CN112107726A - 3D打印Ti-PDA-BMP-2骨缺损修复组织工程支架的制备方法 - Google Patents

3D打印Ti-PDA-BMP-2骨缺损修复组织工程支架的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了3D打印Ti‑PDA‑BMP‑2骨缺损修复组织工程支架的制备方法。本发明3D打印Ti‑PDA‑BMP‑2骨缺损修复组织工程支架由Ti6Al4V粉末通过3D打印技术制备成为具有可控外形、孔隙微结构及理化特性可控的支架，通过纤维表面的聚多巴胺粘附具备骨修复能力的生物因子BMP‑2，可用于骨缺损的修复治疗。本发明具有结构简单可靠，外形与微结构可控，表面改性简便高效，力学性能可靠，生物活性及安全性高，植入方便，创伤小、成本低的优点。

Description

3D打印Ti-PDA-BMP-2骨缺损修复组织工程支架的制备方法
分案说明
本申请是申请日为2018-6-15，申请号为2018106168273，发明名称为“3D打印 Ti-PDA-BMP-2骨缺损修复组织工程支架及其制备方法”的分案申请。
技术领域
本发明属于骨组织修复及重建领域，涉及3D打印Ti-PDA-BMP-2骨缺损修复组织工程支 架的制备方法。
背景技术
骨缺损的修复和重建是骨科临床面临的问题之一。众所周知，自体骨被认为是骨移植的金标准， 但其来源有限且可能导致供给部位的坏死、术后的慢性疼痛、过敏反应和感染等并发症。而同 种异体骨和异种骨由于来源广泛且不需要额外的手术操作而被广泛应用，但同时也存在缓慢的 整合与重塑、免疫排斥反应和疾病传播等并发症，尤其是降低了移植物的骨诱导性和骨传导性。
目前支架材料有生物活性磷酸钙陶瓷、磷酸钙骨水泥(CPC)、羟基磷灰石(HA)、珊瑚、 石膏；聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)；胶原、脱钙骨基质(DBM)、纤维蛋白凝块(FC)等。而理想的骨基质材料应具备以下几个条件:(1)良好的生物相容性,在植入体内以后,无论其 本身或其降解产物都应对机体无毒副作用,不会产生炎症反应,不会引起宿主的移植排斥反应。 (2)材料的降解速率必须与新骨的生成速率相匹配，材料完成支架作用后,可被完全吸收。(3) 具有孔隙率至少达90％以上的三维立体结构和一定的坚韧性,为组织细胞提供高比率的接触 表面积和生长空间。(4)材料不仅能维持细胞形态和表型,而且能促进细胞粘附、增殖,诱导 组织再生。虽然目前研究的多孔陶瓷材料、高分子材料及其他们的复合材料等能够作为有潜力 的骨移植支架材料，但是它们均存在种种弊端，尤其是不能满足承重部位骨组织修复的要求。 近几年来，三维多孔结构的金属支架的潜在应用吸引了越来越多的研究者的注意力，三维多孔 结构的金属支架被认为一种很有前景的骨移植材料而广泛应用于骨科和牙科领域。和陶瓷、聚 合物材料相比，金属因其较高的机械强度和断裂韧性而适合承重部位的应用。在众多金属材料 中，钛及其合金因其良好的生物相容性、生物安全性、良好的机械特性以及耐腐蚀性等优点而 被广泛应用。
但钛金属作为支架材料，同样具有生物活性较低的问题，因此，目前已开展众多基于材料 本身的改性及种子细胞及骨生成和吸收相关的生长因子的复合的研究。材料本身改性主要依靠 理化因素的处理，包括酸碱处理，电磁及氧化还原的方式引入其他元素以期待提升支架的生物 活性。这些方法在支架制备过程中即较为复杂，且均一性难以得到控制。而种子细胞是组织工 程化骨的关键问题。理想的种子细胞具有取材容易,对机体损伤小；体外扩增容易，表达稳定； 植入体内无免疫排斥，具有成骨较强能力，而无致瘤性。目前研究较多的有成骨细胞、骨髓基 质细胞、间充质干细胞、脂肪干细胞及胚胎干细胞等。但是对于金属支架而言，较低的细胞携 带率仍是阻碍其进一步发展的瓶颈。