JP2018193402A - 早産を予測するためのバイオマーカーおよび方法 - Google Patents
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Abstract
Description
世界保健機関によると、推定1500万人の乳児が毎年(妊娠満37週前)早産で生まれる。信頼性の高いデータを伴うほぼ全ての国において早産率が増加している。世界保健機関;March of Dimes;The Partnership for Maternal, Newborn & Child Health; Save the
Children, Born too soon: the global action report on preterm birth、ISBN9789241503433(2012年)を参照のこと。推定100万人の乳児が早産の合併症により毎年死亡している。世界的には、早産が、新生児の第1の死亡原因(生後4週間内の乳児)および5歳未満の小児における肺炎に続く第2の死亡原因である。多くの生存者は、学習障害ならびに視覚および聴覚の問題を含む、障害の人生に直面する。
本発明では、妊娠女性に早産のリスクがあるか否かを決定するための組成物および方法を提供することにより、この必要性に対処する。関連する利点も提供する。
一態様において、本発明は、表1から63に列挙するバイオマーカーのうちのN個を含む、単離されたバイオマーカーのパネルを提供する。一部の実施形態において、Nは、2から24からなる群から選択される数である。追加の実施形態において、バイオマーカーパネルは、AFTECCVVASQLR、ELLESYIDGR、およびITLPDFTGDLRからなる群から選択される単離されたバイオマーカーの少なくとも2個を含む。追加の実施形態において、バイオマーカーパネルは、FLNWIK、FGFGGSTDSGPIR、LLELTGPK、VEHSDLSFSK、IEGNLIFDPNNYLPK、ALVLELAK、TQILEWAAER、DVLLLVHNLPQNLPGYFWYK、SEPRPGVLLR、ITQDAQLK、ALDLSLK、WWGGQPLWITATK、およびLSETNRからなる群から選択される単離されたバイオマーカーの少なくとも2個を含む。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
表1から63に列挙するバイオマーカーのうちのN個を含む単離されたバイオマーカーのパネル。
(項目2)
Nが、2から24からなる群から選択される数である、項目1に記載のパネル。
(項目3)
AFTECCVVASQLR、ELLESYIDGR、ITLPDFTGDLR、表50に示すバイオマーカー、および表52に示すバイオマーカーからなる群から選択される単離された前記バイオマーカーの少なくとも2個を含む、項目2に記載のパネル。
(項目4)
リポ多糖結合タンパク質(LBP)、プロトロンビン(THRB)、補体成分C5(C5またはCO5)、プラスミノゲン(PLMN)、および補体成分C8ガンマ鎖(C8GまたはCO8G)を含む、項目2に記載のパネル。
(項目5)
リポ多糖結合タンパク質(LBP)、プロトロンビン(THRB)、補体成分C5(C5またはCO5)、プラスミノゲン(PLMN)、および補体成分C8ガンマ鎖(C8GまたはCO8G)からなる群から選択される少なくとも2個の単離されたバイオマーカーを含む、項目2に記載のパネル。
(項目6)
リポ多糖結合タンパク質(LBP)、プロトロンビン(THRB)、補体成分C5(C5またはCO5)、プラスミノゲン(PLMN)、補体成分C8ガンマ鎖(C8GまたはCO8G)、補体成分1、qサブコンポーネント、B鎖(C1QB)、フィブリノゲンベータ鎖(FIBBまたはFIB)、C反応性タンパク質(CRP)、インター−アルファ−トリプシンインヒビター重鎖H4(ITIH4)、絨毛性ソマトマンモトロピンホルモン(CSH)、アンギオテンシノゲン(ANGまたはANGT)、表51に示すバイオマーカー、および表53に示すバイオマーカーからなる群から選択される少なくとも2個の単離されたバイオマーカーを含む、項目2に記載のパネル。
(項目7)
妊娠女性において早産についての確率を決定する方法であって、該妊娠女性から得られた生物学的試料中で、表1から63に列挙するバイオマーカーから選択されるN個のバイオマーカーの各々の測定可能な特徴を検出すること、および該測定可能な特徴を分析して該妊娠女性において早産についての該確率を決定することを含む方法。
(項目8)
前記測定可能な特徴が、表1から63に列挙するバイオマーカーから選択される前記N個のバイオマーカーの各々の断片または誘導体を含む、項目7に記載の方法。
(項目9)
測定可能な特徴を前記検出することが、前記妊娠女性から得られた生物学的試料において、表1から63に列挙するバイオマーカーから選択されるN個のバイオマーカー、それらの組合せまたは部分および/または誘導体の各々の量を定量化することを含む、項目7に記載の方法。
(項目10)
