24
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 139
Lys Ser Lys Leu Pro Gly Ile Val Ala Glu Gly Arg Asp Asp Leu Tyr
1 5 10 15
Val Ser Asp Ala Phe His Lys Ala
20
<210> 140
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 140
Arg Glu Val Pro Leu Asn Thr Ile Ile Phe Met Gly Arg Val
1 5 10
<210> 141
<211> 36
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 141
Arg Phe Ala Thr Thr Phe Tyr Gln His Leu Ala Asp Ser Lys Asn Asp
1 5 10 15
Asn Asp Asn Ile Phe Leu Ser Pro Leu Ser Ile Ser Thr Ala Phe Ala
20 25 30
Met Thr Lys Leu
35
<210> 142
<211> 27
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 142
Arg Ile Thr Asp Val Ile Pro Ser Glu Ala Ile Asn Glu Leu Thr Val
1 5 10 15
Leu Val Leu Val Asn Thr Ile Tyr Phe Lys Gly
20 25
<210> 143
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 143
Arg Arg Val Trp Glu Leu Ser Lys Ala
1 5
<210> 144
<211> 30
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 144
Arg Val Ala Glu Gly Thr Gln Val Leu Glu Leu Pro Phe Lys Gly Asp
1 5 10 15
Asp Ile Thr Met Val Leu Ile Leu Pro Lys Pro Glu Lys Ser
20 25 30
<210> 145
<211> 23
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 145
Lys Ala Gly Thr Glu Leu Val Asn Phe Leu Ser Tyr Phe Val Glu Leu
1 5 10 15
Gly Thr Gln Pro Ala Thr Gln
20
<210> 146
<211> 22
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 146
Lys Glu Pro Cys Val Glu Ser Leu Val Ser Gln Tyr Phe Gln Thr Val
1 5 10 15
Thr Asp Tyr Gly Lys Asp
20
<210> 147
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 147
Lys Ala Leu Val Gln Gln Met Glu Gln Leu Arg Gln
1 5 10
<210> 148
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 148
Lys Leu Gly Pro His Ala Gly Asp Val Glu Gly His Leu Ser Phe Leu
1 5 10 15
Glu Lys Asp
<210> 149
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 149
Lys Ser Glu Leu Thr Gln Gln Leu Asn Ala Leu Phe Gln Asp Lys Leu
1 5 10 15
<210> 150
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 150
Lys Ser Leu Ala Glu Leu Gly Gly His Leu Asp Gln Gln Val Glu Glu
1 5 10 15
Phe Arg Arg Arg
20
<210> 151
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 151
Lys Val Lys Ile Asp Gln Thr Val Glu Glu Leu Arg Arg Ser
1 5 10
<210> 152
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 152
Lys Val Asn Ser Phe Phe Ser Thr Phe Lys Glu
1 5 10
<210> 153
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 153
Lys Ala Thr Phe Gln Thr Pro Asp Phe Ile Val Pro Leu Thr Asp Leu
1 5 10 15
Arg Ile
<210> 154
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 154
Lys Ala Val Ser Met Pro Ser Phe Ser Ile Leu Gly Ser Asp Val Arg
1 5 10 15
Val
<210> 155
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 155
Lys Glu Gln His Leu Phe Leu Pro Phe Ser Tyr Lys Asn
1 5 10
<210> 156
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 156
Lys Lys Ile Ile Ser Asp Tyr His Gln Gln Phe Arg Tyr
1 5 10
<210> 157
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 157
Lys Gln Val Phe Leu Tyr Pro Glu Lys Asp Glu Pro Thr Tyr Ile Leu
1 5 10 15
Asn Ile Lys Arg
20
<210> 158
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 158
Lys Ser Pro Ala Phe Thr Asp Leu His Leu Arg Tyr
1 5 10
<210> 159
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 159
Lys Thr Ile Leu Gly Thr Met Pro Ala Phe Glu Val Ser Leu Gln Ala
1 5 10 15
Leu Gln Lys Ala
20
<210> 160
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 160
Lys Val Leu Ala Asp Lys Phe Ile Ile Pro Gly Leu Lys Leu
1 5 10
<210> 161
<211> 32
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 161
Lys Tyr Ser Gln Pro Glu Asp Ser Leu Ile Pro Phe Phe Glu Ile Thr
1 5 10 15
Val Pro Glu Ser Gln Leu Thr Val Ser Gln Phe Thr Leu Pro Lys Ser
20 25 30
<210> 162
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 162
Arg Asp Leu Lys Val Glu Asp Ile Pro Leu Ala Arg Ile
1 5 10
<210> 163
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 163
Arg Gly Ile Ile Ser Ala Leu Leu Val Pro Pro Glu Thr Glu Glu Ala
1 5 10 15
Lys Gln
<210> 164
<211> 21
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 164
Arg Ile Leu Gly Glu Glu Leu Gly Phe Ala Ser Leu His Asp Leu Gln
1 5 10 15
Leu Leu Gly Lys Leu
20
<210> 165
<211> 26
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 165
Arg Leu Glu Leu Glu Leu Arg Pro Thr Gly Glu Ile Glu Gln Tyr Ser
1 5 10 15
Val Ser Ala Thr Tyr Glu Leu Gln Arg Glu
20 25
<210> 166
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 166
Arg Asn Ile Gln Glu Tyr Leu Ser Ile Leu Thr Asp Pro Asp Gly Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 167
<211> 34
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 167
Arg Thr Phe Gln Ile Pro Gly Tyr Thr Val Pro Val Val Asn Val Glu
1 5 10 15
Val Ser Pro Phe Thr Ile Glu Met Ser Ala Phe Gly Tyr Val Phe Pro
20 25 30
Lys Ala
<210> 168
<211> 22
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 168
Arg Thr Ile Asp Gln Met Leu Asn Ser Glu Leu Gln Trp Pro Val Pro
1 5 10 15
Asp Ile Tyr Leu Arg Asp
20
<210> 169
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 169
Lys Met Arg Glu Trp Phe Ser Glu Thr Phe Gln Lys Val
1 5 10
<210> 170
<211> 25
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 170
Lys Ser Thr Ala Ala Met Ser Thr Tyr Thr Gly Ile Phe Thr Asp Gln
1 5 10 15
Val Leu Ser Val Leu Lys Gly Glu Glu
20 25
<210> 171
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 171
Arg Gly Trp Val Thr Asp Gly Phe Ser Ser Leu Lys Asp
1 5 10
<210> 172
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 172
Arg Ala Ala Thr Val Gly Ser Leu Ala Gly Gln Pro Leu Gln Glu Arg
1 5 10 15
Ala
<210> 173
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 173
Arg Leu Lys Ser Trp Phe Glu Pro Leu Val Glu Asp Met Gln Arg Gln
1 5 10 15
<210> 174
<211> 25
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 174
Arg Trp Val Gln Thr Leu Ser Glu Gln Val Gln Glu Glu Leu Leu Ser
1 5 10 15
Ser Gln Val Thr Gln Glu Leu Arg Ala
20 25
<210> 175
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 175
Lys Leu Cys Gly Gly Gly Arg Trp Glu Leu Met Arg Ile
1 5 10
<210> 176
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 176
Lys Leu Pro Gly Leu Leu Lys Arg
1 5
<210> 177
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 177
Lys Glu His Ser Ser Leu Ala Phe Trp Lys Thr
1 5 10
<210> 178
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 178
Arg Thr Cys Pro Lys Pro Asp Asp Leu Pro Phe Ser Thr Val Val Pro
1 5 10 15
Leu Lys Thr
<210> 179
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 179
Arg Val Cys Pro Phe Ala Gly Ile Leu Glu Asn Gly Ala Val Arg Tyr
1 5 10 15
<210> 180
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 180
Lys Leu Phe Ala Ala Phe Phe Leu Glu Met Ala Gln Leu His
1 5 10
<210> 181
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 181
Lys Ser His Leu Ile Ile Ala Gln Val Ala Lys Asn
1 5 10
<210> 182
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 182
Lys Asn Ala Ile Trp Ile Asp Cys Gly Ile His Ala Arg Glu
1 5 10
<210> 183
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 183
Arg Glu Ala Leu Ile Gln Phe Leu Glu Gln Val His Gln Gly Ile Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 184
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 184
Arg Leu Leu Asn Ile Gln Thr Tyr Cys Ala Gly Pro Ala Tyr Leu Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 185
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 185
Arg Leu Cys Glu Asn Ile Ala Gly His Leu Lys Asp Ala Gln Ile Phe
1 5 10 15
Ile Gln Lys Lys
20
<210> 186
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 186
Lys Ala Glu Thr Gly Asp Lys Val Tyr Val His Leu Lys Asn
1 5 10
<210> 187
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 187
Lys Ala Gly Leu Gln Ala Phe Phe Gln Val Gln Glu Cys Asn Lys Ser
1 5 10 15
<210> 188
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 188
Lys Asp Ile Ala Ser Gly Leu Ile Gly Pro Leu Ile Ile Cys Lys Lys
1 5 10 15
<210> 189
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 189
Lys Asp Ile Phe Thr Gly Leu Ile Gly Pro Met Lys Ile
1 5 10
<210> 190
<211> 23
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 190
Lys Met Tyr Tyr Ser Ala Val Asp Pro Thr Lys Asp Ile Phe Thr Gly
1 5 10 15
Leu Ile Gly Pro Met Lys Ile
20
<210> 191
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 191
Lys Pro Val Trp Leu Gly Phe Leu Gly Pro Ile Ile Lys Ala
1 5 10
<210> 192
<211> 35
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 192
Arg Ala Asp Asp Lys Val Tyr Pro Gly Glu Gln Tyr Thr Tyr Met Leu
1 5 10 15
Leu Ala Thr Glu Glu Gln Ser Pro Gly Glu Gly Asp Gly Asn Cys Val
20 25 30
Thr Arg Ile
35
<210> 193
<211> 40
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 193
Arg Asp Thr Ala Asn Leu Phe Pro Gln Thr Ser Leu Thr Leu His Met
1 5 10 15
Trp Pro Asp Thr Glu Gly Thr Phe Asn Val Glu Cys Leu Thr Thr Asp
20 25 30
His Tyr Thr Gly Gly Met Lys Gln
35 40
<210> 194
<211> 21
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 194
Arg Phe Asn Lys Asn Asn Glu Gly Thr Tyr Tyr Ser Pro Asn Tyr Asn
1 5 10 15
Pro Gln Ser Arg Ser
20
<210> 195
<211> 37
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 195
Arg Ile Asp Thr Ile Asn Leu Phe Pro Ala Thr Leu Phe Asp Ala Tyr
1 5 10 15
Met Val Ala Gln Asn Pro Gly Glu Trp Met Leu Ser Cys Gln Asn Leu
20 25 30
Asn His Leu Lys Ala
35
<210> 196
<211> 25
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 196
Arg Lys Ala Glu Glu Glu His Leu Gly Ile Leu Gly Pro Gln Leu His
1 5 10 15
Ala Asp Val Gly Asp Lys Val Lys Ile
20 25
<210> 197
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 197
Arg Thr Thr Ile Glu Lys Pro Val Trp Leu Gly Phe Leu Gly Pro Ile
1 5 10 15
Ile Lys Ala
<210> 198
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 198
Arg Phe Trp Thr Ser Phe Phe Pro Lys Val
1 5 10
<210> 199
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 199
Lys Leu Phe Asp Ser Asp Pro Ile Thr Val Thr Val Pro Val Glu Val
1 5 10 15
Ser Arg Lys
<210> 200
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 200
Arg Ala Ser Ser Ile Ile Asp Glu Leu Phe Gln Asp Arg Phe
1 5 10
<210> 201
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 201
Lys Trp Ile Val Thr Ala Ala His Cys Val Glu Thr Gly Val Lys Ile
1 5 10 15
<210> 202
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 202
Arg Phe Ser Leu Val Ser Gly Trp Gly Gln Leu Leu Asp Arg Gly
1 5 10 15
<210> 203
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 203
Lys Glu Thr Tyr Asp Phe Asp Ile Ala Val Leu Arg Leu
1 5 10
<210> 204
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 204
Lys Val Arg Gln Leu Glu Met Glu Ile Gly Gln Leu Asn Val His Tyr
1 5 10 15
Leu Arg Asn
<210> 205
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 205
Arg Pro Ala Phe Ser Ala Ile Arg Arg
1 5
<210> 206
<211> 24
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 206
Lys Val Val Thr Phe Cys Asp Tyr Ala Tyr Asn Thr Phe Gln Val Thr
1 5 10 15
Thr Gly Gly Met Val Leu Lys Leu
20
<210> 207
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 207
Lys Phe Gln Ser Val Phe Thr Val Thr Arg Gln
1 5 10
<210> 208
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 208
Lys Thr Leu Asp Glu Phe Thr Ile Ile Gln Asn Leu Gln Pro Gln Tyr
1 5 10 15
Gln Phe Arg Asp
20
<210> 209
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 209
Arg Met Asp Val Phe Ser Gln Asn Met Phe Cys Ala Gly His Pro Ser
1 5 10 15
Leu Lys Gln
<210> 210
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 210
Arg Trp Ile Leu Thr Ala Ala His Thr Leu Tyr Pro Lys Glu
1 5 10
<210> 211
<211> 23
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 211
Lys Phe Tyr Ala Ala Gly Leu Val Ser Trp Gly Pro Gln Cys Gly Thr
1 5 10 15
Tyr Gly Leu Tyr Thr Arg Val
20
<210> 212
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 212
Lys Gly Phe Gln Val Val Val Thr Leu Arg Arg
1 5 10
<210> 213
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 213
Arg Gly Ala Leu Ile Ser Asp Gln Trp Val Leu Thr Ala Ala His Cys
1 5 10 15
Phe Arg Asp
<210> 214
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 214
Arg Pro Ile Cys Leu Pro Cys Thr Met Glu Ala Asn Leu Ala Leu Arg
1 5 10 15
Arg
<210> 215
<211> 26
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 215
Arg Tyr Tyr Gly Gly Gly Tyr Gly Ser Thr Gln Ala Thr Phe Met Val
1 5 10 15
Phe Gln Ala Leu Ala Gln Tyr Gln Lys Asp
20 25
<210> 216
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 216
Lys Gly Leu Cys Val Ala Thr Pro Val Gln Leu Arg Val
1 5 10
<210> 217
<211> 21
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 217
Lys Met Arg Pro Ser Thr Asp Thr Ile Thr Val Met Val Glu Asn Ser
1 5 10 15
His Gly Leu Arg Val
20
<210> 218
<211> 23
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 218
Lys Val Gly Leu Ser Gly Met Ala Ile Ala Asp Val Thr Leu Leu Ser
1 5 10 15
Gly Phe His Ala Leu Arg Ala
20
<210> 219
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 219
Lys Val Leu Ser Leu Ala Gln Glu Gln Val Gly Gly Ser Pro Glu Lys
1 5 10 15
Leu
<210> 220
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 220
Arg Glu Met Ser Gly Ser Pro Ala Ser Gly Ile Pro Val Lys Val
1 5 10 15
<210> 221
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 221
Arg Gly Cys Gly Glu Gln Thr Met Ile Tyr Leu Ala Pro Thr Leu Ala
1 5 10 15
Ala Ser Arg Tyr
20
<210> 222
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 222
Arg Gly Leu Gln Asp Glu Asp Gly Tyr Arg Met
1 5 10
<210> 223
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 223
Arg Gly Gln Ile Val Phe Met Asn Arg Glu Pro Lys Arg
1 5 10
<210> 224
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 224
Arg Lys Lys Glu Val Tyr Met Pro Ser Ser Ile Phe Gln Asp Asp Phe
1 5 10 15
Val Ile Pro Asp Ile Ser Glu Pro Gly Thr Trp Lys Ile
20 25
<210> 225
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 225
Arg Leu Pro Met Ser Val Arg Arg
1 5
<210> 226
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 226
Arg Leu Thr Val Ala Ala Pro Pro Ser Gly Gly Pro Gly Phe Leu Ser
1 5 10 15
Ile Glu Arg Pro
20
<210> 227
