CN112098567B - 颠茄流浸膏和含有颠茄流浸膏的样品中阿托品的检测方法 - Google Patents
颠茄流浸膏和含有颠茄流浸膏的样品中阿托品的检测方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物分析检测技术领域，具体而言，涉及颠茄流浸膏和含有颠茄流浸膏的样品中阿托品的检测方法。利用高效液相色谱法检测颠茄流浸膏或含有颠茄流浸膏的样品；其中，色谱柱为Chiral CD‑Ph手性色谱柱，流动相为乙腈和磷酸盐缓冲液的混合溶液。该方法能够有效地检测颠茄流浸膏或者含有颠茄流浸膏的样品中天仙子胺的含量，能够判定是否额外添加阿托品，保证原料药和成品药的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及药物分析检测技术领域，具体而言，涉及颠茄流浸膏和含有颠茄流浸膏的样品中阿托品的检测方法。
背景技术
现有技术中颠茄流浸膏，由茄科植物颠茄Atropa belladonna L.的干燥全草经加工制成的流浸膏。文献报道颠茄草中存在的莨菪碱主要为(-)莨菪碱（即天仙子胺），仅含微量的(+)莨菪碱，现行《中国药典》2015年版一部颠茄流浸膏【鉴别】（1）采用硫酸阿托品为对照进行薄层鉴别，所用显色剂为生物碱的通用显色剂稀碘化铋钾试液，天仙子胺和其外消旋体阿托品在相同位置均显相同颜色的斑点，无法有效区分(-)莨菪碱和阿托品；同时采用HPLC法对其生物碱的含量进行了测定，并以硫酸阿托品计，规定其定量下限。实际上颠茄流浸膏中主要应含天仙子胺，以及含微量的(+)莨菪碱，而不应含阿托品，现行颠茄流浸膏质量标准鉴别时使用硫酸阿托品作对照，生物碱含量测定时以硫酸阿托品计算含量不科学。为此急需建立了一种能够有效检测颠茄流浸膏原料和含有颠茄流浸膏的药物成品中真实的(-)莨菪碱的含量，并判定是否非法添加阿托品的检测方法。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供颠茄流浸膏和含有颠茄流浸膏的样品中阿托品的检测方法。该方法能够有效地检测颠茄流浸膏或者含有茄流浸膏的样品中天仙子胺的含量，继而能够判定是否额外添加阿托品，保证原料药和成品药的安全性。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明实施例提供一种颠茄流浸膏中阿托品的检测方法，利用高效液相色谱法检测颠茄流浸膏；其中，色谱柱为Chiral CD-Ph手性色谱柱，流动相为乙腈和磷酸盐缓冲液的混合溶液。
发明人发现采用上述特定的手性色谱柱和流动相能够有效检测颠茄流浸膏中天仙子胺的含量，而后根据天仙子胺等物质的出峰面积比较，继而判定是否额外非法添加阿托品，若更改了流动相的成分或者更改色谱柱都会导致检测结果不准确，或者无法检测。
在可选的实施方式中，所述磷酸盐缓冲液的pH为3.8-4.2，优选为4.0；所述磷酸盐缓冲液的浓度为3.2-3.6g/L，优选为3.4g/L；所述磷酸盐缓冲液为磷酸二氢钾缓冲液。
虽然本发明实施例仅提供了磷酸二氢钾形成的缓冲溶液，但是可以理解的采用磷酸氢钾、磷酸氢钠或者磷酸二氢钠形成的具有上述相同条件的缓冲液也可以形成流动相，继而检测颠茄流浸膏。
优选地，所述磷酸盐缓冲液的制备步骤包括：将磷酸盐与水混合溶解，而后加入三乙胺，并用磷酸调节pH；
优选地，所述流动相中所述乙腈和所述磷酸盐缓冲液的体积比为4-6:94-96；优选为5:95。乙腈和磷酸盐缓冲液采用特定的体积比能够提升检测结果的准确性。
在可选的实施方式中，高效液相色谱法采用的对照品为硫酸天仙子胺和硫酸阿托品；高效液相色谱法采用的对照品的溶液的浓度为：所述硫酸天仙子胺的浓度为0.24-0.26mg/mL；所述硫酸阿托品的浓度为0.48-0.52 mg/mL。
在可选的实施方式中，在利用所述高效液相色谱法进行检测之前，对所述颠茄流浸膏进行预处理，形成供试品溶液；
