CN112138011A - 防己诺林碱在制备防治溃疡性结肠炎的药物中的应用 - Google Patents

防己诺林碱在制备防治溃疡性结肠炎的药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN112138011A
CN112138011A CN202011077920.5A CN202011077920A CN112138011A CN 112138011 A CN112138011 A CN 112138011A CN 202011077920 A CN202011077920 A CN 202011077920A CN 112138011 A CN112138011 A CN 112138011A
Authority
CN
China
Prior art keywords
fangchinoline
ulcerative colitis
mice
colon
medicine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202011077920.5A
Other languages
English (en)
Inventor
窦薇
于之伦
岳备
任怡静
张婧
任君宇
王峥涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai University of Traditional Chinese Medicine
Original Assignee
Shanghai University of Traditional Chinese Medicine
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai University of Traditional Chinese Medicine filed Critical Shanghai University of Traditional Chinese Medicine
Priority to CN202011077920.5A priority Critical patent/CN112138011A/zh
Publication of CN112138011A publication Critical patent/CN112138011A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及医药学领域，特别是涉及一种双苄基异喹啉类生物碱化合物的新的医药用途。本发明提供了防己诺林碱在制备防治溃疡性结肠炎的药物中的应用。较优选的。本发明的防己诺林碱是作为唯一的活性成分用于制备所述防治溃疡性结肠炎的药物。本发明的防己诺林碱可用于制备防治溃疡性结肠炎的药物。

Description

防己诺林碱在制备防治溃疡性结肠炎的药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种双苄基异喹啉类生物碱化合物的新用途。
背景技术
溃疡性结肠炎(UC)是一种病因不明极易复发的肠道炎症性疾病，与克罗恩病(CD)共同组成炎症性肠病(IBD)。UC可发生于各年龄层，难治愈，且发病率在我国有显著增加的趋势，是现代难治病之一。病变主要累及结直肠黏膜的慢性非特异性炎症以腹痛、腹泻、黏液血便、里急后重为主，病程迁延不愈，易反复发作，并有发生癌变的可能性。目前治疗UC以西药主，包含甾体类和非甾体类两大类，例如糖皮质激素类、氨基水杨酸类、抗生素及免疫抑制剂等。但是长期使用这些药物，副作用较大，且停药后易反弹，如临床用药SASP可以引起肝毒性。由于我国中药资源丰富，从天然植物中筛选具有活性的新化合物或已知结构的天然化合物的新用途已成为新药开发的主要途径之一。因此，从天然植物中寻找天然治疗溃疡性结肠炎的药物是本领域的一个重要课题。
防己诺林碱(Fangchinoline,FAN)是防己科防己干燥根中生物碱的主要提取物，是一种结构复杂的双苄基异喹啉类生物碱，具有抗炎镇痛、利尿消肿和抑制肿瘤等作用。但目前未见防己诺林碱可作为唯一活性成分用于制备预防或治疗溃疡性结肠炎的药物中的相关报道。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种防己诺林碱新的医药用途。
具体地说，本发明提供了一种防己诺林碱在制备防治溃疡性结肠炎的药物中的应用。
在一优选例中，所述防己诺林碱是作为唯一的活性成分用于制备防治溃疡性结肠炎的药物。