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 227
Arg Asn Phe Leu Val Arg Ala
1 5
<210> 228
<211> 34
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 228
Arg Asn Gly Glu Ser Val Lys Leu His Leu Glu Thr Asp Ser Leu Ala
1 5 10 15
Leu Val Ala Leu Gly Ala Leu Asp Thr Ala Leu Tyr Ala Ala Gly Ser
20 25 30
Lys Ser
<210> 229
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 229
Arg Gln Gly Ser Phe Gln Gly Gly Phe Arg Ser
1 5 10
<210> 230
<211> 25
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 230
Arg Thr Leu Glu Ile Pro Gly Asn Ser Asp Pro Asn Met Ile Pro Asp
1 5 10 15
Gly Asp Phe Asn Ser Tyr Val Arg Val
20 25
<210> 231
<211> 28
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 231
Arg Val Thr Ala Ser Asp Pro Leu Asp Thr Leu Gly Ser Glu Gly Ala
1 5 10 15
Leu Ser Pro Gly Gly Val Ala Ser Leu Leu Arg Leu
20 25
<210> 232
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 232
Arg Tyr Leu Asp Lys Thr Glu Gln Trp Ser Thr Leu Pro Pro Glu Thr
1 5 10 15
Lys Asp
<210> 233
<211> 32
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 233
Lys Ala Asp Asn Phe Leu Leu Glu Asn Thr Leu Pro Ala Gln Ser Thr
1 5 10 15
Phe Thr Leu Ala Ile Ser Ala Tyr Ala Leu Ser Leu Gly Asp Lys Thr
20 25 30
<210> 234
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 234
Lys Ala Leu Val Glu Gly Val Asp Gln Leu Phe Thr Asp Tyr Gln Ile
1 5 10 15
Lys Asp
<210> 235
<211> 22
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 235
Lys Asp Gly His Val Ile Leu Gln Leu Asn Ser Ile Pro Ser Ser Asp
1 5 10 15
Phe Leu Cys Val Arg Phe
20
<210> 236
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 236
Lys Asp Val Phe Leu Glu Met Asn Ile Pro Tyr Ser Val Val Arg Gly
1 5 10 15
<210> 237
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 237
Lys Glu Phe Pro Tyr Arg Ile Pro Leu Asp Leu Val Pro Lys Thr
1 5 10 15
<210> 238
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 238
Lys Phe Gln Asn Ser Ala Ile Leu Thr Ile Gln Pro Lys Gln
1 5 10
<210> 239
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 239
Lys Val Phe Lys Asp Val Phe Leu Glu Met Asn Ile Pro Tyr Ser Val
1 5 10 15
Val Arg Gly
<210> 240
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 240
Arg Val Phe Gln Phe Leu Glu Lys Ser
1 5
<210> 241
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 241
Lys Asp Leu His Leu Ser Asp Val Phe Leu Lys Ala
1 5 10
<210> 242
<211> 21
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 242
Arg Thr Glu Cys Ile Lys Pro Val Val Gln Glu Val Leu Thr Ile Thr
1 5 10 15
Pro Phe Gln Arg Leu
20
<210> 243
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 243
Lys Ser Ser Gly Trp His Phe Val Val Lys Phe
1 5 10
<210> 244
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 244
Arg Ile Leu Pro Leu Thr Val Cys Lys Met
1 5 10
<210> 245
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 245
Arg Ala Leu Asp Gln Tyr Leu Met Glu Phe Asn Ala Cys Arg Cys
1 5 10 15
<210> 246
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 246
Lys Tyr Gly Phe Cys Glu Ala Ala Asp Gln Phe His Val Leu Asp Glu
1 5 10 15
Val Arg Arg
<210> 247
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 247
Arg Ala Ile Glu Asp Tyr Ile Asn Glu Phe Ser Val Arg Lys Cys
1 5 10 15
<210> 248
<211> 31
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 248
Arg Thr Ala Gly Tyr Gly Ile Asn Ile Leu Gly Met Asp Pro Leu Ser
1 5 10 15
Thr Pro Phe Asp Asn Glu Phe Tyr Asn Gly Leu Cys Asn Arg Asp
20 25 30
<210> 249
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 249
Lys Ala Leu Phe Val Ser Glu Glu Glu Lys Lys Leu
1 5 10
<210> 250
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 250
Lys Cys Leu Val Asn Leu Ile Glu Lys Val
1 5 10
<210> 251
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 251
Lys Glu Ala Gly Ile Pro Glu Phe Tyr Asp Tyr Asp Val Ala Leu Ile
1 5 10 15
Lys Leu
<210> 252
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 252
Lys Val Ser Glu Ala Asp Ser Ser Asn Ala Asp Trp Val Thr Lys Gln
1 5 10 15
<210> 253
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 253
Lys Tyr Gly Gln Thr Ile Arg Pro Ile Cys Leu Pro Cys Thr Glu Gly
1 5 10 15
Thr Thr Arg Ala
20
<210> 254
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 254
Arg Asp Leu Glu Ile Glu Val Val Leu Phe His Pro Asn Tyr Asn Ile
1 5 10 15
Asn Gly Lys Lys
20
<210> 255
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 255
Arg Phe Leu Cys Thr Gly Gly Val Ser Pro Tyr Ala Asp Pro Asn Thr
1 5 10 15
Cys Arg Gly
<210> 256
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 256
Lys Asp Gly Trp Ser Ala Gln Pro Thr Cys Ile Lys Ser
1 5 10
<210> 257
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 257
Lys Glu Gly Trp Ile His Thr Val Cys Ile Asn Gly Arg Trp
1 5 10
<210> 258
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 258
Lys Thr Asp Cys Leu Ser Leu Pro Ser Phe Glu Asn Ala Ile Pro Met
1 5 10 15
Gly Glu Lys Lys
20
<210> 259
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 259
Arg Asp Thr Ser Cys Val Asn Pro Pro Thr Val Gln Asn Ala Tyr Ile
1 5 10 15
Val Ser Arg Gln
20
<210> 260
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 260
Lys Cys Thr Ser Thr Gly Trp Ile Pro Ala Pro Arg Cys
1 5 10
<210> 261
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 261
Lys Ile Ile Tyr Lys Glu Asn Glu Arg Phe
1 5 10
<210> 262
<211> 21
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 262
Lys Ile Val Ser Ser Ala Met Glu Pro Asp Arg Glu Tyr His Phe Gly
1 5 10 15
Gln Ala Val Arg Phe
20
<210> 263
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Arg Cys Thr Leu Lys Pro Cys Asp Tyr Pro Asp Ile Lys His
1 5 10
<210> 264
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 264
Arg Lys Gly Glu Trp Val Ala Leu Asn Pro Leu Arg Lys
1 5 10
<210> 265
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 265
Arg Lys Gly Glu Trp Val Ala Leu Asn Pro Leu Arg Lys Cys
1 5 10
<210> 266
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 266
Arg Arg Pro Tyr Phe Pro Val Ala Val Gly Lys Tyr
1 5 10
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<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 267
Arg Glu Ile Met Glu Asn Tyr Asn Ile Ala Leu Arg Trp
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<211> 27
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 268
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Trp Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Arg Ala
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 269
Lys Val Ala Asn Tyr Phe Asp Trp Ile Ser Tyr His Val Gly Arg Pro
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<211> 24
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 270
Arg Ile Ile Phe His Glu Asn Tyr Asn Ala Gly Thr Tyr Gln Asn Asp
1 5 10 15
Ile Ala Leu Ile Glu Met Lys Lys
20
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 271
Arg Tyr Gln Ile Trp Thr Thr Val Val Asp Trp Ile His Pro Asp Leu
1 5 10 15
Lys Arg
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 272
Lys Ile Ser Asn Leu Leu Lys Phe
1 5
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<211> 18
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 273
Arg Trp Ser Ala Gly Leu Thr Ser Ser Gln Val Asp Leu Tyr Ile Pro
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Lys Val
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 274
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 275
Arg His Val Leu Ala Ala Trp Ala Leu Gly Ala Lys Ala
1 5 10
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<211> 16
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 276
Arg Ala Gly Leu Arg Tyr Val Cys Leu Ala Glu Pro Ala Glu Arg Arg
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 277
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1 5 10 15
Ile Arg Asp
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 278
Arg Val Gln Leu Gly Pro Tyr Gln Pro Gly Arg Pro Ala Ala Cys Asp
1 5 10 15
Leu Arg Glu
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 279
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Cys Leu Pro Glu Gly Arg Ala
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 281
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 282
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Leu Ser Ser His Ile Ala Asn Val Glu Arg Val
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 283
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Ala Glu Lys Thr
20
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<211> 29
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 284
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<211> 30
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 285
Arg Val Pro Phe Asp Ala Ala Thr Leu His Thr Ser Thr Ala Met Ala
1 5 10 15
Ala Gln His Gly Met Asp Asp Asp Gly Thr Gly Gln Lys Gln
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 286
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 287
Lys Gly Asp Lys Val Trp Val Tyr Pro Pro Glu Lys Lys Glu
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<211> 23
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 288
Lys Leu Leu Gln Asp Glu Phe Pro Gly Ile Pro Ser Pro Leu Asp Ala
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Ala Val Glu Cys His Arg Gly
20
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<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 289
Lys Ser Gly Ala Gln Ala Thr Trp Thr Glu Leu Pro Trp Pro His Glu
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<211> 27
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 290
Lys Ser Gly Ala Gln Ala Thr Trp Thr Glu Leu Pro Trp Pro His Glu
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Lys Val Asp Gly Ala Leu Cys Met Glu Lys Ser
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 294
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 295
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<211> 9
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 299
Arg Val Gln Leu Ser Pro Asp Leu Leu Ala Thr Leu Pro Glu Pro Ala
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20
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 300
Arg Asp Gly Tyr Leu Phe Gln Leu Leu Arg Ile
1 5 10
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 301
Lys Phe Leu Asn Trp Ile Lys Ala
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<211> 15
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 302
Lys Leu Lys Pro Val Asp Gly His Cys Ala Leu Glu Ser Lys Tyr
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 303
Lys Arg Pro Gly Val Tyr Thr Gln Val Thr Lys Phe
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<211> 23
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 304
Lys Ala Gly Ala Asp Thr His Gly Arg Leu Leu Gln Gly Asn Ile Cys
1 5 10 15
Asn Asp Ala Val Thr Lys Ala
20
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<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 305
Lys Lys Ile Ile Glu Lys Met Ala Thr Phe Glu Ile Asp Glu Lys Arg
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 306
Arg Ser Phe Glu Gly Leu Gly Gln Leu Glu Val Leu Thr Leu Asp His
1 5 10 15
Asn Gln Leu Gln Glu Val Lys Ala
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 307
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1 5 10
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<211> 21
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 308
Lys Gly Ser Leu Val Gln Ala Ser Glu Ala Asn Leu Gln Ala Ala Gln
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20
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<211> 22
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 309
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Gln Gly Ile Ser Lys Leu
20
<210> 310
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 310
Lys Gln Tyr Tyr Glu Gly Ser Glu Ile Val Val Ala Gly Arg Ile
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 311
Arg Glu Val Ala Phe Asp Leu Glu Ile Pro Lys Thr Ala Phe Ile Ser
1 5 10 15
Asp Phe Ala Val Thr Ala Asp Gly Asn Ala Phe Ile Gly Asp Ile Lys
20 25 30
Asp
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<211> 30
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 312
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1 5 10 15
Ser Glu Asp Ser Pro Pro Leu Glu Met Leu Gly Pro Arg Arg
20 25 30
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<211> 41
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 313
Lys Phe Asp Pro Ala Lys Leu Asp Gln Ile Glu Ser Val Ile Thr Ala
1 5 10 15
Thr Ser Ala Asn Thr Gln Leu Val Leu Glu Thr Leu Ala Gln Met Asp
20 25 30
Asp Leu Gln Asp Phe Leu Ser Lys Asp
35 40
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<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 314
Lys Lys Phe Tyr Asn Gln Val Ser Thr Pro Leu Leu Arg Asn
1 5 10
<210> 315
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 315
Lys Asn Ile Leu Phe Val Ile Asp Val Ser Gly Ser Met Trp Gly Val
1 5 10 15
Lys Met
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 316
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<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 317
Arg Leu Ser Asn Glu Asn His Gly Ile Ala Gln Arg Ile
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 318
Arg Met Ala Thr Thr Met Ile Gln Ser Lys Val
1 5 10
<210> 319
<211> 30
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 319
Arg Ser Ile Leu Gln Met Ser Leu Asp His His Ile Val Thr Pro Leu
1 5 10 15
Thr Ser Leu Val Ile Glu Asn Glu Ala Gly Asp Glu Arg Met
20 25 30
<210> 320
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 320
Arg Thr Glu Val Asn Val Leu Pro Gly Ala Lys Val
1 5 10
<210> 321
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 321
Lys Asn Val Val Phe Val Ile Asp Lys Ser
1 5 10
<210> 322
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 322
Lys Trp Lys Glu Thr Leu Phe Ser Val Met Pro Gly Leu Lys Met
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<210> 323
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 323