优选地，所述供试品溶液的制备步骤包括：将所述颠茄流浸膏与硫酸溶液混合，而后调节pH至9-10；然后，再萃取得到萃取液，并去除萃取液中的溶剂，而后加入醇溶剂形成所述供试品溶液。
颠茄流浸膏中含有的活性成分为天仙子胺，而采用的对照为硫酸天仙子胺和硫酸阿托品，因此，需要对颠茄流浸膏进行处理，继而才能与对照品进行对比，保证检测结果的准确性。
且检测完成后对谱图进行分析，判定是否添加阿托品，具体判定方法如下：颠茄流浸膏的高效液相图谱中(+)莨菪碱/(-)莨菪碱的峰面积的比值不超过0.33时，则判定为未添加阿托品；反之，则判定为添加阿托品；最优选地，含有颠茄流浸膏的样品的高效液相图谱中未出现(+)莨菪碱的峰。
颠茄流浸膏不仅仅可以单独使用，还可以与其他药物配合形成复方药，例如，消炎镇痛膏，复方药中含有其他药物成分，利用薄层色谱进行分析时，颜色难以区分，难以判断斑点是灰蓝色还是红棕色，说明现有的TLC法检查消炎镇痛膏或者其他成品药是否添加阿托品不适用。
因此，第二方面，本发明实施例提供一种含有颠茄流浸膏的样品中阿托品的检测方法，利用高效液相色谱法检测含有颠茄流浸膏的样品；其中，色谱柱为Chiral CD-Ph手性色谱柱，流动相为乙腈和磷酸盐缓冲液的混合溶液。
在可选的实施方式中，所述磷酸盐缓冲液的pH为3.8-4.2，优选为4.0；
优选地，所述磷酸盐缓冲液为磷酸二氢钾缓冲液；
优选地，所述磷酸盐缓冲液的浓度为3.2-3.6g/L，优选为3.4g/L；
优选地，所述流动相中所述乙腈和所述磷酸盐缓冲液的体积比为4-6:94-96；优选为5:95；
优选地，高效液相色谱法采用的对照品为硫酸天仙子胺和硫酸阿托品；
优选地，高效液相色谱法采用的对照品的溶液的浓度为：所述硫酸天仙子胺的浓度为0.24-0.26mg/mL；所述硫酸阿托品的浓度为0.48-0.52 mg/mL。
在可选的实施方式中，所述含有颠茄流浸膏的样品为消炎镇痛膏。虽然本发明实施例仅提供了含有颠茄流浸膏的样品为消炎镇痛膏的例子，但是可以理解的是，也可以采用本申请的方法检测其他含有颠茄流浸膏的样品。
在可选的实施方式中，在利用所述高效液相色谱法进行检测之前，对所述消炎镇痛膏进行预处理形成供试品溶液；
优选地，所述供试品溶液的制备步骤包括：利用醇溶剂对所述消炎镇痛膏进行提取得到提取液；而后去除所述提取液中的溶剂，再加入硫酸溶液，接着调节pH至9-10；然后，再萃取得到萃取液，并去除萃取液中的溶剂，而后加入醇溶剂形成所述供试品溶液。
本发明实施例提供的含有颠茄流浸膏的样品中阿托品的检测方法与本发明实施例提供的颠茄流浸膏中阿托品的检测方法的操作条件基本一致，区别在于，含有颠茄流浸膏的样品中还含有其他活性成分，因此，需要对含有颠茄流浸膏的样品进行预处理，继而才能进行进一步检测。
在可选的实施方式中，根据高效液相色谱检测得到的图谱判定含有颠茄流浸膏的样品中是否含有阿托品；具体判定方法如下：含有颠茄流浸膏的样品的高效液相图谱中(+)莨菪碱/(-)莨菪碱的峰面积的比值不超过0.33时，则判定为未添加阿托品；反之，则判定为添加阿托品；
最优选地，含有颠茄流浸膏的样品的高效液相图谱中未出现(+)莨菪碱的峰。
根据本发明的检测方法，检测颠茄流浸膏或者含有颠茄流浸膏的样品后形成的高效液相色谱图中，应不得检出与硫酸阿托品对照品保留时间相同的2个色谱峰。但是现有技术中采用薄层色谱进行检测，发明人进行研究发现，若采用薄层色谱进行检测时，当待检测样品中阿托品与天仙子胺的质量比不高于1:1时，薄层色谱是无法区分的，依然判定为未添加阿托品，因此，为了与现行的法规一致，发明人研究发现，当颠茄流浸膏或者含有颠茄流浸膏的样品中检出与阿托品保留时间相同的2个色谱峰，且 (+)莨菪碱/(-)莨菪碱的峰面积的比值超过0.33时，薄层色谱鉴定为未添加阿托品，因此，颠茄流浸膏或者含有颠茄流浸膏的样品的高效液相色谱图谱中(+)莨菪碱/(-)莨菪碱的峰面积的比值不超过0.33时，则判定为未添加阿托品；反之，则判定为添加阿托品。
