CN100413536C - 人用狂犬病裂解疫苗 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种人用狂犬病裂解疫苗及其制备方法。该方法包括用狂犬病病毒固定毒株接种细胞，经细胞培养、收获病毒液后，对狂犬病全病毒颗粒用化学方法进行裂解，再经提取、浓缩和纯化含有刺突和基质蛋白的狂犬病病毒外膜片段，进一步配制成一种狂犬病病毒裂解疫苗。这种狂犬病裂解疫苗用于预防人因狂犬病病毒感染引发的狂犬病。
Description
技术领域
本发明涉及一种狂犬病裂解疫苗。具体而言，本发明涉及一种经细胞培养后收获的狂犬病全病毒颗粒被化学裂解后，提取的含有刺突(G glycoprotein spike)和基质蛋白(Matrix protein)的病毒外膜(Envelope)片断，再配制成一种狂犬病裂解疫苗(Rabies split virusvaccine)。这种病毒裂解疫苗用于预防人因狂犬病病毒感染引发的狂犬病。本发明还涉及这种病毒裂解疫苗的制备方法。
发明背景
狂犬病是由狂犬病病毒感染所致的急性传染病，是一种自然疫源性的人畜共患性急性传染病。狂犬病病毒主要通过皮肤伤口和粘膜感染人。狂犬病的潜伏期可从数天至数年，平均为20～90天。人群普遍易感，近年经WHO确认全世界有三分之二以上的国家与地区有人狂犬病流行。每年至少有5万人死于该疾病，99％的死亡发生在亚洲、非洲和南美洲。我国每年有超过2千人死于狂犬病，是第一大死亡的传染病。同时每年有超过1千万人接受了狂犬病疫苗注射进行暴露后的免疫处理，其中30～50％是5～14岁儿童。
狂犬病病毒(Rabies Virus)归属在弹状病毒科(Rhabdovividae)狂犬病毒属(Lyssaviruses)。狂犬病病毒典型的形态是一端平坦式略凹状，另一端半圆型，酷似子弹故名弹状病毒(Rhabdoyivus)。病毒大小为75～80×170～180nm，病毒基因组是单股负链RNA，11162个核苷酸。狂犬病病毒遗传较稳定，从世界范围分离的病毒均可被单一抗血清中和。
目前在临床症状出现之前尚无实验方法诊断是否已感染了狂犬病病毒。迄今为止狂犬病仍是人类无法治愈的疾病，因为目前尚无治疗药物，一旦发病其病死率100％。使用抗病毒的药物、干扰素和大剂量的特异狂犬病免疫球蛋白仅能延长病程，仍不能避免死亡。狂犬病疫苗是唯一用来控制狂犬病的制剂。只有用狂犬病疫苗于暴露后及时免疫治疗并和狂犬病免疫球蛋白联合使用可有效防止死亡。
迄今为止，有3类狂犬病疫苗在大规模应用，经动物脑组织培养的灭活疫苗、经鸭胚培养的灭活疫苗和经细胞(人二倍体细胞、鸡胚细胞、地鼠肾原代细胞和Vero传代细胞)培养的灭活疫苗。
狂犬病疫苗大部分是用于暴露后的免疫，就要求疫苗在更高的效力前提下还要保证安全。现有狂犬病疫苗无论采用何种病毒培养体系，最终均是经适宜方法制成含全病毒颗粒的疫苗。这类疫苗的缺点在于无法进一步增加抗原含量从而在人体中产生更快、更高的免疫应答反应、提供更久的免疫保护。其原因为如进一步增加病毒抗原含量时，病毒颗粒中与抗原无关的成份特别是那些变态反应原物质，如病毒杂蛋白、病毒核酸及脂质以及培养病毒的组织或细胞的残余蛋白也随之增加，因此疫苗副反应就加大。
鉴于上述原因，需要对现有完整病毒颗粒疫苗进行革命性地改造，使新疫苗在人体中产生更快、更高的免疫应答反应，提供更久的免疫保护，才能满足人在暴露后预防狂犬病。
已证实，存在于狂犬病病毒外膜刺突的G糖蛋白(G glycoprotein)是唯一能产生中和抗体的抗原，能使病毒吸附在宿主细胞上并进入细胞内。G糖蛋白决定病毒毒力和免疫原性及病毒的复制、是制备疫苗的重要成份。基质蛋白(Matrix protein)对G糖蛋白的抗原性有增强效应。
