CN109568674A - 载药型仿生骨修复多孔支架的制备方法及其产品和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种载药型仿生骨修复多孔支架的制备方法及其产品和应用，按比例称量PLGA、nHA，使用转矩流变仪，将熔融的PLGA与nHA粉末混合均匀制备得到3D打印“墨水”；利用熔融3D打印技术将该“墨水”打印成型，配制含生物活性药物的明胶水溶液，将打印好的多孔骨支架浸泡其中，待孔中空气全部排出后，冷冻干燥，制备得到复合载药明胶层的PLGA/nHA多孔骨修复支架。本发明提供的制备方法简单、易行，产品具有良好的生物相容性、力学性能和促骨生长能力，适用于临床修复大块骨、承重骨缺损，满足个性化治疗需求。

Description

载药型仿生骨修复多孔支架的制备方法及其产品和应用
技术领域
本发明涉及一种生物医用材料技术领域的方法，具体是一种载药型仿生骨修复多孔支架的制备方法及其产品和应用。
背景技术
大块骨缺损的修复是骨科临床面临的一个重大难题，随着组织工程学的发展，人工骨修复材料有望取代传统的自体骨或同种异体骨，减轻患者痛苦，同时有更多材料来源，为骨缺损修复提供了新的思路[Dimitriou R, Injury, 2011]。
PLGA是一种生物相容性良好、生物可降解的聚酯高分子材料，在临床植入物领域得到了广泛研究。高分子量的PLGA具有良好的力学性能，可满足承重骨的力学要求；与羟基磷灰石等无机钙类材料复合后，材料还具有良好的骨传导性，可促进骨细胞增殖，是一种理想的骨修复替代材料。3D打印技术应用于加工PLGA，制备骨修复支架，可以精确调控支架的孔径、孔隙率、连通性以及比表面积，有助于细胞黏附生长，方便营养物质运输供给，也可以根据患者受创部位的实际情况，提供个性化设计，实现精确治疗。常用的3D打印技术包括熔融沉积法和溶液成型法等，熔融沉积法是利用PLGA高温熔融的特性，在打印头和打印平台之间形成温度差以完成打印墨水固化，与溶液成型法相比，该方法在打印过程中不使用有机溶剂，可以避免残留有机溶剂带来的毒性，同时也避免溶剂去除导致的力学性能上的损失。但是，熔融沉积法的高温打印过程限制了生物活性类药物的应用。
明胶是由动物体内的胶原蛋白水解制备，具有良好的生物相容性、生物可降解性和保湿性，利用冷冻干燥技术制备多孔表面涂层，可以提高PLGA材料的表面亲水能力，有利于细胞快速粘附。同时，可在明胶涂层中负载生长因子等生物活性类药物，促进骨组织修复。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明目的在于提供一种载药型仿生骨修复多孔支架的制备方法。
本发明的再一目的在于：提供一种上述方法制备的载药型仿生骨修复多孔支架产品。
本发明的又一目的在于：提供一种上述产品的应用。
本发明目的通过下述方案实现：一种载药型仿生骨修复多孔支架的制备方法，包括以下步骤：
（1）将质量比PLGA：nHA =9：1-7的粉末用研钵预混合，加入130-150℃转矩流变仪的共混仓，以70转/分钟熔融共混20分钟，得共混材料； PLGA、nHA粉末用研钵预混合，加入130-150℃转矩流变仪的共混仓，以70转/分钟熔融共混20分钟；
（2）以上述共混材料作为3D打印“墨水”，置于3D打印机高温料筒中，设置打印参数：每层采用水平式打印，间隙为0.1-0.3mm，Z轴每层升高0.2mm，层与层间采用垂直交叉式堆叠，挤出速度设为2-10mm/s，接收平台温度为室温-60℃；
（3）配制浓度为1-10%（w/v）的明胶水溶液，在溶液中溶解骨形态发生蛋白-2（BMP-2）配制成500mg/L载药明胶溶液，将打印好的PLGA/nHA支架浸没于该溶液中，待停止产生气泡后，迅速取出置于-80℃冰箱中冰冻，进行冷冻干燥，制备得到复合载药明胶涂层的PLGA/nHA多孔骨修复支架。