本发明具有以下有益效果：本发明实施例通过采用的特定的色谱柱以及流动相继而能够有效利用高效液相色谱分析颠茄流浸膏以及含有颠茄流浸膏的样品中天仙子胺的实际含量，继而能够有效判定颠茄流浸膏以及含有颠茄流浸膏的样品中是否非法添加阿托品，继而保证原料药以及成品药的安全性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为硫酸阿托品对照品检测色谱图；
图2为硫酸天仙子胺对照品检测色谱图；
图3为实施例1提供的供试品溶液检测色谱图；
图4为实施例1提供的阴性样品检测色谱图；
图5为江西吉安三力制药有限公司提供的消炎镇痛膏的高液检测结果图；
图6为山东名人福瑞达卫生材料有限公司提供的颠茄流浸膏的高液检测结果图；
图7为广东粤威制药有限公司提供的颠茄流浸膏的检测结果图；
图8为验证例中阿托品与天仙子胺不同比例的色谱图；
图9为不同公司提供的消炎镇痛膏的薄层色谱检测结果图；
图10为江西吉安三力制药有限公司不同批号的薄层色谱检测结果图；
图11为不同公司提供的颠茄流浸膏的薄层色谱检测结果图；
图12为仪器检出限的检测结果图；
图13为CAPCELL PAK C18色谱柱的检测结果图；
图14为YMC CHIRAL ART Cellulose-C手性色谱柱对硫酸阿托品的检测结果图；
图15为流动相为正己烷-乙醇-二乙醇胺(90：10：0.1) 的检测结果图；
图16为流动相为乙腈-0.1%磷酸溶液(30：70)的检测结果图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种消炎镇痛膏中阿托品的检测方法，包括：
对照品溶液的制备：取硫酸天仙子胺对照品（中国食品药品检定研究院提供，批号：111982-201401）、硫酸阿托品对照品（中国食品药品检定研究院提供，批号：100040-201011），精密称定，加无水乙醇（分析纯）分别制成每1ml各含硫酸天仙子胺0.25mg、硫酸阿托品0.5mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：取消炎镇痛膏（厂商：江西吉安三力制药有限公司的190212，江苏百益制药有限公司提供的批号为180402）700cm2，除去盖衬，剪成条状，置250ml烧瓶中，加乙醇200ml，加热回流1.5小时，取乙醇液，蒸至近干，趁热，分次加入5%硫酸溶液30ml，每次15ml，搅拌，合并5%硫酸搅拌液，用浓氨试液调节pH值至9～10，用三氯甲烷振摇提取2次，每次30ml，合并三氯甲烷液，蒸干，残渣加无水乙醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液。
阴性对照溶液的制备：参照上述供试品溶液制备方法制备不含有颠茄流浸膏的阴性对照溶液。
色谱条件：以苯基氨基甲酸酯化β-环糊精键合硅胶为填充剂（Chiral CD-Ph 4.6mm×250mm，5μm手性色谱柱）；流动相：乙腈和磷酸盐缓冲液的混合溶液；检测波长为210nm；柱温为30℃；进样体积：10～20μl。其中，磷酸盐缓冲液的制备：取磷酸二氢钾3.4g溶于1000ml水中，加入5ml三乙胺，用磷酸调节pH值至4.0，V乙腈：V磷酸盐缓冲液=5：95，乙腈为色谱纯，水为Milli-Q制备的纯化水，其它试剂均为分析纯。
测定方法：分别吸取供试品溶液、对照品溶液、阴性对照溶液，按上述条件进行测定。
检测结果参见图1-图4，其中，图1为硫酸阿托品对照品检测色谱图；图2为硫酸天仙子胺对照品检测色谱图；图3为供试品溶液检测色谱图；图4为阴性样品检测色谱图。
根据图1-图4可知，（1）对硫酸阿托品中(+)莨菪碱和(-)莨菪碱进行手性拆分，发现硫酸阿托品对照品中(+)莨菪碱和(-)莨菪碱峰面积比3066.6∶3068.4，即两者的峰面积比值为1，说明该硫酸阿托品为消旋品。
（2）供试品溶液呈现与硫酸天仙子胺对照品色谱保留时间一致的色谱峰，其中，(+)莨菪碱峰面积/(-)莨菪碱峰面积比值为0.058；而阴性样品中未检出硫酸天仙子胺对照品、硫酸阿托品色谱峰，说明该消炎镇痛膏未非法额外添加阿托品。