已经发现，较全病毒的流感疫苗相比，流感裂解疫苗在儿童中一样可产生良好的保护效力，但副反应更低，耐受好于全病毒疫苗(Beyer，W.E.P.Clin Drug Invest 15(1)：1-12，1988)。因而流感裂解疫苗可用于6月龄以上的儿童和成人，全病毒流感疫苗则不可用于低龄儿童。流感裂解疫苗成了流感疫苗中最主流的制品，并在世界范围大规模使用。病毒裂解疫苗的技术和方法在流感疫苗上获得了充分的证实和体现。
进一步发现，为提高疫苗的安全性，在儿童中接种的常规疫苗，除减毒活疫苗外，均有向非全病毒或非全菌体的发展趋势。如全细胞百日咳疫苗向无细胞百日咳疫苗的过渡，以及上述的流感全病毒疫苗向裂解或亚单位疫苗的过渡。
综上所述，本发明的狂犬病裂解疫苗重点解决了现有狂犬病全病毒疫苗发展瓶颈，在提高疫苗效力的同时极大地降低了疫苗副反应。
为了克服现有狂犬病全病毒疫苗的不足之处，本发明的目的在于提供一种新的狂犬病疫苗，即狂犬病病毒裂解疫苗及其制备方法。
发明内容
为了完成本发明的目的，本发明提供一种狂犬病病毒裂解疫苗，其特征在于，该疫苗含有狂犬病全病毒颗粒经裂解后的外膜片段。所述的裂解是狂犬病全病毒颗粒被化学法裂解。所述的外膜片段包括刺突和基质蛋白。
所述的裂解疫苗是由狂犬病病毒固定毒CTN-1株、aGV株或其他经细胞适应的狂犬病病毒固定毒株中任一株制备的。
在本发明中，狂犬病病毒裂解疫苗每剂量为含有病毒蛋白5～200μg。狂犬病病毒裂解疫苗每剂所含有的病毒蛋白由狂犬病病毒外膜、基质蛋白和刺突上的糖蛋白组成。
本发明还涉及一种制备狂犬病病毒裂解疫苗的方法，该方法的步骤包括：
(1)、制备纯化的全病毒液；
(2)、将Triton-100按0.2～1.0％终浓度加入纯化后的病毒液中裂解病毒颗粒；
(3)、裂解后的病毒液进行二次纯化，用10～60％蔗糖密度梯度离心或柱层析方法收集病毒外膜片断部分，再次纯化抗原；
(4)、经30KD→100KD滤膜超滤浓缩，透析脱糖后回收病毒裂解液；
(5)、经配制、稀释和分装成为成品疫苗。
换言之，本发明提供了将狂犬病病毒固定毒株经过细胞培养、纯化获得的狂犬病全病毒颗粒用化学方法进行裂解，提取和纯化含有刺突和基质蛋白的病毒外膜片断，配制成一种狂犬病病毒裂解疫苗。本发明还提供了制备这种裂解疫苗的方法。这种病毒裂解疫苗用于预防人因狂犬病病毒感染引发的狂犬病。
本发明中重点引入的概念和方法是对现行的狂犬病全病毒疫苗进行改造和升级使之达到更好的免疫效果和安全性。本发明是将经纯化后的狂犬病全病毒加入裂解剂，对其完整病毒颗粒在适宜的条件下进行病毒裂解，再提取和纯化含有刺突和基质蛋白的病毒外膜片断，经配制成为狂犬病病毒裂解疫苗。使这种裂解疫苗中，除含有免疫原性的外膜抗原存在外，极大地降低了其它有可能性引起不良反应的病毒内源性毒性物质，如病毒核酸及脂质。从而能克服现行的全病毒商品疫苗具有的免疫局限性及接种后的不良反应。
本发明所用狂犬病病毒固定毒株为：CTN-1V、aGV株。中国药品生物制品检定所负责制备和发放上述病毒毒种。
在本发明的一个实施方案中，狂犬病病毒培养可采用上述固定毒CTN-1V、aGV中的任何一株。如果满足需要，也可采用其它经细胞适应的狂犬病病毒固定毒株，此处给出的固定毒株仅仅是为了例示性说明本发明。
本发明的狂犬病病毒培养体系是Vero细胞，也可是人二倍体细胞、地鼠肾细胞。利用这些细胞培养狂犬病病毒，进而制备成全病毒灭活疫苗已是公知技术。如果满足需要，也可采用其它合适的细胞，此处给出的细胞仅仅是为了例示性说明本发明。
本发明所用的病毒裂解剂为Triton-100(0.2～1.0％终浓度，具体浓度依据病毒量而定)。