表1から63に列挙するバイオマーカーから選択されるN個のバイオマーカーの各々の前記定量化された量に基づいて、前記妊娠女性において早産についての前記確率を算出することをさらに含む、項目9に記載の方法。
(項目11)
表1から63に列挙するバイオマーカーのうちのN個を含むバイオマーカーパネルを用意する最初のステップをさらに含む、項目7に記載の方法。
(項目12)
前記妊娠女性からの生物学的試料を用意する最初のステップをさらに含む、項目7に記載の方法。
(項目13)
医療提供者に前記確率を連絡することをさらに含む、項目7に記載の方法。
(項目14)
前記連絡によって、前記妊娠女性のために、その後の処置の決定を通知する、項目13に記載の方法。
(項目15)
Nが、2から24からなる群から選択される数である、項目7に記載の方法。
(項目16)
前記N個のバイオマーカーが、AFTECCVVASQLR、ELLESYIDGR、ITLPDFTGDLR、表50に示すバイオマーカー、および表52に示すバイオマーカーからなる群から選択される単離されたバイオマーカーの少なくとも2個を含む、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記分析が、予測モデルの使用を含む、項目7に記載の方法。
(項目18)
前記分析が、前記測定可能な特徴を参照特徴と比較することを含む、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記分析が、線形判別分析モデル、サポートベクターマシン分類アルゴリズム、再帰的特徴排除モデル、マイクロアレイモデルの予測分析、ロジスティック回帰モデル、重回帰モデル、生存モデル、CARTアルゴリズム、フレックスツリーアルゴリズム、LARTアルゴリズム、ランダムフォレストアルゴリズム、MARTアルゴリズム、機械学習アルゴリズム、罰則付き回帰法、およびこれらの組合せからなる群から選択される1つまたは複数を使用することを含む、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記分析がロジスティック回帰を含む、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記確率がリスクスコアとして表される、項目7に記載の方法。
(項目22)
前記生物学的試料が、全血、血漿、および血清からなる群から選択される、項目7に記載の方法。
(項目23)
前記生物学的試料が血清である、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記定量化することが質量分析(MS)を含む、項目7に記載の方法。
(項目25)
前記MSが液体クロマトグラフィー質量分析(LC−MS)を含む、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記MSが多重反応モニタリング(MRM)または選択反応モニタリング(SRM)を含む、項目24に記載の方法。
(項目27)
前記MRM(またはSRM)がスケジュールされたMRM(SRM)を含む、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記定量化することが、捕捉剤を利用したアッセイを含む、項目7に記載の方法。
(項目29)
前記捕捉剤が、抗体、抗体断片、核酸ベースのタンパク質結合試薬、小分子、またはそれらの変異体からなる群から選択される、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記アッセイが、酵素免疫測定法(EIA)、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、およびラジオイムノアッセイ(RIA)からなる群から選択される、項目28に記載の方法。
(項目31)
前記定量化することが質量分析(MS)をさらに含む、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記定量化することが共免疫沈降−質量分析(co−IP MS)を含む、項目31に記載の方法。
(項目33)
1つまたは複数のリスク兆候についての測定可能な特徴を検出することをさらに含む、項目7に記載の方法。
(項目34)
前記測定可能な特徴を前記分析することが、早産についての前記確率を前記決定することの前に、出生時の妊娠期間(GAB)の予測を最初に含む、項目7に記載の方法。
(項目35)
前記GABの前記予測を使用して、早産についての前記確率を決定する、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記1つまたは複数のリスク兆候が、年齢、以前の妊娠、以前の低出生体重歴または早期出産歴、複数の妊娠第2期自然流産、以前の妊娠第1期人工流産、家族性および世代間要因、不妊歴、未産、胎盤異常、子宮頸部および子宮の異常、妊娠出血、子宮内発育制限、子宮内ジエチルスチルベストロール曝露、多胎妊娠、幼児の性別、低身長、低い妊娠前体重/低ボディ・マス・インデックス、糖尿病、高血圧、甲状腺機能低下症、喘息、教育レベル、タバコ使用、および泌尿生殖器感染症からなる群から選択される、項目33に記載の方法。
