CN112156180A - 预防新型冠状病毒病的疫苗 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域。它公布了一类预防新型冠状病毒病的疫苗,其特征是用非灵长类哺乳动物的细胞培养的新型冠状病毒为主材而制备的灭活疫苗或者活疫苗。如此培养的病毒的表面糖蛋白连接了阿尔法‑半乳糖基(GAL),因而如此培养的病毒能够与人体内普遍大量存在的抗GAL抗体特异性结合,从而既使病毒失去致病能力,又能通过病毒‑抗体免疫复合物发挥免疫调理作用,诱导人体产生很强的免疫保护作用。所述疫苗如果作为灭活疫苗,则比现在正在研发的预防新型冠状病毒病的灭活疫苗具有更好的免疫保护作用;所述疫苗如果作为活疫苗,则比现在正在研发的预防新型冠状病毒病的活疫苗具有研发速度更快和免疫保护作用更好的优势。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域,涉及预防新型冠状病毒病(COVID-19)的疫苗研制、生产和应用。
背景技术
目前全球有多个预防新型冠状病毒病的疫苗正在加快研发之中。这些疫苗大致分为三大类:第一类是用来自灵长类哺乳动物的Vero细胞培养的新型冠状病毒为主材,对其进行灭活处理,制备的灭活疫苗;第二类是用病毒基因组发生改变(如用稀有密码子替换基因组中编码相同氨基酸的密码子),而使病毒致病能力减弱的新型冠状病毒为主材,制备的活疫苗,目前还没有见到相关研究进展的报道;第三类为亚单位疫苗,是以新型冠状病毒的S蛋白为靶子,通过蛋白质、病毒载体、DNA、mRNA等形式,把S蛋白送入人体内,或者把编码S蛋白的核酸送入人体内,然后通过这些核酸在人体内产生S蛋白,诱导人体产生免疫保护反应。为了提高预防新型冠状病毒病疫苗研发成功概率,缩短疫苗研发时间,提高疫苗免疫保护作用,迫切需要对现在正在研发的预防新型冠状病毒病疫苗进行改进,迫切需要研发新的预防新型冠状病毒病疫苗。
发明内容
本发明申请书公布一类新的预防新型冠状病毒病的疫苗,所述疫苗既可以是灭活疫苗,也可以是活疫苗。所述疫苗如果作为灭活疫苗,与现在正在研发的预防新型冠状病毒病的灭活疫苗相比,具有更好的免疫保护作用;所述疫苗如果作为活疫苗,与现在正在研发的预防新型冠状病毒病的活疫苗相比,研发速度更快和免疫保护作用更强,与现在正在研发的预防新型冠状病毒病的灭活疫苗相比,生产速度更快,生产成本更低。
本发明申请书公布一类预防新型冠状病毒病的疫苗,所述疫苗是用自然产生或人工改造后的新型冠状病毒的完整病毒为主材而制造的灭活疫苗或者活疫苗,并且所述病毒是用哺乳动物的传代细胞进行培养的,并且所述哺乳动物不包括灵长类的动物。
进一步的,所述哺乳动物限定为猪科(Suidae)、兔科(Leporidae)、猫科(Felidae)、鼬科(Mustelidae)、鼠科(Muridae)的某种动物。
进一步的,所述病毒是用哺乳动物的传代细胞进行培养的,并且所述哺乳动物的传代细胞限定为猪肾传代细胞或兔肾传代细胞。
进一步的,所述疫苗中的活疫苗是通过皮内注射、皮下注射、肌肉注射或静脉注射的方式进行接种的。
进一步的,所述疫苗中的活疫苗是用于无免疫缺陷的人的接种,而所述疫苗中的灭活疫苗是用于有免疫缺陷的人的接种,并且所述疫苗中的活疫苗是通过皮内注射、皮下注射、肌肉注射或静脉注射的方式进行接种的。
除了病毒培养所用的细胞不同,本发明所述疫苗的制备步骤,与常规的全病毒灭活疫苗或活疫苗的制备步骤基本一致,所以疫苗生产单位依据本申请书所述内容,都能开展本发明所述疫苗的生产。