Lys Tyr Ile Phe His Asn Phe Met Glu Arg Leu
1 5 10
<210> 324
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 324
Arg Phe Ala His Thr Val Val Thr Ser Arg Val
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 325
Arg Phe Lys Pro Thr Leu Ser Gln Gln Gln Lys Ser
1 5 10
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<211> 46
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 326
Arg Ile His Glu Asp Ser Asp Ser Ala Leu Gln Leu Gln Asp Phe Tyr
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Ser Asn Ala Val Glu Glu Val Thr Gln Asn Asn Phe Arg Leu
35 40 45
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<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 327
Arg Met Asn Phe Arg Pro Gly Val Leu Ser Ser Arg Gln
1 5 10
<210> 328
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 328
Arg Asn Val His Ser Ala Gly Ala Ala Gly Ser Arg Met
1 5 10
<210> 329
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 329
Arg Asn Val His Ser Gly Ser Thr Phe Phe Lys Tyr
1 5 10
<210> 330
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 330
Arg Arg Leu Gly Val Tyr Glu Leu Leu Leu Lys Val
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 331
Lys Lys Leu Glu Leu His Leu Pro Lys Phe
1 5 10
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<211> 15
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 332
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<210> 333
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 333
Lys Ala Ala Thr Gly Glu Cys Thr Ala Thr Val Gly Lys Arg Ser
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<210> 334
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 334
Lys Leu Gly Gln Ser Leu Asp Cys Asn Ala Glu Val Tyr Val Val Pro
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Trp Glu Lys Lys
20
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 335
Lys Tyr Asn Ser Gln Asn Gln Ser Asn Asn Gln Phe Val Leu Tyr Arg
1 5 10 15
Ile
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 336
Arg Gln Val Val Ala Gly Leu Asn Phe Arg Ile
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 337
Lys Asp Leu Leu Leu Pro Gln Pro Asp Leu Arg Tyr
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 338
Arg Leu His Leu Glu Gly Asn Lys Leu Gln Val Leu Gly Lys Asp
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<210> 339
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 339
Arg Thr Leu Asp Leu Gly Glu Asn Gln Leu Glu Thr Leu Pro Pro Asp
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Leu Leu Arg Gly
20
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<211> 21
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 340
Lys Gly Leu Gln Tyr Ala Ala Gln Glu Gly Leu Leu Ala Leu Gln Ser
1 5 10 15
Glu Leu Leu Arg Ile
20
<210> 341
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 341
Lys Leu Ala Glu Gly Phe Pro Leu Pro Leu Leu Lys Arg
1 5 10
<210> 342
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 342
Lys Ser Leu Glu Tyr Leu Asp Leu Ser Phe Asn Gln Ile Ala Arg Leu
1 5 10 15
<210> 343
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 343
Arg Leu Lys Glu Asp Ala Val Ser Ala Ala Phe Lys Gly
1 5 10
<210> 344
<211> 21
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 344
Arg Ile Val Phe Glu Asn Pro Asp Pro Ser Asp Gly Phe Val Leu Ile
1 5 10 15
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20
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<211> 7
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 345
Arg Val Tyr Phe Phe Lys Gly
1 5
<210> 346
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 346
Lys Trp Phe Asp Tyr Leu Arg Glu
1 5
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<211> 20
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 347
Arg Leu Thr Val Gly Ala Ala Gln Val Pro Ala Gln Leu Leu Val Gly
1 5 10 15
Ala Leu Arg Val
20
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<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 348
Arg Val Ser Phe Ser Ser Pro Leu Val Ala Ile Ser Gly Val Ala Leu
1 5 10 15
Arg Ser
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 349
Lys Gly Ile Val Ala Ala Phe Tyr Ser Gly Pro Ser Leu Ser Asp Lys
1 5 10 15
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<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 350
Arg Trp Tyr Val Pro Val Lys Asp Leu Leu Gly Ile Tyr Glu Lys Leu
1 5 10 15
<210> 351
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 351
Lys Leu Gln Ser Leu Phe Asp Ser Pro Asp Phe Ser Lys Ile
1 5 10
<210> 352
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 352
Arg Ala Leu Tyr Tyr Asp Leu Ile Ser Ser Pro Asp Ile His Gly Thr
1 5 10 15
Tyr Lys Glu
<210> 353
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 353
Arg Cys Leu Leu Phe Ser Phe Leu Pro Ala Ser Ser Ile Asn Asp Met
1 5 10 15
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20
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 354
Lys Phe Gln Pro Thr Leu Leu Thr Leu Pro Arg Ile
1 5 10
<210> 355
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 355
Lys Gly Val Thr Ser Val Ser Gln Ile Phe His Ser Pro Asp Leu Ala
1 5 10 15
Ile Arg Asp
<210> 356
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 356
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1 5 10 15
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 357
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Arg His Ser Ile Phe Thr Pro Glu Thr Asn Pro Arg Ala
1 5 10
<210> 359
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 359
Lys Gly Lys Glu Glu Ser Leu Asp Ser Asp Leu Tyr Ala Glu Leu Arg
1 5 10 15
Cys
<210> 360
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 360
Lys Met Val Leu Leu Glu Gln Leu Phe Leu Asp His Asn Ala Leu Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 361
<211> 24
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 361
Arg Leu Val Ser Leu Asp Ser Gly Leu Leu Asn Ser Leu Gly Ala Leu
1 5 10 15
Thr Glu Leu Gln Phe His Arg Asn
20
<210> 362
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 362
Lys Ala Leu Leu Ala Tyr Ala Phe Ser Leu Leu Gly Lys Gln
1 5 10
<210> 363
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 363
Lys Asp Leu Phe His Cys Val Ser Phe Thr Leu Pro Arg Ile
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 364
Lys Met Leu Gln Ile Thr Asn Thr Gly Phe Glu Met Lys Leu
1 5 10
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<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 365
Arg Asn Glu Leu Ile Pro Leu Ile Tyr Leu Glu Asn Pro Arg Arg Asn
1 5 10 15
<210> 366
<211> 24
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 366
Arg Ser Tyr Ile Phe Ile Asp Glu Ala His Ile Thr Gln Ser Leu Thr
1 5 10 15
Trp Leu Ser Gln Met Gln Lys Asp
20
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<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 367
Arg Ser Asp Pro Val Thr Leu Asn Leu Leu His Gly Pro Asp Leu Pro
1 5 10 15
Arg Ile
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 368
Arg Thr Leu Phe Leu Phe Gly Val Thr Lys Tyr
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 369
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<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 370
Arg Ser Asp Pro Val Thr Leu Asn Leu Leu Pro Lys Leu
1 5 10
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<211> 8
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 371
Arg Val Leu Gln Leu Glu Lys Gln
1 5
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<211> 21
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 372
Arg Val Val Ala Gln Gly Val Gly Ile Pro Glu Asp Ser Ile Phe Thr
1 5 10 15
Met Ala Asp Arg Gly
20
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<211> 28
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 373
Arg Leu Thr Glu Arg Glu Trp Ala Asp Glu Trp Lys His Leu Asp His
1 5 10 15
Ala Leu Asn Cys Ile Met Glu Met Val Glu Lys Thr
20 25
<210> 374
<211> 21
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 374
Arg Ala Leu Cys Gly Gly Asp Gly Ala Ala Ala Leu Arg Glu Pro Gly
1 5 10 15
Ala Gly Leu Arg Leu
20
<210> 375
<211> 24
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 375
Lys Ala Leu Met Asp Leu Leu Ala Gly Lys Gly Ser Gln Gly Ser Gln
1 5 10 15
Ala Pro Gln Ala Leu Asp Arg Thr
20
<210> 376
<211> 23
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 376
Lys Met Gly Asp His Leu Ala Leu Glu Asp Tyr Leu Thr Thr Asp Leu
1 5 10 15
Val Glu Thr Trp Leu Arg Asn
20
<210> 377
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 377
Lys Ser Pro Gln Glu Leu Leu Cys Gly Ala Ser Leu Ile Ser Asp Arg
1 5 10 15
Trp
<210> 378
<211> 21
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 378
Arg Leu Ala Val Thr Thr His Gly Leu Pro Cys Leu Ala Trp Ala Ser
1 5 10 15
Ala Gln Ala Lys Ala
20
<210> 379
<211> 21
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 379
Arg Ser Glu Gly Ser Ser Val Asn Leu Ser Pro Pro Leu Glu Gln Cys
1 5 10 15
Val Pro Asp Arg Gly
20
<210> 380
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 380
Arg Ser Gly Ile Glu Cys Gln Leu Trp Arg Ser
1 5 10
<210> 381
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 381
Arg Thr Ala Thr Ser Glu Tyr Gln Thr Phe Phe Asn Pro Arg Thr
1 5 10 15
<210> 382
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 382
Arg Val Thr Gly Trp Gly Asn Leu Lys Glu Thr Trp Thr Ala Asn Val
1 5 10 15
Gly Lys Gly
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 383
Arg Ile His Leu Met Ala Gly Arg Val
1 5
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<211> 9
<212> PRT
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<400> 384
Arg Pro Ala His Pro Ala Leu Arg Leu
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 385
Lys Ile Ser Asn Ile Ile Lys Gln
1 5
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<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 386
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<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 387
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 388
Arg Leu Leu Asn Leu Asp Gly Thr Cys Ala Asp Ser Tyr Ser Phe Val
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Phe Ser Arg Asp
20
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 389
Arg Leu Leu Asn Asn Trp Asp Val Cys Ala Asp Met Val Gly Thr Phe
1 5 10 15
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 390
Arg Leu Phe Leu Gly Ala Leu Pro Gly Glu Asp Ser Ser Thr Ser Phe
1 5 10 15
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 391
Lys Asp Asp Trp Phe Met Leu Gly Leu Arg Asp
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 392
Arg Ser Cys Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly Ile Phe Leu Pro Pro Gly
1 5 10 15
Thr Gln Ala Glu Phe Asn Leu Arg Gly
20 25
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<211> 27
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 393
Arg Thr Trp Asp Pro Glu Gly Val Ile Phe Tyr Gly Asp Thr Asn Pro
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20 25
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 394
Arg Lys Phe Cys Arg Asp Ile Gln Asp Pro Thr Gln Leu Ala Glu Met
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Ile Phe Asn Leu Leu Leu Glu Glu Lys Arg
20 25
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 395
Arg Asn Glu Leu Ile Arg Gln Glu Lys Leu Glu Gln Leu Ala Arg Arg
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 396
Arg Lys Asn Leu Ser Glu Arg Trp
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 397
Arg Lys Trp Tyr Asn Leu Met Ile Gln Asn Lys Asp
1 5 10
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<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 398
Lys Ser Arg Leu Asp Thr Leu Ala Gln Glu Val Ala Leu Leu Lys Glu
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<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 399
Lys Arg Leu Asp Val Asn Ala Ala Gly Ile Trp Glu Pro Lys Lys Gly
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<210> 400
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 400
Arg Ser Ile Leu Phe Leu Gly Lys Val
1 5
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 401
Arg Glu Leu Ile Ser Asp Leu Glu His Arg Leu Gln Gly Ser Val Met
1 5 10 15
Glu Leu Leu Gln Gly Val Asp Gly Val Ile Lys Arg
20 25
<210> 402
<211> 27
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 402
Lys Glu Leu Ser Ser Phe Ile Asp Lys Gly Gln Glu Leu Cys Ala Asp
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Asn Thr Phe Thr Glu Tyr Lys Lys
20 25
<210> 403
<211> 28
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 403
Lys Glu Leu Ser Ser Phe Ile Asp Lys Gly Gln Glu Leu Cys Ala Asp
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Asn Thr Phe Thr Glu Tyr Lys Lys Lys
20 25
<210> 404
<211> 24
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 404
Lys Glu Val Val Ser Leu Thr Glu Ala Cys Cys Ala Glu Gly Ala Asp
1 5 10 15
Pro Asp Cys Tyr Asp Thr Arg Thr
20
<210> 405
<211> 40
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 405
Lys Thr Ala Met Asp Val Phe Val Cys Thr Tyr Phe Met Pro Ala Ala
1 5 10 15
Gln Leu Pro Glu Leu Pro Asp Val Glu Leu Pro Thr Asn Lys Asp Val
20 25 30
Cys Asp Pro Gly Asn Thr Lys Val
35 40
<210> 406
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 406
Arg Arg Thr His Leu Pro Glu Val Phe Leu Ser Lys Val
1 5 10
<210> 407
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 407
Arg Val Cys Ser Gln Tyr Ala Ala Tyr Gly Glu Lys Lys
1 5 10
<210> 408
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 408
Lys Leu Ile Arg Asp Val Trp Gly Ile Glu Gly Pro Ile Asp Ala Ala
1 5 10 15
Phe Thr Arg Ile
20
<210> 409
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 409
Arg Asp Val Trp Gly Ile Glu Gly Pro Ile Asp Ala Ala Phe Thr Arg
1 5 10 15
Ile
<210> 410
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 410
Arg Glu Arg Val Tyr Phe Phe Lys Gly
1 5
<210> 411
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 411
Arg Phe Glu Asp Gly Val Leu Asp Pro Asp Tyr Pro Arg Asn