本发明按比例称量PLGA、nHA，使用转矩流变仪，于130-150℃将熔融的PLGA与nHA粉末混合均匀，制备得到3D打印“墨水”；利用熔融3D打印技术将该“墨水”打印成型，其尺寸、孔径等参数可按需求自由调控；配制含生物活性药物的明胶水溶液，将打印好的多孔骨支架浸泡其中，待孔中空气全部排出后，取出样品，进行冷冻干燥，制备得到复合载药明胶层的PLGA/nHA多孔骨修复支架。
其中，步骤（1）中，所述的PLGA的重均分子量10-20W，nHA的粒径小于100nm，混合材料总体积应大于共混仓体积的70%，以达到剪切混合的效果。
在上述方案基础上，步骤（1）中，所述的转矩流变仪熔融温度根据nHA比例进行调整，设置温度随nHA比例的增加而提高，nHA比例越高设置温度应越高。
步骤（2）中料筒温度设置为130-150℃，选用150μm打印针头。
步骤（3）所述的明胶水溶液的配制方法为60℃加热搅拌1h，待明胶充分溶胀后搅拌过夜，搅拌方式可为磁力搅拌或机械搅拌；明胶浓度可根据所需涂层厚度进行调整。
本发明提供一种载药型仿生骨修复多孔支架，根据上述任一所述方法制备得到。
本发明提供一种载药型仿生骨修复多孔支架在大块骨、承重骨修复中的应用。
使用熔融沉积3D打印技术制备用于骨修复材料的PLGA/nHA多孔支架，再以溶液冻干法在支架表面复合载药明胶涂层，制备得到载药型仿生骨修复支架，产品具有良好的生物相容性、力学性能及促骨生长能力，可用于临床大块骨、承重骨的修复替代材料，也可个性化制备成椎间融合器。
基于以上背景，本发明利用熔融沉积3D打印技术制备了PLGA/nHA支架，再通过冷冻干燥技术制备载药明胶表面涂层，制备得到一种力学性能、生物相容性良好的载药型多孔骨修复支架，满足临床大块骨、承重骨修复的需求。
本发明的优点在于：
1、利用熔融沉积3D打印技术制备孔径、孔隙率、形状可控的多孔骨修复支架，避免有机溶剂残留导致的生物毒性，降低溶剂去除时造成的力学性能的损失，适用于临床修复大块骨、承重骨缺损，满足个性化治疗需求。
2、利用冷冻干燥技术将载药明胶层复合在骨修复支架表面，增加了支架的亲水能力，同时克服了熔融打印无法负载生物活性药物的缺陷，负载BMP-2蛋白，进一步提高产品的促骨生长能力。
具体实施方式
以下实施例以发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围并不限于下述的实施例。
实施例1
一种载药型仿生骨修复多孔支架，按以下步骤制备：
（1）3D打印制备多孔骨修复支架
按质量比9：1称量PLGA（Mw=20W）颗粒45g、nHA粉末5g，用研钵进行预混合。将转矩流变仪温度设置为130℃，转速设置为70转/分钟，待温度稳定后，将混合材料缓慢倒入混合仓中，熔融共混20分钟，制备得到3D打印“墨水”备用。3D打印机为Bio-Architect ®-WS，将上述“墨水”置于高温料筒中，料筒温度、打印针头温度设置为130℃，出料针头选用150μm，设置打印参数：每层采用平行式打印，间隙为0.2mm，Z轴方向每次升高0.2mm，层与层间采用垂直交叉式堆叠，挤出速度设为10mm/s，接收平台温度为室温，打印4mm*4mm*4mm立方块。
（2）复合载药明胶涂层
称取明胶10g溶于100mL超纯水中，配制成浓度为10%（w/v）的明胶溶液，之后溶液中加入50mgBMP-2，将（1）中打印好的PLGA/nHA支架浸没于该溶液中，待停止产生气泡后，迅速取出置于-80℃冰箱中冰冻，进行冷冻干燥，制备得到复合载药明胶涂层的PLGA/nHA多孔骨修复支架。
实施例2
一种载药型仿生骨修复多孔支架，按以下步骤制备：
（1）3D打印制备多孔骨修复支架
按质量比8：2称量PLGA（Mw=20W）颗粒50g、nHA粉末12.5g，用研钵进行预混合。将转矩流变仪温度设置为135℃，转速设置为70转/分钟，待温度稳定后，将混合材料缓慢倒入混合仓中，熔融共混20分钟，制备得到3D打印“墨水”备用。3D打印机为Bio-Architect ®-WS，将上述“墨水”置于高温料筒中，料筒温度、打印针头温度设置为130℃，出料针头选用150μm，设置打印参数：每层采用平行式打印，间隙为0.2mm，Z轴方向每次升高0.2mm，层与层间采用垂直交叉式堆叠，挤出速度设为5mm/s，接收平台温度为室温，打印4mm*4mm*4mm立方块。