(項目37)
妊娠女性において早産についての確率を決定する方法であって、(a)該妊娠女性から得られた生物学的試料中で、表1から63に列挙するバイオマーカーから選択されるN個のバイオマーカーの各々の量を定量化すること;(b)該量に所定の係数を乗じること、(c)該個々の積を加えて、該確率に対応するトータルリスクスコアを得ることを含む、該妊娠女性において早産についての該確率を決定することを含む方法。
(項目38)
GABを予測する方法であって、妊娠女性から得られた生物学的試料中で、表1から63に列挙するバイオマーカーから選択されるN個のバイオマーカーの各々の測定可能な特徴を検出すること、および該測定可能な特徴を分析してGABを予測することを含む、方法。
(項目39)
前記測定可能な特徴が、表1から63に列挙するバイオマーカーから選択される前記N個のバイオマーカーの各々の断片または誘導体を含む、項目38に記載の方法。
(項目40)
測定可能な特徴を前記検出することが、前記妊娠女性から得られた生物学的試料において、表1から63に列挙するバイオマーカーから選択されるN個のバイオマーカー、それらの組合せまたは部分および/または誘導体の各々の量を定量化することを含む、項目38に記載の方法。
(項目41)
表1から63に列挙するバイオマーカーから選択されるN個のバイオマーカーの各々の前記定量化された量に基づいて、前記妊娠女性において早産についての確率を算出することをさらに含む、項目40に記載の方法。
(項目42)
表1から63に列挙するバイオマーカーのうちのN個を含むバイオマーカーパネルを用意する初期ステップをさらに含む、項目38に記載の方法。
(項目43)
前記妊娠女性からの生物学的試料を用意する初期ステップをさらに含む、項目38に記載の方法。
(項目44)
医療提供者に前記確率を連絡することをさらに含む、項目38に記載の方法。
(項目45)
前記連絡によって、前記妊娠女性のために、その後の処置の決定を通知する、項目44に記載の方法。
(項目46)
Nが、2から24からなる群から選択される数である、項目38に記載の方法。
(項目47)
前記N個のバイオマーカーが、AFTECCVVASQLR、ELLESYIDGR、ITLPDFTGDLR、表50に示すバイオマーカー、および表52に示すバイオマーカーからなる群から選択される単離された前記バイオマーカーの少なくとも2個を含む、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記分析が、予測モデルの使用を含む、項目38に記載の方法。
(項目49)
前記分析が、前記測定可能な特徴を参照特徴と比較することを含む、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記分析が、線形判別分析モデル、サポートベクターマシン分類アルゴリズム、再帰的特徴排除モデル、マイクロアレイモデルの予測分析、ロジスティック回帰モデル、重回帰モデル、生存モデル、CARTアルゴリズム、フレックスツリーアルゴリズム、LARTアルゴリズム、ランダムフォレストアルゴリズム、MARTアルゴリズム、機械学習アルゴリズム、罰則付き回帰法、およびこれらの組合せからなる群から選択される1つまたは複数を使用することを含む、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記分析がランダムフォレストアルゴリズムを含む、項目50に記載の方法。
(項目52)
前記確率がリスクスコアとして表される、項目38に記載の方法。
(項目53)
前記生物学的試料が、全血、血漿、および血清からなる群から選択される、項目38に記載の方法。
(項目54)
前記生物学的試料が血清である、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記定量化することが質量分析(MS)を含む、項目38に記載の方法。
(項目56)
前記MSが液体クロマトグラフィー質量分析(LC−MS)を含む、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記MSが多重反応モニタリング(MRM)または選択反応モニタリング(SRM)を含む、項目55に記載の方法。
(項目58)
前記MRM(またはSRM)がスケジュールされたMRM(SRM)を含む、項目57に記載の方法。
(項目59)
前記定量化することが、捕捉剤を利用したアッセイを含む、項目38に記載の方法。
(項目60)
前記捕捉剤が、抗体、抗体断片、核酸ベースのタンパク質結合試薬、小分子、またはそれらの変異体からなる群から選択される、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記アッセイが、酵素免疫測定法(EIA)、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、およびラジオイムノアッセイ(RIA)からなる群から選択される、項目59に記載の方法。