1 5 10
<210> 412
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 412
Arg Ile Tyr Ile Ser Gly Met Ala Pro Arg Pro Ser Leu Ala Lys Lys
1 5 10 15
<210> 413
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 413
Lys Thr Arg Phe Leu Leu Arg Thr
1 5
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<211> 23
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 414
Lys His Glu Leu Thr Asp Glu Glu Leu Gln Ser Leu Phe Thr Asn Phe
1 5 10 15
Ala Asn Val Val Asp Lys Cys
20
<210> 415
<211> 23
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 415
Arg Asn Pro Phe Val Phe Ala Pro Thr Leu Leu Thr Val Ala Val His
1 5 10 15
Phe Glu Glu Val Ala Lys Ser
20
<210> 416
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 416
Lys Ala Asp Leu Ser Gly Ile Thr Gly Ala Arg Asn
1 5 10
<210> 417
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 417
Lys Met Glu Glu Val Glu Ala Met Leu Leu Pro Glu Thr Leu Lys Arg
1 5 10 15
Trp
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<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 418
Lys Trp Glu Met Pro Phe Asp Pro Gln Asp Thr His Gln Ser Arg Phe
1 5 10 15
<210> 419
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 419
Arg Leu Tyr Gly Ser Glu Ala Phe Ala Thr Asp Phe Gln Asp Ser Ala
1 5 10 15
Ala Ala Lys Lys
20
<210> 420
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 420
Lys His Gln Phe Leu Leu Thr Gly Asp Thr Gln Gly Arg Tyr
1 5 10
<210> 421
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 421
Lys Asn Gly Val Ala Gln Glu Pro Val His Leu Asp Ser Pro Ala Ile
1 5 10 15
Lys His
<210> 422
<211> 22
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 422
Lys Ser Leu Pro Ala Pro Trp Leu Ser Met Ala Pro Val Ser Trp Ile
1 5 10 15
Thr Pro Gly Leu Lys Thr
20
<210> 423
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 423
Lys Val Thr Leu Thr Cys Val Ala Pro Leu Ser Gly Val Asp Phe Gln
1 5 10 15
Leu Arg Arg Gly
20
<210> 424
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 424
Arg Cys Leu Ala Pro Leu Glu Gly Ala Arg Phe
1 5 10
<210> 425
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 425
Arg Gly Val Thr Phe Leu Leu Arg Arg
1 5
<210> 426
<211> 39
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 426
Arg Leu His Asp Asn Gln Asn Gly Trp Ser Gly Asp Ser Ala Pro Val
1 5 10 15
Glu Leu Ile Leu Ser Asp Glu Thr Leu Pro Ala Pro Glu Phe Ser Pro
20 25 30
Glu Pro Glu Ser Gly Arg Ala
35
<210> 427
<211> 24
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 427
Arg Thr Pro Gly Ala Ala Ala Asn Leu Glu Leu Ile Phe Val Gly Pro
1 5 10 15
Gln His Ala Gly Asn Tyr Arg Cys
20
<210> 428
<211> 26
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 428
Lys His Gln Met Asp Leu Val Ala Thr Leu Ser Gln Leu Gly Leu Gln
1 5 10 15
Glu Leu Phe Gln Ala Pro Asp Leu Arg Gly
20 25
<210> 429
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 429
Arg Leu Cys Gln Asp Leu Gly Pro Gly Ala Phe Arg Leu
1 5 10
<210> 430
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 430
Arg Trp Phe Leu Leu Glu Gln Pro Glu Ile Gln Val Ala His Phe Pro
1 5 10 15
Phe Lys Asn
<210> 431
<211> 34
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 431
Lys Val Trp Pro Gln Gln Pro Ser Gly Glu Leu Phe Glu Ile Glu Ile
1 5 10 15
Asp Thr Leu Glu Thr Thr Cys His Val Leu Asp Pro Thr Pro Val Ala
20 25 30
Arg Cys
<210> 432
<211> 22
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 432
Arg His Thr Phe Met Gly Val Val Ser Leu Gly Ser Pro Ser Gly Glu
1 5 10 15
Val Ser His Pro Arg Lys
20
<210> 433
<211> 31
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 433
Arg Gln Pro Asn Cys Asp Asp Pro Glu Thr Glu Glu Ala Ala Leu Val
1 5 10 15
Ala Ile Asp Tyr Ile Asn Gln Asn Leu Pro Trp Gly Tyr Lys His
20 25 30
<210> 434
<211> 23
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 434
Arg Thr Val Val Gln Pro Ser Val Gly Ala Ala Ala Gly Pro Val Val
1 5 10 15
Pro Pro Cys Pro Gly Arg Ile
20
<210> 435
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 435
Lys Gln Pro Phe Val Gln Gly Leu Ala Leu Tyr Thr Pro Val Val Leu
1 5 10 15
Pro Arg Ser
<210> 436
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 436
Lys Leu Val Pro Phe Ala Thr Glu Leu His Glu Arg Leu
1 5 10
<210> 437
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 437
Arg Leu Leu Pro His Ala Asn Glu Val Ser Gln Lys Ile
1 5 10
<210> 438
<211> 27
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 438
Arg Ser Leu Ala Pro Tyr Ala Gln Asp Thr Gln Glu Lys Leu Asn His
1 5 10 15
Gln Leu Glu Gly Leu Thr Phe Gln Met Lys Lys
20 25
<210> 439
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 439
Lys Phe Pro Glu Val Asp Val Leu Thr Lys Tyr
1 5 10
<210> 440
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 440
Lys His Ile Asn Ile Asp Gln Phe Val Arg Lys
1 5 10
<210> 441
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 441
Lys Leu Leu Ser Gly Gly Asn Thr Leu His Leu Val Ser Thr Thr Lys
1 5 10 15
Thr
<210> 442
<211> 21
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 442
Lys Gln Val Phe Leu Tyr Pro Glu Lys Asp Glu Pro Thr Tyr Ile Leu
1 5 10 15
Asn Ile Lys Arg Gly
20
<210> 443
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 443
Lys Ser Leu His Met Tyr Ala Asn Arg Leu
1 5 10
<210> 444
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 444
Lys Ser Val Ser Asp Gly Ile Ala Ala Leu Asp Leu Asn Ala Val Ala
1 5 10 15
Asn Lys Ile
<210> 445
<211> 30
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 445
Lys Ser Val Ser Leu Pro Ser Leu Asp Pro Ala Ser Ala Lys Ile Glu
1 5 10 15
Gly Asn Leu Ile Phe Asp Pro Asn Asn Tyr Leu Pro Lys Glu
20 25 30
<210> 446
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 446
Lys Thr Glu Val Ile Pro Pro Leu Ile Glu Asn Arg Gln
1 5 10
<210> 447
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 447
Lys Val Leu Val Asp His Phe Gly Tyr Thr Lys Asp
1 5 10
<210> 448
<211> 26
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 448
Arg Thr Ser Ser Phe Ala Leu Asn Leu Pro Thr Leu Pro Glu Val Lys
1 5 10 15
Phe Pro Glu Val Asp Val Leu Thr Lys Tyr
20 25
<210> 449
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 449
Arg Gly Trp Val Thr Asp Gly Phe Ser Ser Leu Lys Asp Tyr Trp Ser
1 5 10 15
Thr Val Lys Asp
20
<210> 450
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 450
Arg Gly Glu Val Gln Ala Met Leu Gly Gln Ser Thr Glu Glu Leu Arg
1 5 10 15
Val
<210> 451
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 451
Arg Leu Ala Val Tyr Gln Ala Gly Ala Arg Glu
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 452
Arg Leu Gly Pro Leu Val Glu Gln Gly Arg Val
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<210> 453
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 453
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1 5 10
<210> 454
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 454
Lys Phe Ile Cys Pro Leu Thr Gly Leu Trp Pro Ile Asn Thr Leu Lys
1 5 10 15
Cys
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 455
Lys Thr Phe Tyr Glu Pro Gly Glu Glu Ile Thr Tyr Ser Cys Lys Pro
1 5 10 15
Gly Tyr Val Ser Arg Gly
20
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 456
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 457
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1 5 10 15
Leu Lys Glu
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 458
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1 5 10 15
Val Arg Trp
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Asn
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 460
Lys Ala Glu Glu Glu His Leu Gly Ile Leu Gly Pro Gln Leu His Ala
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 461
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 462
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 463
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Asp His Gly Glu Lys Lys
20
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 464
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Ser Gly Ile Asp Ile Phe Thr Lys Glu
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Arg Gln Lys Asp Val Asp Lys Glu Phe Tyr Leu Phe Pro Thr Val Phe
1 5 10 15
Asp Glu Asn Glu Ser Leu Leu Leu Glu Asp Asn Ile Arg Met
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 468
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 469
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 470
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Asp
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 472
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 473
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Phe Leu Leu Phe Pro Asp Met Glu Ala
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 474
Lys Val Pro Gly Leu Tyr Tyr Phe Thr Tyr His Ala Ser Ser Arg Gly
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 475
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 476
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 477
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 478
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<400> 479
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Thr
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<400> 480
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<400> 482
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 483
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<400> 486
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20
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<400> 487
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Arg
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<400> 488
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<400> 489
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 491
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 492
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 493
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 494
Arg Ser Tyr Phe Pro Glu Ser Trp Leu Trp Glu Val His Leu Val Pro
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<211> 28
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 495
Arg Tyr Gly Gly Gly Phe Tyr Ser Thr Gln Asp Thr Ile Asn Ala Ile
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20 25
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 496
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 497
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35
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 498
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 499
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 500
Lys Ala Asn Phe Asp Ala Gln Gln Phe Ala Gly Thr Trp Leu Leu Val
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20
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 501
Arg Ala Glu Ala Thr Thr Leu His Val Ala Pro Gln Gly Thr Ala Met
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<211> 15
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 502
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 503
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<211> 11
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 506
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 507
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 508
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<213> 智人(Homo sapiens)
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1 5 10
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<211> 11
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 510
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 511
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<211> 16
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 512
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 513
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Glu Ile Thr Cys Lys Asp Gly Arg Trp
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<211> 15
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 514
Lys Trp Ser Ser Pro Pro Gln Cys Glu Gly Leu Pro Cys Lys Ser
1 5 10 15
<210> 515
<211> 12
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 515
Arg Trp Gln Ser Ile Pro Leu Cys Val Glu Lys Ile
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 516
Arg Tyr Gln Ile Trp Thr Thr Val Val Asp Trp Ile His Pro Asp Leu
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Lys Arg Ile
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<211> 32
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 517
Lys Ala Val Leu Gln Leu Asn Glu Glu Gly Val Asp Thr Ala Gly Ser
1 5 10 15
Thr Gly Val Thr Leu Asn Leu Thr Ser Lys Pro Ile Ile Leu Arg Phe
20 25 30
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<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 518
Arg Gly Leu Ala Ser Ala Asn Val Asp Phe Ala Phe Ser Leu Tyr Lys
1 5 10 15
His
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<211> 22
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 519
Lys Thr Phe Pro Gly Phe Phe Ser Pro Met Leu Gly Glu Phe Val Ser
1 5 10 15
Glu Thr Glu Ser Arg Gly
20
<210> 520
<211> 26
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 520
Lys Phe Asp Leu Val Pro Val Pro Thr Asn Leu Tyr Gly Asp Phe Phe
1 5 10 15
Thr Gly Asp Ala Tyr Val Ile Leu Lys Thr
20 25
<210> 521
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 521
Lys Gln Thr Gln Val Ser Val Leu Pro Glu Gly Gly Glu Thr Pro Leu
1 5 10 15
Phe Lys Gln
<210> 522
<211> 24
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 522
Arg Ala Gln Pro Val Gln Val Ala Glu Gly Ser Glu Pro Asp Gly Phe
1 5 10 15
Trp Glu Ala Leu Gly Gly Lys Ala
20
<210> 523
<211> 32
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 523
Arg Ile Glu Gly Ser Asn Lys Val Pro Val Asp Pro Ala Thr Tyr Gly
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Gln Phe Tyr Gly Gly Asp Ser Tyr Ile Ile Leu Tyr Asn Tyr Arg His
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<210> 524
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 524