（2）复合载药明胶涂层
称取明胶10g溶于100mL超纯水中，配制成浓度为10%（w/v）的明胶溶液，之后溶液中加入50mgBMP-2，将（1）中打印好的PLGA/nHA支架浸没于该溶液中，待停止产生气泡后，迅速取出置于-80℃冰箱中冰冻，进行冷冻干燥，制备得到复合载药明胶涂层的PLGA/nHA多孔骨修复支架。
实施例3
一种载药型仿生骨修复多孔支架，按以下步骤制备：
（1）3D打印制备多孔骨修复支架
按质量比7：3称量PLGA（Mw=20W）颗粒50g、nHA粉末21.4g，用研钵进行预混合。将转矩流变仪温度设置为150℃，转速设置为70转/分钟，待温度稳定后，将混合材料缓慢倒入混合仓中，熔融共混20分钟，制备得到3D打印“墨水”备用。3D打印机为Bio-Architect ®-WS，将上述“墨水”置于高温料筒中，料筒温度、打印针头温度设置为150℃，出料针头选用150μm，设置打印参数：每层采用平行式打印，间隙为0.2mm，Z轴方向每次升高0.2mm，层与层间采用垂直交叉式堆叠，挤出速度设为2mm/s，接收平台温度为60℃，打印4mm*4mm*4mm立方块。
（2）复合载药明胶涂层
称取明胶2g溶于100mL超纯水中，配制成浓度为2%（w/v）的明胶溶液，之后溶液中加入50mgBMP-2，将（1）中打印好的PLGA/nHA支架浸没于该溶液中，待停止产生气泡后，迅速取出置于-80℃冰箱中冰冻，进行冷冻干燥，制备得到复合载药明胶涂层的PLGA/nHA多孔骨修复支架。

Claims (7)

1.一种载药型仿生骨修复多孔支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将质量比PLGA：nHA =9：1-7的粉末用研钵预混合，加入130-150℃转矩流变仪的共混仓，以70转/分钟熔融共混20分钟，得共混材料；
（2）以上述共混材料作为3D打印“墨水”，置于3D打印机高温料筒中，设置打印参数：每层采用水平式打印，间隙为0.1-0.3mm，Z轴每层升高0.2mm，层与层间采用垂直交叉式堆叠，挤出速度设为2-10mm/s，接收平台温度为室温-60℃；
（3）配制浓度为1-10%（w/v）的明胶水溶液，在溶液中溶解骨形态发生蛋白-2（BMP-2）配制成500mg/L载药明胶溶液，将打印好的PLGA/nHA支架浸没于该溶液中，待停止产生气泡后，迅速取出置于-80℃冰箱中冰冻，进行冷冻干燥，制备得到复合载药明胶涂层的PLGA/nHA多孔骨修复支架。
2.根据权利要求1所述载药型仿生骨修复多孔支架的制备方法，其特征在于所述步骤（1）中，所述的PLGA的重均分子量10-20W，nHA的粒径小于100nm，混合材料总体积应大于共混仓体积的70%，以达到剪切混合的效果。
3.根据权利要求1所述载药型仿生骨修复多孔支架的制备方法，其特征在于步骤（1）所述的转矩流变仪熔融温度根据nHA比例进行调整，设置温度随nHA比例的增加而提高。
4.根据权利要求1所述载药型仿生骨修复多孔支架的制备方法，其特征在于所述步骤（2）中，料筒温度设置为130-150℃，选用150μm打印针头。
5.根据权利要求1所述载药型仿生骨修复多孔支架的制备方法，步骤（3）中，所述的明胶水溶液的配制方法为60℃加热搅拌1h，待明胶充分溶胀后搅拌过夜，搅拌方式可为磁力搅拌或机械搅拌；明胶浓度可根据所需涂层厚度进行调整。
6.一种载药型仿生骨修复多孔支架，其特征在于根据权利要求1-5任一所述方法制备得到。
7.一种根据权利要求6是载药型仿生骨修复多孔支架在大块骨、承重骨修复中的应用。
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