本发明提供了狂犬病病毒裂解、抗原提取和纯化及疫苗配制的方法。具体而言，根据纯化病毒液的病毒浓度，将Triton-100加入纯化后的病毒液中，使全病毒颗粒充分彻底裂解。裂解后的病毒液进行二次纯化，用蔗糖密度梯度离心或柱层析方法，收集含有病毒包膜和刺突的片段。经滤膜超滤浓缩，透析脱糖后回收病毒裂解液。用缓冲液稀释，加入1％硫柳汞，经二次除菌过滤制备出疫苗原液，加入适宜的抗原稳定剂后，经无菌试验、蛋白浓度及纯度测定、效力试验等检定合格后，分装即为疫苗。
本发明的疫苗每剂量为含有病毒蛋白5～200μg。至于用量的上限，本领域的技术人员可以根据疫苗人体临床试验数据而最终确定。
本发明提供一种狂犬病病毒裂解疫苗的制备方法，并以此制备出更高免疫原性和效力、更安全的一种新的狂犬病病毒裂解疫苗。
具体实施方式
下面结合实施例描述本发明，将获得的纯化狂犬病全病毒颗粒用裂解剂进行裂解，再提取和纯化出含有刺突和基质蛋白的病毒外膜片断，经适当配制成裂解疫苗。狂犬病病毒裂解疫苗经动物试验和实验室检定证实该种裂解疫苗具有可靠的安全性和优良的免疫原性及卓越的保护效力。
实施例1
狂犬病全病毒颗粒裂解和提取纯化及疫苗配制：
将Vero细胞于37℃培养，并经连续传4代。第4代细胞培养3～5天后，用磷酸缓冲液淋洗，接种病毒滴度为不低于7.5LgLD50/ml的狂犬病病毒固定毒CTN-1V株。并加入细胞维持液于35℃培养24小时。换入新鲜细胞维持液，按上述条件继续培养2～4天，当细胞病变(CPE)达到++～+++时，收获、合并病毒液。按1∶4000加入β-丙内酯，置22℃、8天灭活病毒。经灭活试验验证合格后，用100KD滤膜超滤浓缩。于浓缩后的病毒液中加入10mg/ml的硫酸鱼精蛋白，使其终浓度为0.1mg/ml，8,000rpm离心后，上清液除菌过滤。再经Sepharose 4FF凝胶柱层析，收集全病毒峰液体，根据纯化的全病毒液的病毒蛋白浓度，将Triton-100按0.2％终浓度缓慢加入纯化后的全病毒液中并轻微搅拌均匀。于2～8℃温和振荡60分钟，使病毒颗粒充分彻底裂解。裂解后的病毒液进行二次纯化，先用10～60％蔗糖密度梯度离心，收集富含有刺突和基质蛋白的病毒外膜片断的液相。再次纯化，用PBS稀释，调pH7.2。经100KD滤膜超滤浓缩，透析脱糖后回收含有刺突和基质蛋白的病毒外膜片断。用磷酸盐缓冲液稀释，加入1％硫柳汞，经0.45μm和0.22μm二次除菌过滤制备出疫苗原液。经无菌试验、蛋白浓度及纯度测定、效力试验等检定合格后，加入抗原稳定剂人血白蛋白，调pH7.0，按每剂含病毒蛋白5～200μg/0.5ml/每剂，分装即为疫苗。
实施例2
狂犬病全病毒颗粒裂解和提取纯化及疫苗配制：
将Vero细胞于37℃培养，并经连续传4代。第4代细胞培养3～5天后，用磷酸缓冲液淋洗，接种病毒滴度为不低于7.5LgLD50/ml的狂犬病病毒固定毒aGV株。并加入细胞维持液于35℃培养24小时。换入新鲜细胞维持液，按上述条件继续培养2～4天，当细胞病变(CPE)达到++～+++时，收获、合并病毒液。按1∶4000加入β-丙内酯，置22℃、8天灭活病毒。经灭活试验验证合格后，用100KD滤膜超滤浓缩。于浓缩后的病毒液中加入10mg/ml的硫酸鱼精蛋白，使其终浓度为0.1mg/ml，8,000rpm离心后，上清液除菌过滤。再经Sepharose 4FF凝胶柱层析，收集全病毒峰液体，根据纯化的全病毒液的病毒蛋白浓度，将Triton-100按1.0％终浓度缓慢加入纯化后的全病毒液中并轻微搅拌均匀。于2～8℃温和振荡60分钟，使病毒颗粒充分彻底裂解。裂解后的病毒液进行二次纯化，先用10～60％蔗糖密度梯度离心，收集富含有刺突和基质蛋白的病毒外膜片断的液相。再次纯化，用PBS稀释，调pH7.2。经30KD滤膜超滤浓缩，透析脱糖后回收含有刺突和基质蛋白的病毒外膜片断。用磷酸盐缓冲液稀释，加入1％硫柳汞，经0.45μm和0.22μm二次除菌过滤制备出疫苗原液。经无菌试验、蛋白浓度及纯度测定、效力试验等检定合格后，加入抗原稳定剂人血白蛋白，调pH7.0，按每剂含病毒蛋白5～200μg/0.5ml/每剂，分装即为疫苗。