(項目62)
前記定量化することが質量分析(MS)をさらに含む、項目61に記載の方法。
(項目63)
前記定量化することが共免疫沈降−質量分析(co−IP MS)を含む、項目62に記載の方法。
(項目64)
1つまたは複数のリスク兆候についての測定可能な特徴を検出することをさらに含む、項目38に記載の方法。
(項目65)
前記1つまたは複数のリスク兆候が、年齢、以前の妊娠、以前の低出生体重歴または早期出産歴、複数の妊娠第2期自然流産、以前の妊娠第1期人工流産、家族性および世代間要因、不妊歴、未産、胎盤異常、子宮頸部および子宮の異常、妊娠出血、子宮内発育制限、子宮内ジエチルスチルベストロール曝露、多胎妊娠、幼児の性別、低身長、低い妊娠前体重/低ボディ・マス・インデックス、糖尿病、高血圧、甲状腺機能低下症、喘息、教育レベル、タバコ使用、および泌尿生殖器感染症からなる群から選択される、項目64に記載の方法。
(項目66)
GABを予測する方法であって、(a)妊娠女性から得られた生物学的試料中で、表1から63に列挙するバイオマーカーから選択されるN個のバイオマーカーの各々の量を定量化すること;(b)該量に所定の係数を乗じることおよび/または閾値化すること、(c)該個々の積を加えて、予測された該GABに対応するトータルリスクスコアを得ることを含む、該妊娠女性において予測された該GAB出産を決定することを含む、方法。
(項目67)
妊娠女性において出産までの時間を予測する方法であって、(a)該妊娠女性から生物学的試料を得ること;(b)該生物学的試料中で、表1から63に列挙するバイオマーカーから選択されるN個のバイオマーカーの各々の量を定量化すること;(c)該量を所定の係数により乗じるおよび/または閾値化すること、(d)該個々の積を加えて、予測されたGABに対応するトータルリスクスコアを得ることを含む、該妊娠女性において予測された該GABを決定すること;および(e)生物学的試料が得られた時点での推定された該GAを、予測された該GABから減算して、該妊娠女性における出産までの時間を予測することを含む、方法。
(項目68)
妊娠女性において満期出産についての確率を決定する方法であって、該妊娠女性から得られた生物学的試料中で、表1から63に列挙するバイオマーカーから選択されるN個のバイオマーカーの各々の測定可能な特徴を検出すること、および該測定可能な特徴を分析して前記妊娠女性において満期出産についての該確率を決定することを含む、方法。
(項目69)
FLNWIK、FGFGGSTDSGPIR、LLELTGPK、VEHSDLSFSK、IEGNLIFDPNNYLPK、ALVLELAK、TQILEWAAER、DVLLLVHNLPQNLPGYFWYK、SEPRPGVLLR、ITQDAQLK、ALDLSLK、WWGGQPLWITATK、およびLSETNRからなる群から選択される単離された前記バイオマーカーの少なくとも2個を含む、項目2に記載のパネル。
(項目70)
アルファ−1B−糖タンパク質(A1BG)、ディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質12(ADA12)、アポリポタンパク質B−100(APOB)、ベータ−2−ミクログロブリン(B2MG)、CCAAT/エンハンサー結合タンパク質アルファ/ベータ(HP8ペプチド)、コルチコステロイド結合グロブリン(CBG)、補体成分C6、エンドグリン(EGLN)、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼファミリーメンバー2(ENPP2)、凝固因子VII(FA7)、ヒアルロナン結合タンパク質2(HABP2)、妊娠特異的ベータ−1−糖タンパク質9(PSG9)、インヒビンベータE鎖(INHBE)を含む、項目2に記載のパネル。
(項目71)
アルファ−1B−糖タンパク質(A1BG)、ディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質12(ADA12)、アポリポタンパク質B−100(APOB)、ベータ−2−ミクログロブリン(B2MG)、CCAAT/エンハンサー結合タンパク質アルファ/ベータ(HP8ペプチド)、コルチコステロイド結合グロブリン(CBG)、補体成分C6、エンドグリン(EGLN)、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼファミリーメンバー2(ENPP2)、凝固因子VII(FA7)、ヒアルロナン結合タンパク質2(HABP2)、妊娠特異的ベータ−1−糖タンパク質9(PSG9)、インヒビンベータE鎖(INHBE)からなる群から選択される少なくとも2個の単離されたバイオマーカーを含む、項目2に記載のパネル。
(項目72)
前記バイオマーカーが、FLNWIK、FGFGGSTDSGPIR、LLELTGPK、VEHSDLSFSK、IEGNLIFDPNNYLPK、ALVLELAK、TQILEWAAER、DVLLLVHNLPQNLPGYFWYK、SEPRPGVLLR、ITQDAQLK、ALDLSLK、WWGGQPLWITATK、およびLSETNRからなる群から選択される単離された前記バイオマーカーの少なくとも2個を含む、項目38に記載の方法。
