CN1121415C - 一种几丁糖酯及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

一种几丁糖酯，其化学名称为3-O-取代-6-O-取代-β-1，4-D-2-氨基-2-脱氧-葡聚糖，制备时将甲壳胺悬浮于异丙醇中，加入NaOH进行反应后，分批加入氯烷酸的异丙醇溶液，抽滤出反应产物，脱水，减压干燥，将中间体加入硫酸化试剂中，将反应产物洗涤至PH4左右，用水将产物溶解并过滤，用乙醇沉淀，反复洗涤，脱水，最后减压真空干燥。本品可开发成防治心脑血管系统疾病的药物。

Description

一种几丁糖酯及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种氨基脱氧葡聚糖，特别是涉及一种氨基脱氧葡聚糖在药物方面的应用。

技术背景

心脑血管疾病的发病率和死亡率很高，是危害人体健康和生命的严重病症，其病理学基础是动脉粥样硬化(下称动粥)。近年来对动粥的病因学、病理学和流行病学的研究表明动粥是受多种因素影响的病理过程，如内皮损伤、平滑肌增生、血脂沉积、血管壁斑块形成等。过去在防治动粥的药物中往往通过对某一病理因素的抑制来达到防治效果，如调脂药、抗血小板聚集药、清除自由基或钙通道阻滞性药物。由于动粥的形成是多因素的，所以寻求具有多种环节起作用的药物无疑是新抗动粥药的希望所在。甲壳质(chitin)也称为几丁质，它是一种天然高分子聚合物，属于氨基多糖，化学名为β-(1，4)-2-脱氧-2-N-乙酰氨基-D-葡萄糖聚糖，分子量一般在10⁶左右。甲壳质天然无毒和所具有的良好生物相容性、可降解性以及其独特的分子结构、理化性质引起本发明人的注意，对甲壳质进行降解和化学修饰终于获得一种具有特殊性质且可通过多途径发挥抗动粥效果的甲壳质衍生物。

发明内容

本发明的目的是提供一种几丁糖酯，它能通过多途径发挥抗动粥作用，满足心脑血管疾病日益增长的临床需求。

一种几丁糖酯，其特征是其化学名称为3-O-取代-6-O-取代-β-1，4-D-2-氨基-2-脱氧-葡聚糖，分子式为-(C₆H₉NO₄R₁R₂)_n-，其中n＝5～30，R₁＝SO₃Na或H，R₂＝SO₃Na或C_mH_2mCOONa(m＝1-3)。

一种制备几丁糖酯的方法，其特征是将甲壳胺悬浮于异丙醇中，加入NaOH进行反应后，分批加入氯烷酸的异丙醇溶液，反应后抽滤出反应产物，脱水，减压干燥，得到中间体，将中间体加入硫酸化试剂中，将反应产物洗涤至PH4左右，用水将产物溶解并过滤，调节pH到8.0-10.0，将上述液体纯化，用乙醇沉淀，反复洗涤，

脱水，最后减压真空干燥即得。

一种几丁糖酯，其特征是在制备防治心脑血管疾病的药物中的应用。

本品可开发成防治心脑血管系统疾病的药物。

具体实施方式

下面通过实施例说明本发明。

将甲壳胺悬浮于95％异丙醇中，加入固体NaOH进行反应，一定时间后，分批加入氯烷酸的异丙醇溶液，在50℃-60℃下反应1-2h，抽滤出反应产物后，用80％异丙醇洗涤，用无水乙醇脱水，在45℃下减压干燥，得到中间体。将浓硫酸加入反应釜中，0℃下缓慢加入氯磺酸，制备硫酸化试剂。在搅拌下将中间体分批加入硫酸化试剂中，控制加料时间在60Min内，在0℃-5℃反应60-90Mim。搅拌下将反应产物放入95％乙醇中，用95％乙醇洗涤至PH4左右，用水将产物溶解并过滤，用NaOH调节pH到8.0-10.0，将上述液体用超滤器纯化(超滤膜截留分子量为1000)，以除去盐和小分子。将超滤后液用四倍体积的95％乙醇沉淀，再用无水乙醇反复洗涤，用丙酮脱水，最后在50℃下进行减压真空干燥即得成品几丁糖酯(Carboxyalkyl Chitosan Sodium Sulfate)。该几丁糖酯的化学名称为3-O-取代-6-O-取代-β-1，4-D-2-氨基-2-脱氧-葡聚糖。分子式为-(C₆H₉NO₄R₁R₂)-_n其中n＝5-30，R₁＝SO₃Na或H，R₂＝SO₃Na或C_mH_2mCOONa(m＝1-3)。化学结构式为