实施例3
狂犬病病毒裂解疫苗的安全性试验：
对狂犬病病毒裂解疫苗的安全性进行考核，分别采用小鼠、豚鼠异常毒性试验考核其安全性。选用体重250～350g的清洁级豚鼠，每规格疫苗用2只豚鼠，每只腹腔注射5.0ml的狂犬病病毒裂解疫苗，分别于免前、免后7天称体重，并随时观察接种反应。选用体重18～22g的清洁级小鼠，每一规格疫苗用5只小鼠，每只腹腔注射0.5ml的狂犬病病毒裂解疫苗，分别于免前、免后7天称体重，并随时观察接种反应。试验结果列于表1。
表1.狂犬病病毒裂解疫苗安全性试验
| 疫苗规格 | 动物品种 | 免前平均体重 | 免后7天平均体重 | 结果 | 结论 |
| CTN-1V株5μg/剂 | 豚鼠 | 310g | 370g | 全部健存、无异常反应、体重增加 | 安全合格 |
| CTN-1V株50μg/剂 | 豚鼠 | 320g | 375g | 全部健存、无异常反应、体重增加 | 安全合格 |
| CTN-1V株100μg/剂 | 豚鼠 | 300g | 350g | 全部健存、无异常反应、体重增加 | 安全合格 |
| CTN-1V株200μg/剂 | 豚鼠 | 316g | 378g | 全部健存、无异常反应、体重增加 | 安全合格 |
| CTN-1V株5μg/剂 | 小鼠 | 21.0g | 25.5g | 全部健存、无异常反应、体重增加 | 安全合格 |
| CTN-1V株50μg/剂 | 小鼠 | 20.3g | 24.8g | 全部健存、无异常反应、体重增加 | 安全合格 |
| CTN-1V株100μg/剂 | 小鼠 | 19.2g | 24.0g | 全部健存、无异常反应、体重增加 | 安全合格 |
| CTN-1V株200μg/剂 | 小鼠 | 19.0g | 24.5g | 全部健存、无异常反应、体重增加 | 安全合格 |
| aGV株10μg/剂 | 豚鼠 | 280g | 335g | 全部健存、无异常反应、体重增加 | 安全合格 |
| aG株25μg/剂 | 豚鼠 | 290g | 342g | 全部健存、无异常反应、体重增加 | 安全合格 |
| aG株75μg/剂 | 豚鼠 | 300g | 345g | 全部健存、无异常反应、体重增加 | 安全合格 |
| aG株150μg/剂 | 豚鼠 | 308g | 340g | 全部健存、无异常反应、体重增加 | 安全合格 |
| aGV株10μg/剂 | 小鼠 | 19.0g | 23.8g | 全部健存、无异常反应、体重增加 | 安全合格 |
| aG株25μg/剂 | 小鼠 | 21.2g | 25.8g | 全部健存、无异常反应、体重增加 | 安全合格 |
| aG株75μg/剂 | 小鼠 | 20.6g | 24.4g | 全部健存、无异常反应、体重增加 | 安全合格 |
| aG株150μg/剂 | 小鼠 | 21.0g | 25.2g | 全部健存、无异常反应、体重增加 | 安全合格 |
动物安全性试验表明，用狂犬病不同固定毒株制备的不同规格狂犬病病毒裂解疫苗均没有外源性毒性物质的污染、没有意外的不安全急性毒性因素，可以保证人体使用的安全。
实施例4
狂犬病病毒裂解疫苗的免疫原性试验及与全病毒疫苗的比较：