(項目73)
前記バイオマーカーが、FLNWIK、FGFGGSTDSGPIR、LLELTGPK、VEHSDLSFSK、IEGNLIFDPNNYLPK、ALVLELAK、TQILEWAAER、DVLLLVHNLPQNLPGYFWYK、SEPRPGVLLR、ITQDAQLK、ALDLSLK、WWGGQPLWITATK、およびLSETNRからなる群から選択される単離された前記バイオマーカーの少なくとも2個を含む、項目66に記載の方法。
(項目74)
前記バイオマーカーが、FLNWIK、FGFGGSTDSGPIR、LLELTGPK、VEHSDLSFSK、IEGNLIFDPNNYLPK、ALVLELAK、TQILEWAAER、DVLLLVHNLPQNLPGYFWYK、SEPRPGVLLR、ITQDAQLK、ALDLSLK、WWGGQPLWITATK、およびLSETNRからなる群から選択される単離された前記バイオマーカーの少なくとも2個を含む、項目67に記載の方法。
(項目75)
前記バイオマーカーが、FLNWIK、FGFGGSTDSGPIR、LLELTGPK、VEHSDLSFSK、IEGNLIFDPNNYLPK、ALVLELAK、TQILEWAAER、DVLLLVHNLPQNLPGYFWYK、SEPRPGVLLR、ITQDAQLK、ALDLSLK、WWGGQPLWITATK、およびLSETNRからなる群から選択される単離された前記バイオマーカーの少なくとも2個を含む、項目68に記載の方法。
(項目76)
前記バイオマーカーが、アルファ−1B−糖タンパク質(A1BG)、ディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質12(ADA12)、アポリポタンパク質B−100(APOB)、ベータ−2−ミクログロブリン(B2MG)、CCAAT/エンハンサー結合タンパク質アルファ/ベータ(HP8ペプチド)、コルチコステロイド結合グロブリン(CBG)、補体成分C6、エンドグリン(EGLN)、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼファミリーメンバー2(ENPP2)、凝固因子VII(FA7)、ヒアルロナン結合タンパク質2(HABP2)、妊娠特異的ベータ−1−糖タンパク質9(PSG9)、インヒビンベータE鎖(INHBE)からなる群から選択される単離された前記バイオマーカーの少なくとも2個を含む、項目38に記載の方法。
(項目77)
前記バイオマーカーが、アルファ−1B−糖タンパク質(A1BG)、ディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質12(ADA12)、アポリポタンパク質B−100(APOB)、ベータ−2−ミクログロブリン(B2MG)、CCAAT/エンハンサー結合タンパク質アルファ/ベータ(HP8ペプチド)、コルチコステロイド結合グロブリン(CBG)、補体成分C6、エンドグリン(EGLN)、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼファミリーメンバー2(ENPP2)、凝固因子VII(FA7)、ヒアルロナン結合タンパク質2(HABP2)、妊娠特異的ベータ−1−糖タンパク質9(PSG9)、インヒビンベータE鎖(INHBE)からなる群から選択される単離された前記バイオマーカーの少なくとも2個を含む、項目66に記載の方法。
(項目78)
前記バイオマーカーが、アルファ−1B−糖タンパク質(A1BG)、ディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質12(ADA12)、アポリポタンパク質B−100(APOB)、ベータ−2−ミクログロブリン(B2MG)、CCAAT/エンハンサー結合タンパク質アルファ/ベータ(HP8ペプチド)、コルチコステロイド結合グロブリン(CBG)、補体成分C6、エンドグリン(EGLN)、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼファミリーメンバー2(ENPP2)、凝固因子VII(FA7)、ヒアルロナン結合タンパク質2(HABP2)、妊娠特異的ベータ−1−糖タンパク質9(PSG9)、インヒビンベータE鎖(INHBE)からなる群から選択される単離された前記バイオマーカーの少なくとも2個を含む、項目67に記載の方法。
(項目79)
前記バイオマーカーが、アルファ−1B−糖タンパク質(A1BG)、ディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼドメイン含有タンパク質12(ADA12)、アポリポタンパク質B−100(APOB)、ベータ−2−ミクログロブリン(B2MG)、CCAAT/エンハンサー結合タンパク質アルファ/ベータ(HP8ペプチド)、コルチコステロイド結合グロブリン(CBG)、補体成分C6、エンドグリン(EGLN)、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼファミリーメンバー2(ENPP2)、凝固因子VII(FA7)、ヒアルロナン結合タンパク質2(HABP2)、妊娠特異的ベータ−1−糖タンパク質9(PSG9)、インヒビンベータE鎖(INHBE)からなる群から選択される単離された前記バイオマーカーの少なくとも2個を含む、項目68に記載の方法。