本品易溶于水，不溶于乙醇、丙酮、乙醚、氯仿等有机溶剂。特性粘度为8.0～16.0；重均分子量为1000～10000；分子量分布宽度Mw/ Mn＝1.0～1.5％；有机硫含量为6.0～15.0％；羧烷基取代度为0.4～0.6。

对本发明的几丁糖酯作了以下研究工作。

一、几丁糖酯的药效学研究

观察了几丁糖酯对鹌鹑及家兔实验性动脉粥样硬化的作用，结果表明，几丁糖酯以12.5～200mg/kg体重的用量能够显著防止由高脂饮食所诱发的血脂紊乱，降低血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及其亚组分II(HDL2-C)，减少过氧化脂质(LPO)代谢产物丙二醛(MDA)生成，从而减少动脉粥样斑块的生成，能延缓和阻止动脉粥样硬化的发生和发展，并能明显抑制高脂饲料诱发的大鼠血清总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇的升高，显著降低高脂血症大鼠血清过氧化脂质的含量，表明几丁糖酯具有一定的调血脂、抗氧化及防止动脉粥样硬化形成的作用。体外研究发现，几丁糖酯0.01～100ug/ml对bFGF和IL-1诱发的平滑肌细胞增殖具有明显抑制作用，并可保护氧自由基导致的内皮细胞的损伤。研究结果显示，几丁糖酯具有明显的预防动物实验性动脉粥样硬化的作用。

二、几丁糖酯的一般药理学研究

观察了几丁糖酯对杂种家犬和昆明种小鼠神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响，结果表明几丁糖酯以5～20mg/kg体重的用量口服对家犬无明显兴奋或抑制作用，对其一般行为亦无影响，动物的呼吸频率和呼吸深度也无明显改变，几丁糖酯10～10omg/kg体重的用量对小鼠自由活动无明显影响，但家犬服用几丁糖酯10～20mg/kg1小时后血压轻度下降并可持续4小时以上，血压下降的同时心率无明显变化。表明几丁糖酯在治疗剂量下对动物的神经系统、心血管系统和呼吸系统及一般行为无明显影响。

三、几丁糖酯的毒理学研究

(一)急性毒性研究

观察了几丁糖酯对小鼠的急性毒性，结果表明，几丁糖酯口服的最大耐受量为10g/kg，几丁糖酯静注对小鼠的LD₅₀为2648.75mg/kg，95％可信限为2648.75±16.79mg/kg。

(二)长期毒性研究

1、对家犬的长期毒性

观察了几丁糖酯连续3个月给药的家犬长期毒性，结果表明；几丁糖酯以60和600mg/kg/d的用量，连续3个月给予家犬，未见明显中毒症状，用药剂量分别为临床用药量的10倍和6倍，表明几丁糖酯长期用药是安全的。

2、对大鼠的长期毒性

观察了几丁糖酯连续3个月给大鼠灌胃所产生的毒性，表明几丁糖酯以900mg/kg体重的用量(为人临床拟用量的90倍)长期服用，对大鼠肾脏有一定损伤，可造成尿中蛋白含量增加，肾近曲小管出现轻度病理性改变。停药2周后，此毒性反应可基本消失；164、30mg/kg体重的用量则无此毒性反应。各组大鼠其它各项检验指标均未见明显异常，表明几丁糖酯在临床拟用给药剂量范围内是安全的。

(三)特殊毒性研究

经研究表明，几丁糖酯无明显的致畸胎和致突变的毒副作用。

生物学研究表明，几丁糖酯具有明显的调血脂、抗氧化及防止动物实验性动脉粥样硬化形成的作用，且毒副作用低，有望将其开发为一类具有防治动脉粥样化作用的新药。

Claims (3)

1、一种几丁糖酯，其特征是其化学名称为3-O-取代-6-O-取代-β-1，4-D-2-氨基-2-脱氧-葡聚糖，分子式为：-(C₆H₉NO₄R₁R₂)_n-其中n＝5～30，R₁＝SO₃Na或H，R₂＝SO₃Na或C_mH_2mCOONam＝1-3。

2、一种制备几丁糖酯的方法，其特征是将甲壳胺悬浮于异丙醇中，加入NaOH进行反应后，分批加入氯烷酸的异丙醇溶液，反应后抽滤出反应产物，脱水，减压干燥，得到中间体，将中间体加入硫酸化试剂中，将反应产物洗涤至PH＝4左右用水将产物溶解并过滤，调节pH到8.0-10.0，将上述液体纯化，用乙醇沉淀，反复洗涤，脱水，最后减压真空干燥。

3、权利要求1所述的几丁糖酯在制备防治心脑血管疾病的药物中的应用。