本发明所述疫苗中的活疫苗不通过滴鼻、口服等途径进行接种,而是通过皮内注射、皮下注射、肌肉注射或静脉注射的方式,进行接种,从而直接把疫苗中的活病毒送入对外封闭的人体组织内部,而不是把疫苗中的活病毒送入呼吸道、消化道等对外开放的人体器官之中,目的是减少疫苗中的活病毒通过呼吸道或消化道对外界排放。本发明所述的注射接种方式还有两个安全上的优点:一是快速调动人体全身的免疫分子(包括干扰素、补体4、干扰素)和免疫细胞(包括单核巨噬细胞、自然杀伤细胞),消灭进入人体的活病毒,不使病毒在人体内大量增殖,从而遏制它们的致病作用,也进一步防止它们对外排放;二是把人体免疫系统与冠状病毒进行斗争的主战场,从局部的、娇嫩的、免疫力量较弱的、病毒容易逃避免疫系统作用而能大量增殖的、病毒能够在呼吸道不断增殖而持续向血液中输送病毒的、炎症反应容易引起缺氧死亡的、炎症反应容易伤到心脏的呼吸系统,主动调整到全身的、免疫力量强大的、病毒难以逃避免疫系统作用而难以大量增殖的、炎症反应不容易引起缺氧死亡的全身各处,从而提高了免疫系统战胜病毒的概率,使疫苗中的活病毒失去致病能力。
本发明主要有以下两个方面的新颖性、创造性和实用性。
第一,对于灭活疫苗,本发明确定用非灵长类哺乳动物的细胞培养的病毒进行制备,而目前报道的正在研发的预防新型冠状病毒病的灭活疫苗都是用来自灵长类动物的Vero细胞培养的病毒进行制备的,这种“细节上”的创新导致培养出来的病毒有一个显著不同:用Vero细胞培养的病毒的表面没有阿尔法-半乳糖基(以下用其英文简称GAL;GAL全称为“半乳糖阿尔法1-3半乳糖贝塔1-4N-乙酰葡萄糖胺”,英文全称为“Galα1-3Galβ1-4GlcNAc-R”),而用非灵长类哺乳动物的细胞培养的病毒的表面有较多的GAL糖基。这进而导致灭活疫苗诱导的免疫反应有显著不同。这是因为人体普遍含有针对GAL抗体,而且这类抗体在人体内含量很丰富,约占人体内所有循环IgG的1%。因此,表面含有GAL糖基的病毒能够与人体内普遍而大量存在的抗GAL抗体进行结合,形成病毒-抗GAL抗体免疫复合物,发挥免疫调理(opsonizing)作用,使抗体的Fc端暴露出来,暴露出来的Fc端与巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞的Fc受体结合,引发一系列的免疫反应。这些免疫反应总体效果,与进入人体的没有结合抗体的灭活的新型冠状病毒所引发的免疫反应相比,是清除病毒的速度更快,诱导产生免疫保护作用的更强。因此,本发明所述疫苗中的灭活疫苗,与现在正在研发的灭活疫苗相比,能够借助-抗GAL抗体免疫复合物的免疫调理作用,诱导更强的免疫保护作用。
第二,对于活疫苗,目前正在研发的新冠病毒活疫苗还没有见到相关研究进展的报道,并且其安全策略是通过改变病毒基因组序列来削减病毒的致病能力,而本发明所述疫苗中的活疫苗利用人体内普遍且大量存在的抗GAL抗体,结合到表面含有GAL糖基的病毒上,从而发挥这类抗体中和病毒的作用而使病毒失去致病作用,以及通过注射接种避开呼吸系统,来抑制病毒的致病作用,所以本发明所述疫苗中的活疫苗与目前正在研发的新冠病毒活疫苗,在消除活病毒致病作用的机制上,存在显著差别。这种显著差别的优点是所述疫苗的活疫苗的种毒几乎是现成的,可以直接用临床分离的病毒作为疫苗种毒,无需耗费巨大的人力和物力使新型冠状病毒基因组发生改变而降低其致病能力。不仅如此,本发明所述疫苗中的活疫苗也能利用“病毒与抗GAL抗体”免疫复合物所发挥的免疫调理作用,诱导产生更强的免疫保护作用。本发明所述疫苗中的活疫苗,与现在正在研发的预防新型冠状病毒病的灭活疫苗相比,具有生产速度更快,生产成本更低的优势(这是活疫苗最为常见的优势之一,主要是因为每人份活疫苗需要的病毒数量,大约是每人份灭活疫苗需要的病毒数量的千分之一)。
与绝大多数活病毒疫苗一样,按照本发明申请书所生产的预防新型冠状病毒病的活疫苗,对于免疫缺陷的人可能存在安全问题。为了消除这个安全风险,免疫缺陷的人可以接种本发明所述的灭活疫苗,不接种本发明所述疫苗中的活疫苗。针对接种本发明所述疫苗中的活疫苗接种人群中,少数因为疫苗中的活病毒而导致发病的,通过及时治疗,绝大多数能够治愈。
具体实施方式
实施例1