Lys Phe Leu Val Gly Pro Asp Gly Ile Pro Ile Met Arg Trp
1 5 10
<210> 525
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 525
Lys Ala Leu Pro Gln Pro Gln Asn Val Thr Ser Leu Leu Gly Cys Thr
1 5 10 15
His
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<211> 32
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 526
Lys Ser Leu Gly Pro Asn Ser Cys Ser Ala Asn Gly Pro Gly Leu Tyr
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Leu Ile His Gly Pro Asn Leu Tyr Cys Tyr Ser Asp Val Glu Lys Leu
20 25 30
<210> 527
<211> 30
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 527
Arg Asp Gly Trp His Ser Trp Pro Ile Ala His Gln Trp Pro Gln Gly
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Pro Ser Ala Val Asp Ala Ala Phe Ser Trp Glu Glu Lys Leu
20 25 30
<210> 528
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 528
Arg Gly Glu Cys Gln Ala Glu Gly Val Leu Phe Phe Gln Gly Asp Arg
1 5 10 15
Glu
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 529
Arg Gly Glu Cys Gln Ala Glu Gly Val Leu Phe Phe Gln Gly Asp Arg
1 5 10 15
Glu Trp Phe Trp Asp Leu Ala Thr Gly Thr Met Lys Glu
20 25
<210> 530
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 530
Arg Leu Glu Lys Glu Val Gly Thr Pro His Gly Ile Ile Leu Asp Ser
1 5 10 15
Val Asp Ala Ala Phe Ile Cys Pro Gly Ser Ser Arg Leu
20 25
<210> 531
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 531
Arg Leu Trp Trp Leu Asp Leu Lys Ser
1 5
<210> 532
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 532
Arg Trp Lys Asn Phe Pro Ser Pro Val Asp Ala Ala Phe Arg Gln
1 5 10 15
<210> 533
<211> 30
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 533
Lys Asp Gln Val Asn Thr Phe Asp Asn Ile Phe Ile Ala Pro Val Gly
1 5 10 15
Ile Ser Thr Ala Met Gly Met Ile Ser Leu Gly Leu Lys Gly
20 25 30
<210> 534
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 534
Lys Ala Asn Val Phe Val Gln Leu Pro Arg Leu
1 5 10
<210> 535
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 535
Arg Leu Glu Ala Leu Pro Asn Ser Leu Leu Ala Pro Leu Gly Arg Leu
1 5 10 15
<210> 536
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 536
Arg Leu Phe Gln Gly Leu Gly Lys Leu
1 5
<210> 537
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 537
Arg Asn Leu Ile Ala Ala Val Ala Pro Gly Ala Phe Leu Gly Leu Lys
1 5 10 15
Ala
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<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 538
Arg Thr Phe Thr Pro Gln Pro Pro Gly Leu Glu Arg Leu
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 539
Lys Val Thr Phe Gln Leu Thr Tyr Glu Glu Val Leu Lys Arg
1 5 10
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<211> 15
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 540
Lys Val Thr Phe Gln Leu Thr Tyr Glu Glu Val Leu Lys Arg Asn
1 5 10 15
<210> 541
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 541
Arg Gly Ile Glu Ile Leu Asn Gln Val Gln Glu Ser Leu Pro Glu Leu
1 5 10 15
Ser Asn His Ala Ser Ile Leu Ile Met Leu Thr Asp Gly Asp Pro Thr
20 25 30
Glu Gly Val Thr Asp Arg Ser
35
<210> 542
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 542
Arg Lys Ala Ala Ile Ser Gly Glu Asn Ala Gly Leu Val Arg Ala
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 543
Lys Ala Gly Glu Leu Glu Val Phe Asn Gly Tyr Phe Val His Phe Phe
1 5 10 15
Ala Pro Asp Asn Leu Asp Pro Ile Pro Lys Asn
20 25
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<211> 13
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 544
Lys Phe Tyr Asn Gln Val Ser Thr Pro Leu Leu Arg Asn
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 545
Lys Val Gln Phe Glu Leu His Tyr Gln Glu Val Lys Trp
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 546
Arg Glu Thr Ala Val Asp Gly Glu Leu Val Val Leu Tyr Asp Val Lys
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Arg
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 547
Arg Ile Tyr Leu Gln Pro Gly Arg Leu
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 548
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 550
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 551
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 552
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1 5 10 15
His Tyr Phe Ala Pro Glu Gly Leu Thr Thr Met Pro Lys Asn
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Lys
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 558
Arg Leu Trp Ala Tyr Leu Thr Ile Gln Gln Leu Leu Glu Gln Thr Val
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<213> 智人(Homo sapiens)
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20
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Met Lys Arg
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Leu Met Lys Arg
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Ile Asp Ile Gln Leu Arg Ile
20
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 564
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 565
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Glu Pro Leu Leu Ala Gly Leu Glu Ala Gly Leu Gln Gly Arg Arg
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 566
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 567
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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20
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 584
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 588
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 601
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20
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Glu
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<211> 12
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 608
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 609
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<211> 9
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 610
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<400> 612
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<213> 智人(Homo sapiens)
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20
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<211> 23
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 614
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20
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 615
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<211> 20
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 616
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20
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 619
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 620
Lys Ala Asn Arg Pro Phe Leu Val Phe Ile Arg Glu
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 622
Arg Asp Ile Pro Met Asn Pro Met Cys Ile Tyr Arg Ser
1 5 10
<210> 623
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 623
Lys Lys Leu Val Pro Phe Ala Thr Glu Leu His Glu Arg Leu
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<211> 19
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 624
Lys Ser Leu Ala Glu Leu Gly Gly His Leu Asp Gln Gln Val Glu Glu
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Phe Arg Arg
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<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 625
Lys Ala Leu Tyr Trp Val Asn Gly Gln Val Pro Asp Gly Val Ser Lys
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Val
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<400> 626
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<211> 20
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 629
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<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 630
Lys Val Glu Leu Glu Val Pro Gln Leu Cys Ser Phe Ile Leu Lys Thr
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 631
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 632
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1 5 10 15
Thr
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 633
Arg Thr Gly Ile Ser Pro Leu Ala Leu Ile Lys Gly
1 5 10
<210> 634
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 634
Arg Thr Leu Gln Gly Ile Pro Gln Met Ile Gly Glu Val Ile Arg Lys
1 5 10 15
<210> 635
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 635
Lys Asp Ala Leu Ser Ser Val Gln Glu Ser Gln Val Ala Gln Gln Ala
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 636
Arg Asp Gly Trp Gln Trp Phe Trp Ser Pro Ser Thr Phe Arg Gly
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 637
Lys Val Gln Ala Ala Val Gly Thr Ser Ala Ala Pro Val Pro Ser Asp
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<212> PRT
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1 5
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 639
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Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn
20
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 640
Arg Gly Gly His Cys Val Ala Leu Cys Thr Arg Gly
1 5 10
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Arg Leu Val Asp Phe Tyr Val Met Pro Val Val Asn Val Asp Gly Tyr
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Asp Tyr Ser Trp Lys Lys
20
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 642
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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1 5 10 15
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 644
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 645
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 646
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 647
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<213> 智人(Homo sapiens)
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20 25
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 649
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Tyr Ser Thr Val Asp Gln Val Lys Asp Leu Tyr Ser Gly Leu Ile Gly
20 25 30
Pro Leu Ile Val Cys Arg Arg
35
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 650
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<213> 智人(Homo sapiens)
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20
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 656
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 657
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 674
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<213> 智人(Homo sapiens)
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20 25 30
Asn
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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20
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 679
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 684
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Gly Pro Leu Val Asn Gln Val Asn Ile Asn Ala Leu Ala Ser Lys Lys
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<400> 709
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 710
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 711
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 712
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1 5 10 15
Phe
<210> 713
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 713
Lys Leu Trp Ala Tyr Leu Thr Ile Asn Gln Leu Leu Ala Glu Arg Ser
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<210> 714
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 714
Arg Ala Glu Asp His Phe Ser Val Ile Asp Phe Asn Gln Asn Ile Arg
1 5 10 15
Thr
<210> 715
<211> 22
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 715
Arg Phe Leu His Val Pro Asp Thr Phe Glu Gly His Phe Asp Gly Val
1 5 10 15
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20
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 716
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 717
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1 5 10
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<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 718
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1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 719
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<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 720
Arg Gly Pro Asp Val Leu Thr Ala Thr Val Ser Gly Lys Leu
1 5 10
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<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 721
Arg Asn Met Glu Gln Phe Gln Val Ser Val Ser Val Ala Pro Asn Ala
1 5 10 15
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<210> 722
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 722
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1 5 10 15
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20
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 723
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<210> 724
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 724
Arg Val Gly Ser Ala Leu Phe Leu Ser His Asn Leu Lys Phe
1 5 10
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<211> 13
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 725
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1 5 10
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<211> 21
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 726
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20
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 727
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1 5
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 728
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<211> 19
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<211> 23
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 730
Lys Ile Thr Gly Thr Met Pro Pro Leu Pro Leu Glu Ala Thr Gly Leu
1 5 10 15
Ala Leu Ser Ser Leu Arg Leu
20
<210> 731
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 731
Lys Glu Phe Thr Glu Ala Phe Leu Gly Cys Pro Ala Ile His Pro Arg