本发明各个方面的细节将在随后的章节中得以详尽描述。通过下文以及权利要求的描述，本发明的特点、目的和优势将更为明显。
附图说明
图1体现了防己诺林碱对溃疡性结肠炎小鼠体重的影响；
图2体现了防己诺林碱对溃疡性结肠炎小鼠血便发生率的影响；
图3体现了防己诺林碱对溃疡性结肠炎小鼠结肠长度的影响，图3A小鼠结肠整体外观，图3B小鼠结肠长度；
图4体现了防己诺林碱对溃疡性结肠炎小鼠结肠组织病理的影响，图4A小鼠结肠HE染色，图4B组织病理评分；
(在上述图中：a表示正常对照组，b表示模型对照组，c表示SASP组，d表示防己诺林碱组)
具体实施方式
本发明的问世部分是基于这样一个意外发现：防己诺林碱可以明显改善实验性溃疡性结肠炎小鼠的体重减轻、血便、结肠缩短以及组织病理损伤等症状。因此，防己诺林碱可用于制备防治肠炎，特别是溃疡性结肠炎的药物。
进而，本发明提供了防己诺林碱在制备防治溃疡性结肠炎的药物中的应用。
本发明的防己诺林碱的分子式为：C37H40N2O6，分子量为：608.71，其结构式如下：
Figure BDA0002717770250000021
本发明的防己诺林碱可通过商业途径从成都埃法生物科技有限公司、成都曼思特生物科技有限公司、上海源叶生物科技有限公司等处购买获得。其纯度均符合药用标准。本发明的防己诺林碱的纯度以≥97％最佳。
本发明的防己诺林碱可单独使用或以药物组合物的形式使用。药物组合物包括作为活性成分的本发明的防己诺林碱及可药用载体。较佳地，本发明的药物组合物含有0.1-99.9％重量百分比的作为活性成分的本发明的防己诺林碱。“可药用载体”不会破坏本发明的防己诺林碱的药学活性，同时其有效用量，即能发挥药物载体作用时的用量对人体无毒。
所述可药用载体包括但不限于：软磷脂、硬脂酸铝、氧化铝、离子交换材料、自乳化药物传递系统、吐温或其他表面活化剂、血清蛋白、缓冲物质如磷酸盐、氨基乙酸、山梨酸、水、盐、电解质如硫酸盐精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅酸镁、饱和脂肪酸部分甘油酯混合物等。
其他常用的药物辅料如粘合剂(如微晶纤维素)、填充剂(如淀粉、葡萄糖、无水乳糖和乳糖珠粒)、崩解剂(如交联PVP、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素)、润滑剂(如硬脂酸镁)以及吸收促进剂、吸附载体、香味剂、甜味剂、赋形剂、稀释剂、润湿剂等。
本发明的防己诺林碱以及其药物组合物可按本领域常规方法制备并可以通过肠道或非肠道或局部途径给药。口服制剂包括胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等；非肠道给药制剂包括注射液等；局部给药制剂包括霜剂、贴剂、软膏剂、喷雾剂等。优选为口服制剂。
本发明的防己诺林碱以及其药物组合物的给药途径可以为口服、舌下、经皮、经肌肉或皮下、皮肤粘膜、静脉、尿道、阴道等。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本专利说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
实施例1：
1、实验材料
1.1药材
防己诺林碱(CAS:436-77-1,MW 608.71，HPLC纯度≥98％，成都埃法生物科技有限公司)；葡聚糖硫酸钠(DSS，CAS：9011-18-1，MW 36-50kDa,由美国MP Biomedicals公司生产)；柳氮磺胺吡啶(SASP，CAS：599-79-1，分子量398.39，HPLC纯度≥98％，由美国Sigma-Aldrich公司生产)。
1.2实验动物
体重20±2g的C57BL/6J雌性小鼠(8周)，由上海中医药大学实验动物中心提供，动物合格证号：SYXK(沪)2018-0032。置于常规饲养环境，自由进食和饮水。
2、实验方法
2.1 溃疡性结肠炎模型的建立
选择体重均一的C57BL/6J雌性小鼠(20±2g)，采用国际通用的溃疡性结肠炎造模方法(Gastroenterology 2002,123:256-70；PLoS One 2012,7:e36075)，在研究开始阶段，使小鼠自由进食和饮水，在初期适应阶段后，将水换成4.5％(w/v)的DSS，自由饮用7天，以引起溃疡性结肠炎。
2.2 分组及给药方法
正常对照组：10只，给予正常饮食。
模型对照组：10只，给予4.5％DSS溶液自由饮用7天。
SASP组：10只，给予4.5％DSS溶液的同时灌胃给予SASP(350mg/kg)连续7天。