本開示は、妊娠女性から得られた生物学的試料中のある特定のタンパク質およびペプチドが、対照と比べて、早産のリスクが増加した妊娠女性において異なって発現されるという発見に一部基づいている。本開示は、さらに、これらのタンパク質およびペプチドの1つまたは複数を組み合わせたパネルを、高い感度および特異性を伴う妊娠女性において早産についての確率を決定する方法において利用することができるとの予想外の発見に一部基づいている。本明細書において開示されるこれらのタンパク質およびペプチドは、テスト試料を分類し、早産の確率を予測し、満期出産の確率を予測し、出生時の妊娠期間(GAB)を予測し、出産までの時間を予測し、および/または、妊娠女性における予防的治療の進行を、個々にまたはバイオマーカーのパネル中のいずれかでモニタリングするためのバイオマーカーとしての役割を果たす。
Birth: Causes, Consequences, and Prevention、Institute of Medicine (US) Committee on Understanding Premature Birth and Assuring Healthy Outcomes;Behrman RE、Butler AS編 Washington (DC):National Academies Press (US);2007年)。マーカーとして有用な追加のリスク兆候は、当技術分野において公知の学習アルゴリズム、例えば線形判別分析、サポートベクターマシン分類、再帰的特徴排除、マイクロアレイの予測分析、ロジスティック回帰、CART、FlexTree、LART、ランダムフォレスト、MART、および/または生存分析回帰を使用して特定することができ、それらは、当業者に公知であり、本明細書にさらに記載されている。
Sequence:NP_000482.3);フィブリノゲンベータ鎖(FIBBまたはFIB);Wattら、Biochemistry 18巻(1号)、68〜76頁(1979年)(NCBI Reference Sequences:NP_001171670.1およびNP_005132.2);C反応性タンパク質(CRP)、Oliveiraら、J. Biol. Chem.254巻(2号)、489〜502頁(1979年)(NCBI Reference Sequence:NP_000558.2);インター−アルファ−トリプシンインヒビター重鎖H4(ITIH4)Kimら、Mol. Biosyst.7巻(5号)、1430〜1440頁(2011年)(NCBI Reference Sequences:NP_001159921.1およびNP_002209.2);絨毛性ソマトマンモトロピンホルモン(CSH)Selbyら、J. Biol. Chem.259巻(21号)、13131〜13138頁(1984年)(NCBI Reference Sequence:NP_001308.1);およびアンギオテンシノゲン(ANGまたはANGT)Underwoodら、Metabolism 60巻(8号):1150〜7頁(2011年)(NCBI Reference Sequence:NP_000020.1)からの断片を含む1つまたは複数のペプチドを含む。
of Immunoassay、第2版、Grove’s Dictionaries、1997年およびGosling、Immunoassays: A Practical Approach、Oxford University Press、2000年)。競合的および非競合的イムノアッセイを含む種々のイムノアッセイ技術を使用することができる(Selfら、Curr. Opin. Biotechnol.、7巻:60〜65頁(1996年))。
Selection by the Lasso、Stanford University)。この名称は、CARTおよびFlexTreeと同様に、バイナリツリー;記載されている投げ縄;および、Efronら(2004年)Annals of Statistics 32巻:407〜451頁(2004年)によりLARSと呼ばれるものを通じた投げ縄の実施を反映する。また、Huangら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA.101巻(29号):10529〜34頁(2004年)を参照のこと。使用することができる他の分析方法は、論理回帰を含む。論理回帰の1つの方法:Ruczinski、Journal of Computational and Graphical Statistics 12巻:475〜512頁(2003年)。論理回帰は、その分類器をバイナリツリーとして表示することができる点でCARTと似ている。それは、各ノードが、CARTにより産生される単純な「and」記述よりも一般的である、特徴に関するブール記述を有する点で異なる。