至于生长因子，目前发现认识的骨生成相关的有骨形态发 生蛋白(bone morphogenetic proteins,BMP)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、类胰岛素生长因子(insulin-like growth factor,IGF)、碱性成 纤维细胞生长因子(fibroblast growth factorFGF)、血小板衍生因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、血管内皮细胞生长因子(vascu2larendothelial growth factor，VEGF)等。但是生物活性 因子存在免疫排斥、病原体传播、过敏反应、潜在致肿瘤、致畸形可能性，生物安全性得不到 保证，而且临床级的rhBMP-2、TGF-β等生物因子往往需要进口，且价格昂贵，每毫克的采购 价就达到近千美元。
综上所述，开发出一种结构简单可靠，力学强度合适，手术植入方便，对人体创伤小， 低成本、可诱导骨长入的组织工程化骨以行骨缺损的修复治疗对我国的卫生事业发展、对建 设创新性国家都有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种3D打印Ti-PDA-BMP-2骨缺损修复 组织工程支架。
本发明的另一目的是提供该3D打印Ti-PDA-BMP-2骨缺损修复组织工程支架的制备方法。
本发明的目的可通过以下技术方案实现：
一种3D打印Ti-PDA-BMP-2骨缺损修复组织工程支架，由Ti6Al4V经3D打印技术制备的 具有多孔结构的3D打印Ti支架，Ti支架的纤维表面的PDA涂层以及PDA涂层表面吸附的 BMP-2组成。
所述的3D打印Ti-PDA-BMP-2骨缺损修复组织工程支架，优选通过激光烧结技术将Ti6Al4V 粉末烧结出成型纤维束、通过纤维束的不同层次与角度的拼接架构制备3D打印Ti支架；随后 在一定条件下使得多巴胺在3D打印Ti支架的纤维表面自聚合形成PDA涂层，从而制备3D打 印Ti-PDA支架；最后，将所得3D打印Ti-PDA支架通过吸附生物因子的方法在PDA涂层表面 负载BMP-2，制备得到3D打印Ti-PDA-BMP-2骨缺损修复组织工程支架。
其中，3D打印的纤维通过不同层次与角度的逐层累积与拼接架构而成的多孔隙结构，孔 隙是各层纤维在0-180°的范围内相交并累积而形成，最终形成0-90°正交行结构以及0-60-120° 三角形结构这样的规律性孔隙，或依据实际根据需要形成梯度化、层次化相交结构。
本发明所述的3D打印Ti-PDA-BMP-2骨缺损修复组织工程支架的制备方法，通过激光烧 结技术将Ti6Al4V粉末烧结出成型纤维束、通过纤维束的不同层次与角度的拼接架构制备3D 打印Ti支架；随后在一定条件下使得多巴胺在3D打印Ti支架的纤维表面自聚合形成PDA涂 层，从而制备3D打印Ti-PDA支架；最后，将所得3D打印Ti-PDA支架通过吸附生物因子的方 法在PDA涂层表面负载BMP-2，制备得到3D打印Ti-PDA-BMP-2骨缺损修复组织工程支架。
本发明所述的制备方法，优选包含以下步骤：
(1)制备3D打印Ti支架
(2)制备3D打印Ti-PDA支架：制备DA-Tris-HCL溶液，其中多巴胺的浓度为2g/L-8g/L，将 3D打印Ti支架加入上述溶液中，避光、不密封状态下搅拌，待DA在Ti纤维表面自聚合形成 PDA后取出支架，得到3D打印Ti-PDA支架；
(3)制备3D打印Ti-PDA-BMP-2骨缺损修复组织工程支架：将已制备好的3D打印Ti-PDA支架 浸泡于含有25或50或100微克μg/mL的BMP-2水溶液中，借助3D打印Ti-PDA支架表面 PDA中含有的酚羟基、含氮基团对溶液中BMP-2的吸附作用，将其固定在基体表面,浸泡8、 16、24h后取出支架，实现不同浓度的Ti-PDA-BMP-2骨缺损修复组织工程支架。
其中，步骤(1)制备3D打印Ti支架的具体方法进一步优选将Ti6Al4V粉末通过激光烧结 形成成型纤维束、通过纤维束的不同层次与角度的拼接架构获得3D打印产物；其外形依据不 同的待修复区的骨缺损形态进行3D打印个性化制造，或通过SLM技术制造为固定外形的支架材 料。
所述的3D打印Ti支架的孔隙为0-90°正交行结构这样的规律性孔隙，或依据实际需要 形成特殊的梯度化、层次化相交结构。
有益效果：