防己诺林碱组：10只，给予4.5％DSS溶液的同时灌胃给予防己诺林碱(50mg/kg)连续7天。
实验期间，每天新鲜制备剂量制剂，用0.5％的羧甲基纤维素钠溶解，并在制备1小时内使用。
2.3 肠炎的评估
腹泻、血便、组织病理分析等均参考前期研究发表论文(Am J PhysiolGastrointest Liver Physiol,2015,309(7):G517-G527)所述的方法。实验期间每天记录体重变化、腹泻及血便症状。实验结束后麻醉并颈椎脱臼处死小鼠，打开腹腔，取出结肠，测量从盲肠到直肠的结肠长度。并取末端结肠做组织切片，进行H&E染色，对H&E染色结肠标本进行病理评分：(1)炎症细胞的渗出评分标准：0分-黏膜固有层内有极少量炎症细胞，1分-黏膜固有层内有较多的炎症细胞或黏膜固有层内的炎症细胞增多，2分-炎症细胞扩散至黏膜下层，3分-全层均有炎症细胞渗出；(2)组织损坏评分标准：0分-无黏膜损伤，1分-非连续的黏膜上皮损坏，2分-表层黏膜糜烂，3分-广泛的黏膜破损并向肠壁深层扩展。将炎症细胞的渗出计分和组织损坏计分相加，计算出组织病理评分(1-6分)。
2.4 ELISA法检测结肠组织TNF-α的含量
实验结束后麻醉并颈椎脱臼处死小鼠，打开腹腔，取出结肠，称重后匀浆。匀浆液于4℃，在2000转/min离心10分钟。取10μL上清液，用ELISA试剂盒(R&D systems,Minneapolis,MN,USA)测定TNF-α的含量，具体操作均参照试剂盒说明书。用BCA法测定蛋白含量。结果表示为pg/mg protein。
2.5 统计分析
所有实验数据均重复3次，结果以平均值±标准差表示，采用SPSS 16.0统计软件对实验数据采用单向方差分析(One-way ANOVA)及LSD检验，P<0.05为统计学上差异有显著性。
3、结果
3.1 防己诺林碱对溃疡性结肠炎的治疗作用
3.1.1 对溃疡性结肠炎小鼠体重的影响
图1体现了防己诺林碱对溃疡性结肠炎小鼠体重的影响。在整个实验过程中，正常对照组小鼠的体重变化平稳，第7天的体重(20.6±0.2g)增加了0.6％；模型组小鼠的体重持续下降，第7天的体重(18±0.3g)减轻率是10.1％；SASP组(19±0.2g)和防己诺林碱组(19.4±0.2g)小鼠的体重减轻率分别为8.2％和5.4％，与模型组相比均有显著性差异(P<0.01和P<0.001)。说明SASP(350mg/kg)和防己诺林碱(50mg/kg)均能明显改善DSS引起的溃疡性结肠炎小鼠的体重减轻症状。
3.1.2 对溃疡性结肠炎小鼠血便发生率的影响
图2体现了防己诺林碱对溃疡性结肠炎小鼠血便发生率的影响。在整个实验过程中，正常对照组小鼠无血便发生。从第4天开始，除正常对照组外的其余3组小鼠开始出现血便症状，以模型组小鼠最为严重。模型组第7天的血便发生率为90.7％；SASP组第7天的血便发生率为45.8％；防己诺林碱组血便持续发生到第7天，血便发生率为35.6％。防己诺林碱和SASP组与模型组相比腹泻和血便程度显著减轻，均有显著性差异(P<0.001)，说明SASP(350mg/kg)和防己诺林碱(50mg/kg)均能明显改善DSS引起的溃疡性结肠炎小鼠的血便症状。
3.1.3 对溃疡性结肠炎小鼠结肠长度的影响
图3体现了防己诺林碱对溃疡性结肠炎小鼠结肠长度的影响。与正常对照组(9.4±0.5cm)相比，模型组(4.5±0.5cm)小鼠的结肠肿胀、出血(图3A)，且明显缩短，缩短率为50.1％(图3B)；SASP组(5.5±0.8cm)和防己诺林碱(6.1±0.7cm)小鼠的结肠有轻微肿胀和出血(图3A)，缩短率分别为38.1％和30.6％(图3B)，与模型组相比均有显著性差异(P<0.001和P<0.05)。说明SASP(350mg/kg)和防己诺林碱(50mg/kg)均能明显改善DSS引起的溃疡性结肠炎小鼠的结肠缩短症状。
3.1.4 对溃疡性结肠炎小鼠结肠组织病理的影响
图4体现了防己诺林碱对溃疡性结肠炎小鼠结肠组织的损伤修复作用。模型组小鼠的结肠组织为典型炎症黏膜表现，可见黏膜、黏膜下层甚至肌层大量炎性细胞浸润，组织结构紊乱、断裂，黏膜下层出血、水肿，毛细血管扩张；SASP(350mg/kg)组和防己诺林碱(50mg/kg)组小鼠的结肠组织可见病变减轻，溃疡愈合，黏膜下层出血减轻(图4A)。
依据代表炎性组织损伤的1-6分评分标准，正常对照组小鼠计分为0；模型组小鼠计分(5.5±0.3分)显著增加；SASP组(4.5±0.4分)和防己诺林碱组(3.5±0.3分)小鼠计分均减少，与模型组相比均有显著性差异(P<0.001和P<0.05)(图4B)。