Proteomic Assessment of Preterm Risk(PAPR)臨床研究の実施を管理する標準プロトコールが開発された。このプロトコールは、また、試料および臨床情報が対象の一部についての他の妊娠合併症を研究するために使用できることを指定した。検体は、米国全土の内部審査委員会(IRB)により認定された11カ所での女性から得られた。インフォームドコンセントを提供した後、血清および血漿試料、ならびに患者の人口統計学的特徴、過去の病歴および妊娠歴、現在の妊娠歴および併用投与に関する関連情報が得られた。出産に続いて、母体および乳児の状態および合併症に関連するデータが収集された。血清および血漿試料を、標準的な冷却遠心分離、0.5mlの2−Dバーコード化されたクライオバイアル中への試料の分注、およびその後の−80℃での凍結を要求するプロトコールに従って処理した。
UPLCを使用して、5μl/分の流速で150mm×0.32mm Bio−Basic C18カラム(ThermoFisher)で分離し、Turbo Vソース(AB SCIEX、Framingham、MA)を伴うAB SCIEX QTRAP 5500中に、アセトニトリルの勾配を使用して溶出させた。sMRMアッセイでは、854のペプチドおよび236のタンパク質に対応する1708のトランジションを測定した。クロマトグラフのピークを、Rosetta Elucidatorソフトウェア(Ceiba Solutions)を使用して統合した。
これらの分析の目的は、早産を予測するトランジションおよびタンパク質を同定するために、実施例1において収集したデータを検討することであった。用いる特定の分析は(i)Cox時間事象分析および(ii)バイナリカテゴリ従属変数として早産を伴うモデルであった。全てのCox分析のための従属変数は、事象までの時間(ここで事象は早産である)の妊娠期間であった。Cox分析の目的のために、早産の対象は、誕生日に事象を有する。満期産の対象は、誕生日に打ち切られた。検体採取日の妊娠期間は、全てのCox分析における共変量である。
単変量Cox比例ハザード分析を実施して、共変量として検体採取日での妊娠期間を含む、出生時の妊娠期間を予測した。表1は、0.05未満のp値を伴うトランジションを示す。5つのタンパク質が、0.05未満のp値を伴うトランジションの間で、複数のトランジションを有する:リポ多糖結合タンパク質(LBP)、プロトロンビン(THRB)、補体成分C5(C5またはCO5)、プラスミノゲン(PLMN)、および補体成分C8ガンマ鎖(C8GまたはCO8G)。
Cox比例ハザード分析を実施して、変数選択のために段階的な投げ縄モデルを使用し、共変量として検体採取日での妊娠期間を含む、出生時の妊娠期間を予測した。これらの分析は合計n=80の対象を含み、PTB事象=28の数を伴う。段階的変数選択分析では、中止基準としてAkaike Information Criterion(AIC)を使用した。表2は、段階的AIC分析により選択されたトランジションを示す。段階的AICモデルについての決定係数(R2)は0.86である(多重比較のために補正されていない)。
投げ縄変数の選択は、共変量としての検体採取日での妊娠期間を含む、出生時の妊娠期間を予測するための多変量Cox比例ハザード分析の第2の方法として使用した。この分析では、相互検証により推定された投げ縄のためのラムダペナルティが使用される。結果を表3に示す。投げ縄変数の選択方法は、段階的AICよりもかなりストリンジェントであり、最終的なモデルのために3つのトランジションだけが選択され、3つの異なるタンパク質を表す。これら3つのタンパク質は、単変量分析からの上位4つのトランジションを与える。上位4つの単変量のうちの2つは、同じタンパク質からであり、故に、両方が投げ縄方法により選択されるわけではない。投げ縄には、低い相互相関を伴う、比較的小数の変数を選択する傾向がある。投げ縄モデルの決定係数(R2)は0.21である(多重比較のために補正されていない)。
単変量分析を実施して、受信者動作特徴曲線下面積(AUROC)により推定された通り、非早産対象(バイナリカテゴリ変数としての早産)から早産対象を識別した。これらの分析では、上に記載する通り、試料採取時に妊娠期間について調整されたトランジション値を使用する。表4は、0.6またはそれ超の最高AUROC面積を伴う、77のトランジションについてのAUROC曲線を示す。
多変量分析を実施して、ランダムフォレスト、ブースティング、投げ縄、およびロジスティック回帰モデルを使用して、バイナリカテゴリ従属変数としての早産を予測した。ランダムフォレストおよびブースティングモデルによって、多くの分類ツリーが成長する。ツリーによって、1つの可能なクラスへの各対象の割り当てに投票する。フォレストによって、全てのツリーを上回り、最も多くの投票を伴うクラスが選ばれる。
AFTECCVVASQLR_770.87_574.3