(1)微结构可控特性：本发明是以激光烧结的纤维通过不同层次与角度的逐层累积与拼 接架构而成的多孔隙结构，孔隙中的各层纤维可以在0-180°的范围内相交并累积而形成，每 个纤维之间的距离也可以影响孔隙的大小，这样就最终可以形成多种交叉结构的规律性孔 隙，亦可以依据实际需要形成特殊的梯度化、层次化相交结构；即可以实现外形、内部孔隙 结构的精细控制；
(2)表面修饰的简便与生物因子缓释特性：本发明的3D打印微结构本身包括支架的孔大 小、孔形状、孔取向、孔隙率和连通性及支架粗糙表面特性等均可以调控支架的细胞粘附性 能。而采用聚多巴胺进行表面修饰，不仅简便而且明显改良了金属支架的亲水性及生物相容 性。而聚多巴胺的吸附作用可以提升生长因子的携带效率，并且能够实现生物因子的缓释， 同时，通过改变制作过程中PDA反应时间、生物因子的浓度、生物因子的吸附时间，可进一 步调控支架表面生物因子的负载量，进而调控生物因子的释放特性。
(3)力学性能可调控特性与良好的骨长入特性及生物安全性：本发明的多孔微结构，Ti 合金材料具有较好的弹性模量且处于人体皮质骨与松质骨的弹性模量之间，可以较精准匹配 待修复区的力学环境，依据骨生长的Wolf定律，将有利于新骨的长入与塑形；而且Ti本身具 有良好的生物相容性可以提供有利于干细胞粘附、扩增、成骨分化及骨基质累积的局部微环 境。同时，聚多巴胺的修饰可进一步提高支架表面的亲水性及生物相容性。携带的生物因子 能够缓慢释放，实现了缺损区长时间的高效修复过程，同时，多孔结构有利于营养成分的交 换，进而可促进新骨的长入。本发明采用的Ti金属材料早已广泛应用于骨科内置物的临床使 用中，而聚多巴胺及BMP-2均已证明其安全性，整个修复体系的生物安全性较其他改性方案明 显更高，成骨活性明显提升。
本发明提供的新型3D打印Ti-PDA-BMP-2骨缺损修复组织工程支架，在具备了现有骨修复 材料优点的同时还充分发挥了3D打印技术、支架材料本身的性能，使得本发明具有结构简单 可靠，外形与微结构可控，表面改性简便高效，力学性能可靠，生物活性及安全性高，植入 方便，创伤小、成本低的优点，可以用于骨创伤、骨肿瘤、骨感染后骨缺损的修复治疗。
附图说明
图1为利用本发明3D打印Ti-PDA-BMP-2骨缺损修复组织工程支架进行骨修复的技术路线图。 对于骨缺损患者，去除金属异物等可能影响CT扫描图像的干扰因素外，通过CT扫描获得解剖 数据，并结合骨缺损的病情严重程度，设计具备个性化外形与理化特性的3D打印支架并植入 骨缺损区域。对于无法获取精确解剖数据的患者，使用预先准备好的3D打印Ti-PDA-BMP-2骨 缺损修复组织工程支架，依据实际缺损情况决定植入支架的数量。支架植入后新生骨组织则 不断长入，最终实现修复骨缺损修复的目标。
图2为本发明的纤维层叠排列、建立三维多孔结构的示意图。
A、B为支架纤维依不同层次叠加排列的二维示意图，可以看到支架的孔隙形态由支架纤维的层 叠确定，包括孔大小、孔形状、孔取向、孔隙率和连通性等。C为提供了采用0-90°层叠排列 形成具有正方形的3D打印Ti支架的结构示意图。
图3提供了采用0-60-120°层叠排列形成具有三角形的3D打印Ti支架的结构示意图。在实际工 作中，亦可以依据不同待修复区力学环境、骨缺损程度等的实际要求，通过对支架纤维层叠 的调控，进而制备个性化设计、具备特定孔隙微结构的支架。
图4为本发明采用通用化设计与3D打印技术制备支架的技术路线示意图。
1为Ti6Al4V粉末；2为支架制备的3D打印示意图，将粉末通过激光烧结制备3D打印Ti支架；3 为对获取的Ti支架进行PDA涂层以制备3D打印Ti-PDA支架；4为将3D打印Ti-PDA支架与含 BMP-2的溶液进行混合，制备3D打印Ti-PDA-BMP-2骨缺损修复组织工程支架；5为获取的通 用3D打印Ti-PDA-BMP-2骨缺损修复组织工程支架。
图5为本发明植入骨缺损区后发挥促进骨组织长入生物学作用的示意图。
1为正常骨组织；2为支架植入骨缺损部位；3显示3D打印Ti支架局部放大后单根支架纤维上生 物因子的示意图；4为Ti支架纤维各种因子的释放；5为支架表面及内部因子释放，成骨细胞 的募集及骨组织长入；6为随着骨组织长入以及同周边区域的整合，骨缺损区域逐渐修复。