1 5 10 15
Cys
<210> 732
<211> 33
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 732
Arg Arg Val Ile Asn Leu Pro Leu Asp Ser Met Ala Ala Pro Trp Glu
1 5 10 15
Thr Gly Asp Thr Phe Pro Asp Val Val Ala Ile Ala Pro Asp Val Arg
20 25 30
Ala
<210> 733
<211> 21
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 733
Arg Gly Val Phe Phe Ser Val Asn Ser Trp Thr Pro Asp Ser Met Ser
1 5 10 15
Phe Ile Tyr Lys Ala
20
<210> 734
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 734
Lys Glu Ile Pro Asp Glu Ile Ser Ile Leu Leu Leu Gly Val Ala His
1 5 10 15
Phe Lys Gly
<210> 735
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 735
Lys Thr Val Gln Ala Val Leu Thr Val Pro Lys Leu
1 5 10
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<211> 30
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 736
Arg Ala Leu Tyr Tyr Asp Leu Ile Ser Ser Pro Asp Ile His Gly Thr
1 5 10 15
Tyr Lys Glu Leu Leu Asp Thr Val Thr Ala Pro Gln Lys Asn
20 25 30
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<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 737
Arg Asp Thr Asp Thr Gly Ala Leu Leu Phe Ile Gly Lys Ile
1 5 10
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<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 738
Arg Glu Leu Arg Pro Trp Cys Phe Thr Thr Asp Pro Asn Lys Arg Trp
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<210> 739
<211> 23
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 739
Arg Thr Glu Cys Phe Ile Thr Gly Trp Gly Glu Thr Gln Gly Thr Phe
1 5 10 15
Gly Ala Gly Leu Leu Lys Glu
20
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<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 740
Lys Gly Thr His Cys Asn Gln Val Glu Val Ile Ala Thr Leu Lys Asp
1 5 10 15
<210> 741
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 741
Lys Ala Val Gly Tyr Leu Ile Thr Gly Tyr Gln Arg Gln
1 5 10
<210> 742
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 742
Arg Ala Val Asp Gln Ser Val Leu Leu Met Lys Pro Glu Ala Glu Leu
1 5 10 15
Ser Val Ser Ser Val Tyr Asn Leu Leu Thr Val Lys Asp
20 25
<210> 743
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 743
Arg Ile Gln His Pro Phe Thr Val Glu Glu Phe Val Leu Pro Lys Phe
1 5 10 15
<210> 744
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 744
Arg Asn Glu Leu Ile Pro Leu Ile Tyr Leu Glu Asn Pro Arg Arg
1 5 10 15
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<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 745
Arg Ala Phe Ile Gln Leu Trp Ala Phe Asp Ala Val Lys Gly
1 5 10
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<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 746
Lys Gly Phe Gly Gly Leu Thr Gly Gln Ile Val Ala Ala Leu Ser Thr
1 5 10 15
Ala Lys Tyr
<210> 747
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 747
Lys Tyr Gly Phe Tyr Thr His Val Phe Arg Leu
1 5 10
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<211> 31
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 748
Lys Lys Asp Pro Glu Gly Leu Phe Leu Gln Asp Asn Ile Val Ala Glu
1 5 10 15
Phe Ser Val Asp Glu Thr Gly Gln Met Ser Ala Thr Ala Lys Gly
20 25 30
<210> 749
<211> 24
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 749
Lys Ala Gln Trp Ala Asn Pro Phe Asp Pro Ser Lys Thr Glu Asp Ser
1 5 10 15
Ser Ser Phe Leu Ile Asp Lys Thr
20
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 750
Lys Gly Trp Val Asp Leu Phe Val Pro Lys Phe
1 5 10
<210> 751
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 751
Arg Ser Phe Met Leu Leu Ile Leu Glu Arg Ser
1 5 10
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<211> 22
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 752
Lys Glu Phe Ser His Leu Gly Lys Glu Asp Phe Thr Ser Leu Ser Leu
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Val Leu Tyr Ser Arg Lys
20
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<211> 25
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 753
Lys His Gln Pro Gln Glu Phe Pro Thr Tyr Val Glu Pro Thr Asn Asp
1 5 10 15
Glu Ile Cys Glu Ala Phe Arg Lys Asp
20 25
<210> 754
<211> 24
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 754
Lys Val Pro Thr Ala Asp Leu Glu Asp Val Leu Pro Leu Ala Glu Asp
1 5 10 15
Ile Thr Asn Ile Leu Ser Lys Cys
20
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<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 755
Lys Ala Val Arg Pro Gly Tyr Pro Lys Leu
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<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 756
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 757
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 758
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 759
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20
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 760
Lys Val Thr Tyr Asp Val Ser Arg Asp
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 761
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 762
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<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 763
Arg Ser Leu Ala Pro Thr Ala Ala Ala Lys Arg Arg
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<211> 12
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 764
Lys Glu Val Ser Phe Asp Val Glu Leu Pro Lys Thr
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 765
Lys Ile Gln Glu Asn Val Arg Asn
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 766
Arg Ala Leu Asp Leu Ser Leu Lys Tyr
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 767
Arg Leu Ile Gln Asp Ala Val Thr Gly Leu Thr Val Asn Gly Gln Ile
1 5 10 15
Thr Gly Asp Lys Arg
20
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 768
Lys Ser Ser Phe Val Ala Pro Leu Glu Lys Ser
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 769
Lys Glu Leu Leu Asp Thr Val Thr Ala Pro Gln Lys Asn
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<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 770
Lys Phe Gln Leu Pro Gly Gln Lys Leu
1 5
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 771
Arg Asp Leu Tyr His Tyr Ile Thr Ser Tyr Val Val Asp Gly Glu Ile
1 5 10 15
Ile Ile Tyr Gly Pro Ala Tyr Ser Gly Arg Glu
20 25
<210> 772
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 772
Lys Leu Phe Ile Pro Gln Ile Thr Pro Lys His
1 5 10
<210> 773
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 773
Asn Ser Ala Thr Gly Glu Glu Ser Ser Thr Ser Leu Thr Ile Arg
1 5 10 15
<210> 774
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 774
Lys Phe Gln Gln Ser Gly Gln Asn Leu Phe Ile Pro Gln Ile Thr Thr
1 5 10 15
Lys His
<210> 775
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 775
Ile His Pro Ser Tyr Thr Asn Tyr Arg
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 776
Phe Gln Leu Ser Glu Thr Asn Arg
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 777
Val Ser Ala Pro Ser Gly Thr Gly His Leu Pro Gly Leu Asn Pro Leu
1 5 10 15
<210> 778
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 778
Glu Asp Ala Gly Ser Tyr Thr Leu His Ile Val Lys
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 779
Arg Thr Leu Phe Ile Phe Gly Val Thr Lys Tyr
1 5 10
<210> 780
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 780
Asn Tyr Thr Tyr Ile Trp Trp Leu Asn Gly Gln Ser Leu Pro Val Ser
1 5 10 15
Pro Arg
<210> 781
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 781
Gly Val Thr Gly Tyr Phe Thr Phe Asn Leu Tyr Leu Lys
1 5 10
<210> 782
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 782
Ser Asn Pro Val Thr Leu Asn Val Leu Tyr Gly Pro Asp Leu Pro Arg
1 5 10 15
<210> 783
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 783
Asp Val Leu Leu Leu Val His Asn Leu Pro Gln Asn Leu Thr Gly His
1 5 10 15
Ile Trp Tyr Lys
20
<210> 784
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 784
Tyr Gly Pro Ala Tyr Ser Gly Arg
1 5
<210> 785
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 785
Leu Gln Leu Ser Glu Thr Asn Arg
1 5
<210> 786
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 786
Lys Leu Phe Ile Pro Gln Ile Thr Arg Asn
1 5 10
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<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 787
Lys Leu Pro Ile Pro Tyr Ile Thr Ile Asn Asn Leu Asn Pro Arg Glu
1 5 10 15
<210> 788
<211> 22
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 788
Ser Glu Asn Tyr Thr Tyr Ile Trp Trp Leu Asn Gly Gln Ser Leu Pro
1 5 10 15
Val Ser Pro Gly Val Lys
20
<210> 789
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 789
Ile Leu Ile Leu Pro Ser Val Thr Arg
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 790
Lys Ala Gln Trp Ala Asn Pro Phe Asp Pro Ser Lys Thr
1 5 10
<210> 791
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 791
Lys Phe Leu Asn Asp Val Lys Thr
1 5
<210> 792
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 792
Lys Asn Ala Leu Ala Leu Phe Val Leu Pro Lys Glu
1 5 10
<210> 793
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 793
Arg Asp Phe Asn Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Asn
1 5 10
<210> 794
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 794
Lys Gly Tyr Gln Glu Leu Leu Glu Lys Cys
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 795
Lys Gly Glu Glu Glu Leu Gln Lys Tyr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 796
Lys Phe Ile Tyr Glu Ile Ala Arg Arg
1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 797
Arg His Pro Phe Leu Tyr Ala Pro Thr Ile Leu Leu Trp Ala Ala Arg
1 5 10 15
Tyr
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 798
Arg Thr Phe Gln Ala Ile Thr Val Thr Lys Leu
1 5 10
<210> 799
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 799
Lys Leu Thr Thr Leu Glu Arg Gly
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 800
Arg His Pro Gln Leu Ala Val Ser Val Ile Leu Arg Val
1 5 10
<210> 801
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 801
Lys Leu Gly Glu Tyr Tyr Leu Gln Asn Ala Phe Leu Val Ala Tyr Thr
1 5 10 15
Lys Lys
<210> 802
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 802
Arg Ile Leu Pro Ser Val Pro Lys Asp
1 5
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<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 803
Lys Ala Glu His Pro Thr Trp Gly Asp Glu Gln Leu Phe Gln Thr Thr
1 5 10 15
Arg Leu
<210> 804
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 804
Arg Leu Ile Leu Ile Gly Glu Thr Ile Lys Ile
1 5 10
<210> 805
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 805
Arg Leu Gln Pro Phe Asn Glu Tyr Arg Lys
1 5 10
<210> 806
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 806
Glu Leu Ile Glu Glu Leu Val Asn Ile Thr Gln Asn Gln Lys
1 5 10
<210> 807
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 807
Leu Ile Gln Asp Ala Val Thr Gly Leu Thr Val Asn Gly Gln Ile Thr
1 5 10 15
Gly Asp Lys
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 808
Gln Ala Leu Glu Glu Phe Gln Lys
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 809
Asp Ala Gly Leu Ser Trp Gly Ser Ala Arg
1 5 10
<210> 810
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 810
Val Phe Gln Phe Leu Glu Lys
1 5
<210> 811
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 811
Val Gln Thr Ala His Phe Lys
1 5
<210> 812
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 812
Ser Asp Leu Glu Val Ala His Tyr Lys
1 5
<210> 813
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 813
Val Ser Glu Ala Asp Ser Ser Asn Ala Asp Trp Val Thr Lys
1 5 10
<210> 814
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 814
Leu Pro Asn Asn Val Leu Gln Glu Lys
1 5
<210> 815
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 815
Thr Thr Ser Asp Gly Gly Tyr Ser Phe Lys
1 5 10
<210> 816
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 816
Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg
1 5 10
<210> 817
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 817
Ala Val Leu His Ile Gly Glu Lys
1 5
<210> 818
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 818
Gly Leu Gln Tyr Ala Ala Gln Glu Gly Leu Leu Ala Leu Gln Ser Glu
1 5 10 15
Leu Leu Arg
<210> 819
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 819
Gln Leu Tyr Gly Asp Thr Gly Val Leu Gly Arg
1 5 10
<210> 820
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 820
Glu Leu Pro Gln Ser Ile Val Tyr Lys
1 5
<210> 821
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 821
Asn Ile Gln Ser Val Asn Val Lys
1 5
<210> 822
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 822
Thr Gly Val Ala Val Asn Lys Pro Ala Glu Phe Thr Val Asp Ala Lys
1 5 10 15
<210> 823
<211> 21
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 823
His Glu Leu Thr Asp Glu Glu Leu Gln Ser Leu Phe Thr Asn Phe Ala
1 5 10 15
Asn Val Val Asp Lys
20
<210> 824
<211> 23
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 824
Thr Glu Phe Leu Ser Asn Tyr Leu Thr Asn Val Asp Asp Ile Thr Leu
1 5 10 15
Val Pro Gly Thr Leu Gly Arg
20
<210> 825
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 825
Ile Ala Ile Asp Leu Phe Lys
1 5
<210> 826
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 826
Thr Val Gln Ala Val Leu Thr Val Pro Lys
1 5 10
<210> 827
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 827
Leu Ile Glu Asn Gly Tyr Phe His Pro Val Lys
1 5 10
<210> 828
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 828
Phe Leu Pro Cys Glu Asn Lys
1 5
<210> 829
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 829
His Pro Trp Ile Val His Trp Asp Gln Leu Pro Gln Tyr Gln Leu Asn
1 5 10 15
Arg
<210> 830
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 830
Gln Gly His Asn Ser Val Phe Leu Ile Lys
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 831
His Phe Gln Asn Leu Gly Lys
1 5
<210> 832
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Ile Ala Pro Gln Leu Ser Thr Glu Glu Leu Val Ser Leu Gly Glu Lys
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<210> 833
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 833