综上结肠组织病理分析结果表明，SASP与防己诺林碱均可显著改善DSS引起的溃疡性结肠炎小鼠的结肠黏膜组织病理损伤和炎性细胞浸润症状。
3.1.5 对溃疡性结肠炎小鼠结肠组织TNF-α含量的影响
取结肠标本称重后匀浆，用ELISA试剂盒测定匀浆上清液中TNF-α的含量，结果见表1。
表1.防己诺林碱对溃疡性结肠炎小鼠结肠组织TNF-α含量的影响
Figure BDA0002717770250000061
表1体现了防己诺林碱对溃疡性结肠炎小鼠结肠组织TNF-α含量的影响。与正常对照组TNF-α含量(15.3±2.0)相比，模型组小鼠结肠组织TNF-α含量(200.4±17.6)明显增加(P<0.001)；灌胃给予SASP(100.3±10.1)或防己诺林碱(131.1±8.7)后，小鼠结肠组织的TNF-α含量下降，二者与模型组相比，差异均有显著性(P<0.001)。表明SASP与防己诺林碱均能显著减少DSS引起的炎症反应中TNF-α的组织含量。
综上研究结果表明，防己诺林碱可以明显改善溃疡性结肠炎小鼠的体重减轻、血便、结肠缩短和结肠黏膜损伤等症状。
本发明所涉及的多个方面已做如上阐述。然而，应理解的是，在不偏离本发明精神之前提下，本领域专业人员可对其进行等同改变和修饰，所述改变和修饰同样落入本申请所附权利要求的覆盖范围。

Claims (2)

1.防己诺林碱在制备防治溃疡性结肠炎的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述防己诺林碱是作为唯一的活性成分用于制备所述防治溃疡性结肠炎的药物。
CN202011077920.5A 2020-10-10 2020-10-10 防己诺林碱在制备防治溃疡性结肠炎的药物中的应用 Pending CN112138011A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011077920.5A CN112138011A (zh) 2020-10-10 2020-10-10 防己诺林碱在制备防治溃疡性结肠炎的药物中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011077920.5A CN112138011A (zh) 2020-10-10 2020-10-10 防己诺林碱在制备防治溃疡性结肠炎的药物中的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112138011A true CN112138011A (zh) 2020-12-29

Family

ID=73952904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011077920.5A Pending CN112138011A (zh) 2020-10-10 2020-10-10 防己诺林碱在制备防治溃疡性结肠炎的药物中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112138011A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006176480A (ja) * 2004-12-20 2006-07-06 Isao Adachi Ｌ−ヒスチジン脱炭酸酵素阻害剤
CN101669950A (zh) * 2009-09-28 2010-03-17 南方医科大学 苦豆碱在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用
WO2014165087A1 (en) * 2013-03-12 2014-10-09 Hiv Diagnostics, Inc. Mdr method and products for treating hiv/aids
CN110179859A (zh) * 2019-06-27 2019-08-30 香港科技大学深圳研究院 防己提取物及防己诺林碱在制药中的应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006176480A (ja) * 2004-12-20 2006-07-06 Isao Adachi Ｌ−ヒスチジン脱炭酸酵素阻害剤
CN101669950A (zh) * 2009-09-28 2010-03-17 南方医科大学 苦豆碱在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用