ELLESYIDGR_597.8_710.3
ITLPDFTGDLR_624.34_920.4
TDAPDLPEENQAR_728.34_613.3
SFRPFVPR_335.86_635.3
さらなる研究は、以下に記載のない限り、先行する実施例において記載する、本質的に同じ方法を使用して実施した。本研究において、2つの妊娠期間対応対照を、28症例および56の対応対照の各々の症例について使用したが、全てが、早期の妊娠ウィンドウ(17〜22週)だけからであった。
Triple Quadrapole質量分析計中にアセトニトリル勾配で溶出した。
さらなる研究では、本発明者らの多重化仮説依存MRMアッセイに存在しない追加のバイオマーカーを同定し、定量化するための仮説非依存的なショットガンアプローチが使用された。以下に記載のない限り、先行する実施例に記載する通りに試料を処理した。
さらなる仮説依存発見研究を、実施例3において使用される、スケジュールされたMRMアッセイを用いて実施したが、今回、実施例4からの新たに発見された分析物で増強した。あまり頑強ではないトランジション(実施例1に記載する元の1708から)を除去
し、分析性能を改善させ、新たに発見された分析物のためのスペースを作った。試料は、3つの妊娠期間(早期、17〜22週、中期、23〜25週および後期、26〜28週)の各々からの約30症例および60の対応対照を含んだ。各トランジションについての対数変換ピーク面積を、実行順序および回帰によるバッチ効果について補正した。症例と対照を分離する各分析物の能力を、ROC曲線から単変量AUC値を算出することにより決定した。ランク付けした単変量AUC値(0.6またはそれ超)を、個々の妊娠期間ウィンドウ試料セット(表12、13、15)ならびに中期および後期ウィンドウの組合せ(表14)について報告する。多変量分類器を、投げ縄およびランダムフォレスト方法により分析物(下に記載する)の異なるサブセットを使用して構築した。投げ縄の有意なトランジションは、非ゼロ係数を伴うトランジションに対応し、ランダムフォレスト分析物ランキングは、ジニ重要度値(その変数が除去された場合、モデル精度における平均減少)により決定された。本発明者らは、非ゼロ投げ縄係数を伴う全ての分析物(表16〜32)および各ランダムフォレスト分析からの上位30の分析物(表33〜49)を報告する。モデルは、上位単変量32または100の分析物、上位50のタンパク質または全ての分析物については単一の最良の単変量分析物を考慮して構築した。最後に、1000ラウンドのブートストラップリサンプリングを実施し、非ゼロ投げ縄係数またはランダムフォレストジニ重要度値を、0.85またはそれ超のAUCを伴うパネルの間で各分析物について合計した。
追加の仮説依存発見研究を、さらに改良された、スケジュールされたMRMアッセイを用いて実施した。あまり頑強ではないトランジションを再び除去し、分析性能を改善させ、以前の研究において同定された目的の79の分析物に対応する安定同位体標識標準(SIS)の包含のためのスペースを作った。SISペプチドは、それらの内因性ペプチド対応物と同一のアミノ酸配列、クロマトグラフィーおよびMS断片化挙動を有するが、質量が異なる。したがって、それらを使用して、LC−MS分析のばらつきを低下させ、分析物の同一性を確認することができる。試料は、約60の自然PTB症例(37週未満での出産、0日)および180の満期産対照(37週を上回るまたはそれと等しい出産、0日)を含んだ。各症例は、「対応」対照を採血の1日以内に指定し、2つの「ランダム」対照を同じ3週間採血ウィンドウ(妊娠17〜19、20〜22、または23〜25週)に一致させた。分析の目的のために、これら3つの採血ウィンドウを組み合わせた。本研究において、トリプシン消化物を、SIS標準を含む溶液中で再構成させたことを除き、試料を、本質的に、以前に記載された通りに処理した。生分析物ピーク面積をBox−Cox変換し、実行順序および回帰によるバッチ効果について補正し、単変量および多変量統計分析のために使用した。単変量分析は、>37週(表54)での出産または>40週(表55)での出産のいずれかとして定義された症例対対照を考慮したt検定からの全ての分析物についての調整ピーク面積についてのp値の決定を含んだ。単変量分析は、また、出産までの時間(出生時の妊娠期間マイナス採血時の妊娠期間)(表56)および出生時での妊娠期間(表57)への、各分析物の調整ピーク面積の依存性を評価する線形モデルについてのp値の決定を含んだ。追加の生ピーク面積比を、内因性分析物およびそれらの対応するSIS対応物について算出し、Box−Cox変換し、次に、単変量および多変量統計分析のために使用した。上記単変量分析を、分析物/SISピーク面積比の値について繰り返し、それぞれ表58〜61に要約した。
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- 本明細書に記載の発明。
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