每规格疫苗选12～14g小鼠，每只腹腔免疫0.5ml，免疫两次，间隔7天。初免后的第14天，用10倍系列稀释的狂犬病病毒攻击株CVS脑内攻击，每只0.03ml，每个稀释度10只小鼠。同时，取同样体重的未免疫小鼠，用10倍系列稀释的CVS脑内攻击做对照。每只0.03ml，每个稀释度10只小鼠。计算保护指数(中华人民共和国药典三部，2005年版，化学工业出版社2005年)。
表2狂犬病病毒裂解疫苗免疫原性检查
| 疫苗种类 | 小鼠免疫原性保护指数 |
| CTN-1V株5μg/剂 | 100 |
| CTN-1V株50μg/剂 | 1000 |
| CTN-1V株100μg/剂 | 3162 |
| aGV株25μg/剂 | 741 |
| aGV株75μg/剂 | 2138 |
| aGV株150μg/剂 | 3162 |
| 全病毒商品疫苗 | 1000 |
不同剂量的狂犬病病毒裂解疫苗免疫原性保护指数均≥中国药典规定的100，小鼠免疫原性试验证明狂犬病病毒裂解疫苗具有良好的免疫原性。
实施例5
狂犬病病毒裂解疫苗的保护效力试验及与全病毒疫苗的比较：
将不同规格疫苗按1∶5、1∶25、1∶125、1∶625稀释，每稀释度免疫14～16g小鼠16只，每只腹腔免疫0.5ml，免疫两次，间隔7天。初免14天后，用狂犬病毒株CVS进行脑内攻击。观察14日，记录小鼠死亡数，计算ED50值，计算疫苗效价(中华人民共和国药典三部，2005年版，化学工业出版社2005年)。
表3.狂犬病病毒裂解疫苗保护效力试验
| 疫苗种类 | 效价/剂(IU) |
| CTN-1V株5μg/剂 | 2.9 |
| CTN-1V株50μg/剂 | 5.2 |
| CTN-1V株100μg/剂 | 6.8 |
| aGV株25μg/剂 | 4.6 |
| aGV株75μg/剂 | 6.0 |
| aGV株150μg/剂 | 7.5 |
| 全病毒商品疫苗 | 2.6 |
效力试验表明狂犬病病毒裂解疫苗具有良好的保护效力，并且效价高于全病毒疫苗。
Claims (6)
1. 一种狂犬病病毒裂解疫苗，其特征在于，所述疫苗抗原成分是病毒外膜片段，该病毒外膜片段包括含有G糖蛋白的刺突和基质蛋白。
2. 根据权利要求1所述的病毒裂解疫苗，其特征在于，狂犬病病毒裂解疫苗每0.5ml剂量为含有病毒蛋白5～200μg。
3. 一种制备狂犬病病毒裂解疫苗的方法，该方法的步骤包括：
(A)制备纯化的全病毒液
(B)将Triton-100按0.2～1.0％终浓度加入纯化后的病毒液中裂解病毒颗粒；
(C)裂解后的病毒液进行二次纯化，用10～60％蔗糖密度梯度离心或柱层析方法收集病毒外膜片断部分，所述病毒外膜片段包括含有G糖蛋白的刺突和基质蛋白，再次纯化抗原；
(D)经30KD→100KD滤膜超滤浓缩，透析脱糖后回收病毒外膜片段原液；
(E)经配制、稀释和分装成为成品疫苗。
4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的裂解是狂犬病全病毒颗粒经化学法进行裂解。
5. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的裂解疫苗是由狂犬病病毒固定毒CTN-1株、aGV株或其他经细胞适应的狂犬病病毒固定毒株中任一株制备的。
6. 根据权利要求3所述的狂犬病裂解疫苗，其特征在于，所述的裂解疫苗是由狂犬病病毒固定毒株通过地鼠肾细胞、Vero细胞或人二倍体细胞培养后制备而成。
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| 狂犬病病毒分子生物学研究进展. 袁慧君等.生物技术通讯，第15卷第6期. 2004 |
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