WO2014165087A1 (en) * 2013-03-12 2014-10-09 Hiv Diagnostics, Inc. Mdr method and products for treating hiv/aids
CN110179859A (zh) * 2019-06-27 2019-08-30 香港科技大学深圳研究院 防己提取物及防己诺林碱在制药中的应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NOBUYUKI ONAI ET AL.: "Inhibitory Effects of Bisbenzylisoquinoline Alkaloids on Induction of Proinflammatory Cytokines, Interleukin-1 and Tumor Necrosis Factor-α", 《PLANTA MED》 *
李伯和等: "粉防己碱对溃疡性结肠炎大鼠治疗作用的观察", 《河南职工医学院学报》 *
胡屹屹 等: "六种中药生物碱对 LPS 作用下猪血管 内皮细胞分泌细胞因子的影响", 《北京农学院学报》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2012224641A (ja) ピルフェニドンおよび薬学的に受容可能な賦形剤のカプセル処方物
JP3721196B2 (ja) 新生物疾患および自己免疫疾患の治療または予防のためのマグネシウムベースの製品の使用
WO2008122190A1 (fr) Composition comprenant de la l-carnitine ou ses dérivés et son utilisation
CN102973554B (zh) 土木香内酯在制备防治溃疡性结肠炎的药物或食品中的应用
CN111991387B (zh) 去氢二异丁香酚在制备防治溃疡性结肠炎的药物中的应用
CN114209810A (zh) 枸杞糖肽在制备用于预防或治疗炎性肠病的药物中的用途
CN116196323B (zh) 香蒲新苷在制备降尿酸和/或治疗肾损伤药物中的应用
AU2018446089B2 (en) Pharmaceutical use of anemoside B4 against acute gouty arthritis
JP2002528511A (ja) 生薬を主成分とした安定化された抗ガン剤組成物及びその製造方法
CN112138011A (zh) 防己诺林碱在制备防治溃疡性结肠炎的药物中的应用
CN105147703B (zh) 黄柏酮在制备防治溃疡性结肠炎的药物中的应用
CN112107564A (zh) 五味子醇甲在制备防治溃疡性结肠炎的药物中的应用
KR101320945B1 (ko) 에스-알릴-엘-시스테인을 유효성분으로 포함하는 대장염 예방 또는 치료용 조성물 및 이를 포함하는 의약제제
CN105079012B (zh) 天麻素在制备防治溃疡性结肠炎的药物或食品中的应用
WO2003015807A1 (en) Side effct-relieving agents and/or hypoglycemic effect enhancers for thiazolidine derivatives
CN105147661B (zh) 升麻素在制备防治溃疡性结肠炎的药物或食品中的应用
WO2016121147A1 (ja) 注腸剤
CN108785300B (zh) α-倒捻子素在制备预防和治疗痛风和高尿酸血症的药物中的应用
CN112826820B (zh) Nlrp3抑制剂及其应用
CN116139258B (zh) 刺梨sod在制备用于预防或治疗肠道疾病药物中的用途
CN114984056B (zh) 一种治疗克罗恩病的天然产物提取物及其应用
KR100793236B1 (ko) 대장염 치료용 약학적 조성물
CN112294817B (zh) 多韦替尼用于治疗高尿酸相关疾病的用途
CN112656794B (zh) 吡咯喹啉醌或其盐在制备用于防治前列腺增生药物中的用途及药物组合物
CN105078960A (zh) 芫花素在制备防治溃疡性结肠炎的药物或食品中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20201229

RJ01 Rejection of invention patent application after publication