Asp Ala Asp Pro Asp Thr Phe Phe Ala Lys
1 5 10
<210> 834
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 834
Val Asn His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 835
His Tyr Gly Gly Leu Thr Gly Leu Asn Lys
1 5 10
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 836
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 837
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1 5 10 15
Glu Ala Leu Gly Gly Lys
20
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 838
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Gly Ala Val His Val Val Val Ala Glu Thr Asp Tyr Gln Ser Phe Ala
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Val Leu Tyr Leu Glu Arg
20
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<400> 852
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Ser Gly Val Asp Leu Ala Asp Ser Asn Gln Lys
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<400> 854
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Ile Ala Gln Tyr Tyr Tyr Thr Phe Lys
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Tyr Asn Ser Gln Leu Leu Ser Phe Val Arg
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<400> 861
Ala Asn Asp Gln Tyr Leu Thr Ala Ala Ala Leu His Asn Leu Asp Glu
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Ala Val Lys
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<400> 862
Phe Gln Ser Val Phe Thr Val Thr Arg
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<400> 864
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Leu Pro Ala Thr Glu Lys Pro Val Leu Leu Ser Lys
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Ser Leu Asp Phe Thr Glu Leu Asp Val Ala Ala Glu Lys
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<400> 872
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Gly Pro Gly Glu Asp Phe Arg
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Ile Leu Asn Ile Phe Gly Val Ile Lys
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Ile Ser Gln Gly Glu Ala Asp Ile Asn Ile Ala Phe Tyr Gln Arg
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<400> 877
Ile Leu Asp Gly Gly Asn Lys
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<400> 878
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Ser Ile Leu Phe Leu Gly Lys
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 882
Ile Glu Val Asn Glu Ser Gly Thr Val Ala Ser Ser Ser Thr Ala Val
1 5 10 15
Ile Val Ser Ala Arg
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<211> 20
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 883
Leu Leu Ala Pro Ser Asp Ser Pro Glu Trp Leu Ser Phe Asp Val Thr
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Gly Val Val Arg
20
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<400> 884
Ile Glu Val Ile Ile Thr Leu Lys
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 887
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<210> 888
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 888
Ser Gly Ala Gln Ala Thr Trp Thr Glu Leu Pro Trp Pro His Glu Lys
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<211> 20
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 890
Glu Val Pro Leu Ser Ala Leu Thr Asn Ile Leu Ser Ala Gln Leu Ile
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Ser His Trp Lys
20
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<211> 22
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 891
Ala Ala Leu Ala Ala Phe Asn Ala Gln Asn Asn Gly Ser Asn Phe Gln
1 5 10 15
Leu Glu Glu Ile Ser Arg
20
<210> 892
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 892
Ile Val Leu Ser Leu Asp Val Pro Ile Gly Leu Leu Gln Ile Leu Leu
1 5 10 15
Glu Gln Ala Arg
20
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 893
Glu Asn Pro Ala Val Ile Asp Phe Glu Leu Ala Pro Ile Val Asp Leu
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Val Arg
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 894
Asn Val Asn Gln Ser Leu Leu Glu Leu His Lys
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 895
Glu Ile Gly Glu Leu Tyr Leu Pro Lys
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<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 896
Asn Lys Pro Gly Val Tyr Thr Asp Val Ala Tyr Tyr Leu Ala Trp Ile
1 5 10 15
Arg
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<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 897
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<211> 6
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 898
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<211> 9
<212> PRT
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 900
Gly Ser Leu Val Gln Ala Ser Glu Ala Asn Leu Gln Ala Ala Gln Asp
1 5 10 15
Phe Val Arg
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 901
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 902
Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Arg
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 903
Ile Asn Pro Ala Ser Leu Asp Lys
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 904
Leu Glu Glu His Tyr Glu Leu Arg
1 5
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 905
Thr Ser Asp Gln Ile His Phe Phe Phe Ala Lys
1 5 10
<210> 906
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 906
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 907
Glu Ala Asn Gln Ser Thr Leu Glu Asn Phe Leu Glu Arg
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 908
Gly Gln Gln Pro Ala Asp Val Thr Gly Thr Ala Leu Pro Arg
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 909
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 910
Ser Leu Gln Ala Phe Val Ala Val Ala Ala Arg
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 911
Gly Pro Glu Asp Gln Asp Ile Ser Ile Ser Phe Ala Trp Asp Lys
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<210> 912
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 912
Tyr Val Val Ile Ser Gln Gly Leu Asp Lys Pro Arg
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<211> 15
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 913
Gly Thr Ala Glu Trp Leu Ser Phe Asp Val Thr Asp Thr Val Arg
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<210> 914
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 914
Ala His Gln Leu Ala Ile Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu Glu Thr Tyr
1 5 10 15
Ile Pro Lys
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 915
Thr Ala Val Thr Ala Asn Leu Asp Ile Arg
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<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 916
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 917
Gln Ile Asn Ser Tyr Val Lys
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 918
Gly Phe Gln Ala Leu Gly Asp Ala Ala Asp Ile Arg
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<211> 6
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 919
Asn Glu Ile Trp Tyr Arg
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 920
Val Leu Glu Pro Thr Leu Lys
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 921
Ala Leu Asn Ser Ile Ile Asp Val Tyr His Lys
1 5 10
<210> 922
<211> 25
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 922
Glu Thr Pro Glu Gly Ala Glu Ala Lys Pro Trp Tyr Glu Pro Ile Tyr
1 5 10 15
Leu Gly Gly Val Phe Gln Leu Glu Lys
20 25
<210> 923
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 923
Leu Asn Ile Gly Tyr Ile Glu Asp Leu Lys
1 5 10
<210> 924
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 924
Asp Ile Pro His Trp Leu Asn Pro Thr Arg
1 5 10
<210> 925
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 925
Asn Glu Ile Val Phe Pro Ala Gly Ile Leu Gln Ala Pro Phe Tyr Thr
1 5 10 15
Arg
<210> 926
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 926
Ala Glu His Pro Thr Trp Gly Asp Glu Gln Leu Phe Gln Thr Thr Arg
1 5 10 15
<210> 927
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 927
Ser Trp Asn Glu Pro Leu Tyr His Leu Val Thr Glu Val Arg
1 5 10
<210> 928
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 928
Ile Pro Lys Pro Glu Ala Ser Phe Ser Pro Arg
1 5 10
<210> 929
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 929
Asp Asp Leu Tyr Val Ser Asp Ala Phe His Lys
1 5 10
<210> 930
<211> 26
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 930
Gln Arg Pro Pro Asp Leu Asp Thr Ser Ser Asn Ala Val Asp Leu Leu
1 5 10 15
Phe Phe Thr Asp Glu Ser Gly Asp Ser Arg
20 25
<210> 931
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 931
Gly Gln Val Pro Glu Asn Glu Ala Asn Val Val Ile Thr Thr Leu Lys
1 5 10 15
<210> 932
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 932
Phe Thr Gly Ser Gln Pro Phe Gly Gln Gly Val Glu His Ala Thr Ala
1 5 10 15
Asn Lys
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<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 933
Leu Glu Pro Leu Tyr Ser Ala Ser Gly Pro Gly Leu Arg Pro Leu Val
1 5 10 15
Ile Lys
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<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 934
Ile Gln His Pro Phe Thr Val Glu Glu Phe Val Leu Pro Lys
1 5 10
<210> 935
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 935
Thr Glu Gln Ala Ala Val Ala Arg
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 936
Leu Phe Tyr Ala Asp His Pro Phe Ile Phe Leu Val Arg
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 937
Thr Ser Tyr Gln Val Tyr Ser Lys
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 938
Asn Val Ile Gln Ile Ser Asn Asp Leu Glu Asn Leu Arg
1 5 10
<210> 939
<211> 23
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 939
Ala Phe Leu Glu Val Asn Glu Glu Gly Ser Glu Ala Ala Ala Ser Thr
1 5 10 15
Ala Val Val Ile Ala Gly Arg
20
<210> 940
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 940
Leu His Glu Ala Phe Ser Pro Val Ser Tyr Gln His Asp Leu Ala Leu
1 5 10 15
Leu Arg
<210> 941
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 941
Gly Pro Ile Thr Ser Ala Ala Glu Leu Asn Asp Pro Gln Ser Ile Leu
1 5 10 15
Leu Arg
<210> 942
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 942
Ala Val Asp Ile Pro Gly Leu Glu Ala Ala Thr Pro Tyr Arg
1 5 10
<210> 943
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 943
Val Pro Leu Ala Leu Phe Ala Leu Asn Arg
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 944
Val Val Gly Gly Leu Val Ala Leu Arg
1 5
<210> 945
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 945
Asn His Tyr Thr Glu Ser Ile Ser Val Ala Lys
1 5 10
<210> 946
<211> 24
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 946
Val Val Leu Ser Ser Gly Ser Gly Pro Gly Leu Asp Leu Pro Leu Val
1 5 10 15
Leu Gly Leu Pro Leu Gln Leu Lys
20
<210> 947
<211> 22
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 947
Ala Leu Ala Leu Pro Pro Leu Gly Leu Ala Pro Leu Leu Asn Leu Trp
1 5 10 15
Ala Lys Pro Gln Gly Arg
20
<210> 948
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 948
Ile Pro Ser Asn Pro Ser His Arg
1 5
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<211> 15
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 949
Ala Asn Leu Ile Asn Asn Ile Phe Glu Leu Ala Gly Leu Gly Lys
1 5 10 15
<210> 950
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 950
Asn Glu Pro Glu Glu Thr Pro Ser Ile Glu Lys
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 951
Val Pro Ser His Ala Val Val Ala Arg
1 5
<210> 952
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 952
Gly Gly Leu Phe Ala Asp Ile Ala Ser His Pro Trp Gln Ala Ala Ile
1 5 10 15
Phe Ala Lys
<210> 953
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 953
Ser Pro Gln Ala Phe Tyr Arg
1 5
<210> 954
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 954
Ser Ser Asn Asn Pro His Ser Pro Ile Val Glu Glu Phe Gln Val Pro
1 5 10 15
Tyr Asn Lys
<210> 955
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 955
Leu Ile Glu Ile Ala Asn His Val Asp Lys
1 5 10
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 956
Gly Tyr Gln Glu Leu Leu Glu Lys
1 5
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<211> 20
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 957
Ser Val Val Leu Ile Pro Leu Gly Ala Val Asp Asp Gly Glu His Ser
1 5 10 15
Gln Asn Glu Lys
20
<210> 958
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 958
Ser Glu Thr Glu Ile His Gln Gly Phe Gln His Leu His Gln Leu Phe
1 5 10 15
Ala Lys
<210> 959
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 959
Ala Glu Ile Glu Tyr Leu Glu Lys
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 960
Val Gly Val Ile Ser Phe Ala Gln Lys
1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 961
Val Phe Gln Tyr Ile Asp Leu His Gln Asp Glu Phe Val Gln Thr Leu
1 5 10 15
Lys
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 962
Val Leu Ser Ser Ile Glu Gln Lys
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 963
Thr Leu Pro Phe Ser Arg
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 964
Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly Lys
1 5 10 15
<210> 965
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 965
Tyr Trp Gly Val Ala Ser Phe Leu Gln Lys
1 5 10
<210> 966
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 966
Ser Tyr Thr Ile Thr Gly Leu Gln Pro Gly Thr Asp Tyr Lys
1 5 10
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<211> 24
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 967
Ala Leu Asn Phe Gly Gly Ile Gly Val Val Val Gly His Glu Leu Thr
1 5 10 15
His Ala Phe Asp Asp Gln Gly Arg
20
<210> 968
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 968
Ser Val Pro Val Thr Lys Pro Val Pro Val Thr Lys Pro Ile Thr Val
1 5 10 15
Thr Lys
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 969
Ile Tyr Leu Gln Pro Gly Arg
1 5
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<211> 15
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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<211> 25
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 971