图6为A和B分别为0-90°3D打印Ti支架实物图及其聚多巴胺修饰后的大体照。C、D分别为 0-60-120°结构支架的实物图以及多巴胺修饰后的大体照。
图7为本发明体内骨修复实验的结果图。
A为骨缺损区域；B为将支架植入骨缺损区域，显示3D打印支架完全嵌入骨缺损区域；C为支架 植入1月后骨组织逐渐生长；D、E分别为支架植入2月、3月的照片，显示新生骨骨组织长入。
具体实施方式
实施例1
1.制备3D打印Ti支架
将Ti6Al4V粉末通过激光烧结形成成型纤维束、通过纤维束0-90°或0-60-120°层叠排 列拼接架构获得的3D打印Ti支架，如图6所示。
2.制备3D打印Ti-PDA支架
当支架结构通过3D打印构建完成后，在使用PDA进行表面修饰，具体步骤包括：
1)配制浓度为0.5mol/L的盐酸(HCL)溶液；
2)称取0.61gTris加入500ml水中溶解，搅拌后用配好的0.5mol/L HCL溶液逐滴加入调节 至pH＝8.5，配制成Tris-HCL溶液备用；
3)多巴胺(Dopamine,DA)溶于上述150ml Tris-HCL溶液中，搅拌溶解，配制为 2％DA-Tris-HCL溶液；
4)将3D打印Ti支架加入上述溶液中，避光、不密封状态下搅拌，800-1000r/分钟，反应 时间24h,待DA在Ti纤维表面自聚合形成PDA后取出支架，得到3D打印Ti-PDA支架。
3.制备3D打印Ti-PDA-BMP-2骨缺损修复组织工程支架
将已制备好的3D打印Ti-PDA支架浸泡于含有25或50或100μg/mL的BMP-2水溶液中，借助3D打印Ti-PDA支架表面PDA中含有的酚羟基、含氮基团对溶液中BMP-2的吸附作用，将其固定在基体表面,浸泡8、16、24h后取出支架，实现不同浓度的Ti-PDA-BMP-2骨缺损修复组织工程支架，如图6所示。
通过手术将制备的3D打印Ti-PDA-BMP-2骨缺损修复组织工程支架植入兔的骨缺损区 域，结果如图7所示。

Claims (4)

1.一种3D打印Ti-PDA-BMP-2骨缺损修复组织工程支架的制备方法，其特征在于通过激光烧结技术将Ti6Al4V粉末烧结出成型纤维束、通过纤维束的不同层次与角度的拼接架构制备3D打印Ti支架；随后在一定条件下使得多巴胺在3D打印Ti支架的纤维表面自聚合形成PDA涂层，从而制备3D打印Ti-PDA支架；最后，将所得3D打印Ti-PDA支架通过吸附生物因子的方法在PDA涂层表面负载BMP-2，制备得到3D打印Ti-PDA-BMP-2骨缺损修复组织工程支架。
2.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
(1)制备3D打印Ti支架
(2)制备3D打印Ti-PDA支架：制备DA-Tris-HCL溶液，其中多巴胺的浓度为2g/L-8g/L，将3D打印Ti支架加入上述溶液中，避光、不密封状态下搅拌，待DA在Ti纤维表面自聚合形成PDA后取出支架，得到3D打印Ti-PDA支架；
(3)将已制备好的3D打印Ti-PDA支架浸泡于含有25或50或100μg/mL的BMP-2水溶液中，借助3D打印Ti-PDA支架表面PDA中含有的酚羟基、含氮基团对溶液中BMP-2的吸附作用，将其固定在基体表面,浸泡8、16、24h后取出支架，实现不同浓度的Ti-PDA-BMP-2骨缺损修复组织工程支架。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)制备3D打印Ti支架的具体方法是将Ti6Al4V粉末通过激光烧结形成成型纤维束、通过纤维束的不同层次与角度的拼接架构获得3D打印产物；其外形依据不同的待修复区的骨缺损形态进行3D打印个性化制造，或通过SLM技术制造为固定外形的支架材料。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的3D打印Ti支架的孔隙为0-90°正交行结构或0-60-120°三角形结构这样的规律性孔隙，或依据实际需要形成特殊的梯度化、层次化相交结构。
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