实施例1阐述了预防新型冠状病毒病的灭活疫苗制备方法。实施例1是说明本发明的具体应用方式。该实施例不是用于限定本发明的应用范围和本发明专利的保护范围。
除了培养病毒所用的细胞不同(由Vero细胞改为PK-15细胞),实施例1按下述文献所述方法,选择新型冠状病毒的某分离株为疫苗种毒,制备预防新型冠状病毒病的灭活疫苗。所述文献题目为Rapid development of an inactivated vaccine candidate forSARS-CoV-2,发表刊物为Science,相应网址为https://doi.org/10.1126/science.abc1932。大致步骤为用细胞培养增殖病毒,灭活病毒,对灭活的病毒进行纯化、定量、分装。本专利的使用者为疫苗生产公司,它们按照本说明书,都能生产此实施例疫苗。疫苗制备后进行质量检验,每份疫苗含有的总蛋白为6至8微克,并且病毒蛋白质占比不低于95%。分别用实施例1制备的灭活疫苗(PK-15细胞培养制备的灭活疫苗)和用Vero细胞培养的同一株病毒所制备的灭活疫苗(Vero细胞培养制备的灭活疫苗),以同等剂量肌肉内接种两组4月龄恒河猴(恒河猴体内也有大量的抗GAL抗体),每组6只,在接种后第28日,用细胞中和试验,测定血清中的抗体水平,目的是确定用实施例1制备的PK-15细胞培养制备的灭活疫苗所诱导的抗体中和效价,显著高于用Vero细胞培养制备的灭活疫苗所诱导的抗体中和效价。研究人员既往在其他病毒上的多项试验都支持这一判断。例如,曾有人用相应的糖基转移酶,人为地在表面没有GAL的流感病毒的表面,添加GAL,然后分别用这种表面带有GAL的流感病毒和表面没有GAL的同一流感病毒,制作灭活疫苗,免疫接种体内含有大量的抗GAL 抗体的转基因小鼠,结果发现表面带有GAL的流感病毒制作的灭活疫苗所诱导的抗体很高,高出表面没有 GAL的流感病毒制作的灭活疫苗所诱导的抗体约有100倍。
实施例2
实施例2阐述了肌肉内接种的预防新型冠状病毒病的活疫苗制备方法。实施例2是说明本发明的具体应用方式。该实施例不是用于限定本发明的应用范围和本发明专利的保护范围。
实施例2包括四个步骤。第一步,按照实施例1方法,选择新型冠状病毒的某分离株为疫苗种毒,用 PK-15细胞培养,收获病毒液,进行冻干、分装,制成和负80摄氏度保存疫苗祖代种子病毒,每支保存的祖代种子病毒含有10的9次方个半数细胞感染量;第二步,取出一支保存的祖代种子病毒,用PK-15细胞培养疫苗病毒,收获病毒液,进行冻干、分装,制成和负80摄氏冷冻保存疫苗父代种子病毒,每支保存的父代种子病毒含有10的9次方个半数细胞感染量;第三步,取出一支保存的父代种子病毒,用PK-15 细胞培养病毒,收获病毒液,用0.2微米的膜滤过,然后对病毒液用Hank′s溶液稀释到每毫升病毒含量为 10的7.5次方个半数细胞感染量,再分装成疫苗,每份疫苗含有1毫升,于2-8摄氏度保存,有效期为6 个月;第四步,质量检验,首先是外观检验(外观所述疫苗为橘红色澄明液体,无异物,无沉淀),其次是热稳定性检验(随机抽取所述疫苗,在37摄氏度下放置48小时,其病毒含量不低于10的7次方个半数细胞感染量),抗原性检验(随机抽取所述疫苗,分别与标准阳性血清和标准阴性血清进行等量混合,与标准阴性血清混合的疫苗病毒接种PK-15细胞,细胞出现病变,与标准阳性血清混合的疫苗病毒接种 PK-15细胞,细胞不出现病变),最后是安全性检验(每批疫苗随机抽取15份,肌肉内接种5只健康恒河猴,每只猴接种3份疫苗,接种后二十天内,恒河猴不出现明显的呼吸系统症状和肺炎影像特征,并且体温升高1摄氏度均不超过3日)。
由于生物安全条件所限,申请者以相关试验,间接佐证实施例2的安全性和有效性。