Asp Leu Tyr His Tyr Ile Thr Ser Tyr Val Val Asp Gly Glu Ile Ile
1 5 10 15
Ile Tyr Gly Pro Ala Tyr Ser Gly Arg
20 25
<210> 972
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 972
Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 973
Ser Thr Pro Ser Leu Thr Thr Lys
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 974
Ala Leu Leu Leu Gly Trp Val Pro Thr Arg
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 975
Ile Ala Leu Gly Gly Leu Leu Phe Pro Ala Ser Asn Leu Arg
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 976
Gly Tyr Val Ile Ile Lys Pro Leu Val Trp Val
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 977
Asn Thr Gly Val Ile Ser Val Val Thr Thr Gly Leu Asp Arg
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 978
Ser Glu Arg Pro Pro Ile Phe Glu Ile Arg
1 5 10
<210> 979
<211> 25
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 979
Thr Ala His Ile Ser Gly Leu Pro Pro Ser Thr Asp Phe Ile Val Tyr
1 5 10 15
Leu Ser Gly Leu Ala Pro Ser Ile Arg
20 25
<210> 980
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 980
Ala Thr Asn Ala Thr Leu Asp Pro Arg
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 981
Gln Thr Leu Ser Trp Thr Val Thr Pro Lys
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 982
Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 983
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1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 984
Asn Thr Val Ile Ser Val Asn Pro Ser Thr Lys
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 985
Ile Leu Thr Pro Glu Val Arg
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<211> 7
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 986
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1 5
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<211> 9
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 987
Leu Ser Ile Pro Gln Ile Thr Thr Lys
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<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 988
Ser Val Gln Asn Asp Ser Gln Ala Ile Ala Glu Val Leu Asn Gln Leu
1 5 10 15
Lys
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<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 989
Ala Leu Pro Gly Glu Gln Gln Pro Leu His Ala Leu Thr Arg
1 5 10
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<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 990
Gly Thr Tyr Leu Tyr Asn Asp Cys Pro Gly Pro Gly Gln Asp Thr Asp
1 5 10 15
Cys Arg
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<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 991
Asn Asn Gln Leu Val Ala Gly Tyr Leu Gln Gly Pro Asn Val Asn Leu
1 5 10 15
Glu Glu Lys
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 992
Phe Gly Ser Asp Asp Glu Gly Arg
1 5
<210> 993
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 993
Phe Ala Thr Thr Phe Tyr Gln His Leu Ala Asp Ser Lys
1 5 10
<210> 994
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 994
Glu Thr Leu Ala Leu Leu Ser Thr His Arg
1 5 10
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<211> 6
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 995
Thr Tyr Asn Val Asp Lys
1 5
<210> 996
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 996
Leu Phe Ile Pro Gln Ile Thr Arg
1 5
<210> 997
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 997
Asn Ala Val Val Gln Gly Leu Glu Gln Pro His Gly Leu Val Val His
1 5 10 15
Pro Leu Arg
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<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 998
Ala Gly Phe Ala Gly Asp Asp Ala Pro Arg
1 5 10
<210> 999
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 999
Val Ile Ala Val Asn Glu Val Gly Arg
1 5
<210> 1000
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1000
Ser Leu Ser Gln Gln Ile Glu Asn Ile Arg
1 5 10
<210> 1001
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1001
Ser Val Asp Glu Ala Leu Arg
1 5
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<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1002
Phe Val Phe Gly Thr Thr Pro Glu Asp Ile Leu Arg
1 5 10
<210> 1003
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1003
Thr Gly Tyr Tyr Phe Asp Gly Ile Ser Arg
1 5 10
<210> 1004
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1004
Ile Gly Lys Pro Ala Pro Asp Phe Lys
1 5
<210> 1005
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1005
Phe Ile Val Gly Phe Thr Arg
1 5
<210> 1006
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1006
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1 5 10
<210> 1007
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1007
Val Ala Pro Gly Val Ala Asn Pro Gly Thr Pro Leu Ala
1 5 10
<210> 1008
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1008
Asn Tyr Phe Thr Ser Val Ala His Pro Asn Leu Phe Ile Ala Thr Lys
1 5 10 15
<210> 1009
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1009
Asp Thr Tyr Val Ser Ser Phe Pro Arg
1 5
<210> 1010
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1010
His Ser His Glu Ser Gln Asp Leu Arg
1 5
<210> 1011
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1011
Val Ser Phe Ser Ser Pro Leu Val Ala Ile Ser Gly Val Ala Leu Arg
1 5 10 15
<210> 1012
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1012
Trp Gly Ala Ala Pro Tyr Arg
1 5
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<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1013
Ala Leu Phe Leu Asp Ala Leu Gly Pro Pro Ala Val Thr Arg
1 5 10
<210> 1014
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1014
Ala Lys Pro Ala Leu Glu Asp Leu Arg
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1015
Val Asn Phe Thr Glu Ile Gln Lys
1 5
<210> 1016
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1016
Gly Val Thr Ser Val Ser Gln Ile Phe His Ser Pro Asp Leu Ala Ile
1 5 10 15
Arg
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<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1017
Leu Leu Asp Ser Leu Pro Ser Asp Thr Arg
1 5 10
<210> 1018
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1018
Phe Gln Pro Thr Leu Leu Thr Leu Pro Arg
1 5 10
<210> 1019
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1019
Thr Leu Tyr Ser Ser Ser Pro Arg
1 5
<210> 1020
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1020
Gly Asp Ser Gly Gly Ala Phe Ala Val Gln Asp Pro Asn Asp Lys
1 5 10 15
<210> 1021
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1021
Leu Gln Val Leu Gly Lys
1 5
<210> 1022
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1022
Leu Phe Ile Pro Gln Ile Thr Pro Lys
1 5
<210> 1023
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1023
Ile Arg Pro His Thr Phe Thr Gly Leu Ser Gly Leu Arg
1 5 10
<210> 1024
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1024
Leu Ser Asn Glu Asn His Gly Ile Ala Gln Arg
1 5 10
<210> 1025
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1025
Leu His Lys Pro Gly Val Tyr Thr Arg
1 5
<210> 1026
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1026
Thr Thr Ile Glu Lys Pro Val Trp Leu Gly Phe Leu Gly Pro Ile Ile
1 5 10 15
Lys
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<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1027
Thr Gln Ile Asp Ser Pro Leu Ser Gly Lys
1 5 10
<210> 1028
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1028
Ala Thr Trp Ser Gly Ala Val Leu Ala Gly Arg
1 5 10
<210> 1029
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1029
Val Ala Pro Glu Glu His Pro Val Leu Leu Thr Glu Ala Pro Leu Asn
1 5 10 15
Pro Lys
<210> 1030
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1030
Cys Gln Cys Leu Gln Thr Leu Gln Gly Ile His Leu Lys
1 5 10
<210> 1031
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1031
Leu Leu Asp Phe Glu Phe Ser Ser Gly Arg
1 5 10
<210> 1032
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1032
Ile Leu Asn Thr Pro Asn Cys Ala Leu Gln Ile Val Ala Arg
1 5 10
<210> 1033
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1033
Gly Leu Phe Ile Ile Asp Gly Lys
1 5
<210> 1034
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1034
Glu His Ser Ser Leu Ala Phe Trp Lys
1 5
<210> 1035
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1035
Thr Phe Thr Leu Leu Asp Pro Lys
1 5
<210> 1036
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1036
Ala His Gln Leu Ala Ile Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Arg
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1037
Ala Gln Glu Thr Ser Gly Glu Glu Ile Ser Lys
1 5 10
<210> 1038
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1038
Leu Ser Ile Thr Gly Thr Tyr Asp Leu Lys
1 5 10
<210> 1039
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1039
Glu Ala Leu Val Pro Leu Val Ala Asp His Lys
1 5 10
<210> 1040
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1040
Cys Arg Pro Ile Asn Ala Thr Leu Ala Val Glu Lys
1 5 10
<210> 1041
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1041
Leu Thr Leu Leu Ala Pro Leu Asn Ser Val Phe Lys
1 5 10
<210> 1042
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1042
Ala Asp Leu Phe Tyr Asp Val Glu Ala Leu Asp Leu Glu Ser Pro Lys
1 5 10 15
<210> 1043
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1043
Arg Ile Pro Leu Asp Leu Val Pro Lys Thr
1 5 10
<210> 1044
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1044
Lys Glu Asn Pro Ala Val Ile Asp Phe Glu Leu Ala Pro Ile Val Asp
1 5 10 15
Leu Val Arg Asn
20
<210> 1045
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1045
Lys Tyr Asn Pro Val Val Ile Asp Phe Glu Met Gln Pro Ile His Glu
1 5 10 15
Val Leu Arg His
20
<210> 1046
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1046
Arg Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Ile Val His Lys Arg
1 5 10
<210> 1047
<211> 33
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1047
Arg Val Leu Lys Asp Gln Val Asn Thr Phe Asp Asn Ile Phe Ile Ala
1 5 10 15
Pro Val Gly Ile Ser Thr Ala Met Gly Met Ile Ser Leu Gly Leu Lys
20 25 30
Gly
<210> 1048
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1048
Lys Pro Leu Leu Asn Asp Ser Arg Met Leu Leu Ser Pro Asp Gln Lys
1 5 10 15
Val
<210> 1049
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1049
Lys Glu Asp Phe Thr Ser Leu Ser Leu Val Leu Tyr Ser Arg Lys
1 5 10 15
<210> 1050
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1050
Trp Asn Phe Ala Tyr Trp Ala Ala His Gln Pro Trp Ser Arg
1 5 10
<210> 1051
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1051
Ser Glu Tyr Gly Ala Ala Leu Ala Trp Glu Lys
1 5 10
<210> 1052
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1052
Leu Trp Ala Tyr Leu Thr Ile Gln Glu Leu Leu Ala Lys
1 5 10
<210> 1053
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1053
Leu Leu Glu Val Pro Glu Gly Arg
1 5
<210> 1054
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1054
Leu Thr Thr Val Asp Ile Val Thr Leu Arg
1 5 10
<210> 1055
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1055
Thr Leu Ala Phe Val Arg
1 5
<210> 1056
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1056
Asn Ser Asp Gln Glu Ile Asp Phe Lys
1 5
<210> 1057
<211> 25
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1057
Tyr His Phe Glu Ala Leu Ala Asp Thr Gly Ile Ser Ser Glu Phe Tyr
1 5 10 15
Asp Asn Ala Asn Asp Leu Leu Ser Lys
20 25
<210> 1058
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1058
Ile Leu Leu Leu Gly Thr Ala Val Glu Ser Ala Trp Gly Asp Glu Gln
1 5 10 15
Ser Ala Phe Arg
20
<210> 1059
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1059
Tyr Asn Gln Leu Leu Arg
1 5
<210> 1060
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1060
Val Pro Gly Leu Tyr Tyr Phe Thr Tyr His Ala Ser Ser Arg
1 5 10
<210> 1061
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1061
Tyr Gly Ile Glu Glu His Gly Lys
1 5
<210> 1062
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1062
Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu Trp Val Gln Lys
1 5 10
<210> 1063
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1063
Asp Pro Asn Gly Leu Pro Pro Glu Ala Gln Lys
1 5 10
<210> 1064
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1064
Glu Thr Leu Leu Gln Asp Phe Arg
1 5
<210> 1065
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1065
Ile Ile Glu Val Glu Glu Glu Gln Glu Asp Pro Tyr Leu Asn Asp Arg
1 5 10 15
<210> 1066
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1066
Glu Leu Cys Leu Asp Pro Lys
1 5
<210> 1067
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1067
Asn Gln Ser Pro Val Leu Glu Pro Val Gly Arg
1 5 10
<210> 1068
<211> 8
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1068
Phe Phe Gln Tyr Asp Thr Trp Lys
1 5
<210> 1069
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1069
Ser Leu Gln Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile Leu Lys
1 5 10

Claims (10)

1.一组分离的生物标志物，其包含表1至63中所列的N种生物标志物。
2.根据权利要求1所述的组，其中，N为选自由2至24组成的组中的数字。
3.根据权利要求2所述的组，其中，所述组包含选自由AFTECCVVASQLR、ELLESYIDGR、ITLPDFTGDLR、表50中所述的生物标志物和表52中所述的生物标志物组成的组中的至少2种分离的生物标志物。
4.根据权利要求2所述的组，其中，所述组包含脂多糖-结合蛋白(LBP)、凝血酶原(THRB)、补体组分C5(C5或CO5)、纤溶酶原(PLMN)和补体组分C8γ链(C8G或CO8G)。
5.根据权利要求2所述的组，其中，所述组包含选自由脂多糖-结合蛋白(LBP)、凝血酶原(THRB)、补体组分C5(C5或CO5)、纤溶酶原(PLMN)和补体组分C8γ链(C8G或CO8G)组成的组中的至少2种分离的生物标志物。
6.根据权利要求2所述的组，其中，所述组包含选自由脂多糖-结合蛋白(LBP)、凝血酶原(THRB)、补体组分C5(C5或CO5)、纤溶酶原(PLMN)、补体组分C8γ链(C8G或CO8G)、补体组分1，q亚组分，B链(C1QB)、纤维蛋白原β链(FIBB或FIB)、C-反应蛋白(CRP)、内源性-α-胰蛋白酶抑制剂重链H4(ITIH4)、绒毛膜生长催乳激素(CSH)、血管紧张素原(ANG或ANGT)、表51中所述的生物标志物和表53中所述的生物标志物组成的组中的至少2种分离的生物标志物。
7.确定怀孕妇女中早产概率的方法，所述方法包括检测获自所述怀孕妇女的生物样品中选自表1至63中所列的生物标志物的N种生物标志物的每一种的可测量特征，以及分析所述可测量特征以确定所述怀孕妇女中早产概率。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述可测量特征包含选自表1至63所列的生物标志物的所述N种生物标志物的每一种的片段或衍生物。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，所述检测可测量特征包含对获自所述怀孕妇女的生物样品中选自表1至63所列的生物标志物的N种生物标志物的每一种、它们的组合或部分和/或衍生物的量进行定量分析。
10.根据权利要求9所述的方法，还包括基于选自表1至63所列的生物标志物的N种生物标志物的每一种的所述定量分析的量来计算所述怀孕妇女中的早产概率。
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