第一,除了病毒与抗GAL抗体免疫复合物的中和作用和免疫调理作用,实施例2采用了异位接种的安全策略,即避开娇嫩脆弱的肺,来削弱呼吸道病毒致病作用。如表1所示,申请人用小鼠感染能够引起肺炎的H5N6亚型禽流感病毒为模型,验证实施例2所用的异位接种策略的安全性和有效性。6周龄昆明系雄性小鼠30只,随机分成3组,每组10只;A组每只小鼠肌肉内注射1百万个半数鸡胚感染量的活的禽流感病毒,结果A组10只小鼠在接种后30日内,都没有出现任何临床症状,并且在肌肉内接种后第31日,用同一活的禽流感病毒鼻腔接种这10只小鼠,每只小鼠接种1亿个半数鸡胚感染量的活病毒,结果这10 只小鼠在接种后30日内又都没有发病;与A组10只小鼠首次接种病毒的同时,给B组10只小鼠,鼻腔内接种1百万个半数鸡胚感染量的活的同一禽流感病毒,结果这10只小鼠死亡7只,这7只死亡小鼠和余下3只存活小鼠剖检都有明显的肺炎特征;在A组10只小鼠再次接种病毒的同时,给C组小鼠按照同样方式(鼻腔接种)和同样剂量(每只小鼠接种1亿个半数鸡胚感染量的活病毒),接种同一病毒,结果C 组小鼠在接种后15日内,全部死亡;这项实验数据说明所用的禽流感病毒如果鼻腔接种,具有致病能力,能够引起肺炎,但是如果异位接种(即肌肉内注射),不仅可以使接种动物不发生肺炎,也使接种动物产生很强的免疫保护作用,从而支持实施例2所述的异位接种的安全机制。
表1三组小鼠接种H5N6亚型禽流感病毒的死亡率比较
第二,美国军队利用异位接种的策略,用具有致病能力的腺病毒4型和7型制备二价活疫苗,该活疫苗是用肠溶胶囊包裹的,近50年来,除了1999年到2010年这10年因为商业原因而停用外,美国每年招募的新兵都口服这种活疫苗,口服后,疫苗中的活病毒在小肠内释放,避开娇嫩脆弱的肺,使进入人体的腺病毒既不能致病(疫苗接种后大规模监测显示该疫苗是安全的,没有导致接种者发病),又能够诱导人体产生针对腺病毒的保护性免疫反应(疫苗接种后大规模监测显示疫苗接种使美国新兵腺病毒引起的急性呼吸性疾病发病率下降99%以上)。
第三,实施例2采用了病毒与抗GAL抗体免疫复合物的中和作用,研究人员既往在十余种其他病毒上用试验证实这种中和作用。例如,东部马脑脊髓炎病毒用Vero细胞培养,则该病毒表面不含有GAL,含有大量抗GAL抗体的普通人的血清不能够中和这个病毒,而用小鼠细胞培养同一病毒,则该病毒表面含有GAL,含有大量抗GAL抗体的普通人的血清能够中和这个病毒,并且在有补体参与下,这种中和作用更强。研究人员在C型逆转录病毒、猪内源性逆转录病毒、淋巴脉络丛脑膜炎病毒、新城疫病毒、辛德比斯病毒、伪狂犬病毒、麻疹病毒、痘苗病毒上,都发现抗GAL抗体中和表面含有GAL糖基的病毒的作用证据。在水泡性口炎病毒上,含有大量抗GAL抗体的普通人血清能够中和99.99%的表面含有GAL的病毒,而对于表面没有GAL的同一病毒,其中和作用下降近100倍。
第四,在疫苗免疫保护效果上,已经在流感病毒、牛血清白蛋白、人艾滋病毒gp120蛋白质上,验证了抗原与抗GAL抗体免疫复合物的免疫调理作用,能够提升抗原的免疫反应强度,提升对流感病毒、麻疹病毒的免疫保护效果。
Claims (5)
1.一类预防新型冠状病毒病的疫苗,其特征在于:所述疫苗是用自然产生或人工改造后的新型冠状病毒的完整病毒为主材而制造的灭活疫苗或者活疫苗,并且所述病毒是用哺乳动物的传代细胞进行培养的,并且所述哺乳动物不包括灵长类的动物。
2.如权利要求1所述疫苗,其特征在于:所述哺乳动物限定为猪科、兔科、猫科、鼬科、鼠科的某种动物。
3.如权利要求1所述疫苗,其特征在于:所述哺乳动物的传代细胞限定为猪肾传代细胞或兔肾传代细胞。
4.如权利要求1所述疫苗,其特征在于所述疫苗为活疫苗,并且所述活疫苗是通过皮内注射、皮下注射、肌肉注射或静脉注射的方式进行接种的。
5.如权利要求1所述疫苗,其特征在于:所述疫苗中的活疫苗是用于无免疫缺陷的人的接种,而所述疫苗中的灭活疫苗是用于有免疫缺陷的人的接种,并且所述疫苗中的活疫苗是通过皮内注射、皮下注射、肌肉注射或静脉注射的方式进行接种的。
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