实施例2
对18家企业共286批次消炎镇痛膏样品分别采用实施例1提供的检测方法以及药典规定的薄层色谱进行检测，检测结果如下：
| 生产企业 | 批号 | (+)莨菪碱峰面积/(-)莨菪碱峰面积比值 |
| 安徽金马药业有限公司 | 20180117 | 0.188 |
| 安徽金马药业有限公司 | 20190106 | 0.069 |
| 安徽金马药业有限公司 | 20181209 | 0.101 |
| 安徽金马药业有限公司 | 20180804 | 0.192 |
| 安徽金马药业有限公司 | 20190101 | 0.173 |
| 安徽金马药业有限公司 | 20181207 | 0.159 |
| 安徽金马药业有限公司 | 20180815 | 0.122 |
| 安徽金马药业有限公司 | 20181208 | 0.069 |
| 安徽金马药业有限公司 | 20180508 | 0.166 |
| 安徽金马药业有限公司 | 20180912 | 0.059 |
| 安徽金马药业有限公司 | 20180111 | 0.171 |
| 安徽金马药业有限公司 | 20190101 | 0.176 |
| 安徽金马药业有限公司 | 20181205 | 0.198 |
| 安徽金马药业有限公司 | 20181209 | 0.109 |
| 安徽金马药业有限公司 | 20190111 | 0.078 |
| 安徽金马药业有限公司 | 20180904 | 0.169 |
| 安徽金马药业有限公司 | 20181003 | 0.172 |
| 安徽金马药业有限公司 | 20181205 | 0.188 |
| 安徽金马药业有限公司 | 20190114 | 0.069 |
| 安徽金马药业有限公司 | 20190302 | 0.057 |
| 安徽金马药业有限公司 | 20181205 | 0.188 |
| 广东恒健制药有限公司 | 180907 | 0.413 |
| 广东恒健制药有限公司 | 181118 | 0.509 |
| 广东恒健制药有限公司 | 180805 | 0.456 |
| 广东恒健制药有限公司 | 180501 | 0.451 |
| 广东恒健制药有限公司 | 181008 | 0.449 |
| 广东恒健制药有限公司 | 180910 | 0.414 |
| 广东恒健制药有限公司 | 181106 | 0.481 |
| 广东恒健制药有限公司 | 180909 | 0.444 |
| 广东恒健制药有限公司 | 180709 | 0.506 |
| 广东恒健制药有限公司 | 180306 | 0.457 |
| 广东恒健制药有限公司 | 181006 | 0.428 |
| 广东恒健制药有限公司 | 180801 | 0.426 |
| 广东恒健制药有限公司 | 180105 | 0.556 |
| 广东恒健制药有限公司 | 181216 | 0.441 |
| 广东粤威制药有限公司 | 20181209 | 0.498 |
| 广东粤威制药有限公司 | 20171122 | 0.544 |
| 广东粤威制药有限公司 | 20190101 | 0.503 |
| 广东粤威制药有限公司 | 20190108 | 0.494 |
| 广东粤威制药有限公司 | 20180209 | 0.512 |
| 广东粤威制药有限公司 | 20170414 | 0.551 |
| 广东粤威制药有限公司 | 20190115 | 0.514 |
| 广东粤威制药有限公司 | 20180910 | 0.512 |
| 广东粤威制药有限公司 | 20181216 | 0.501 |
| 广东粤威制药有限公司 | 20190108 | 0.495 |
| 广东粤威制药有限公司 | 20190119 | 0.445 |
| 广东粤威制药有限公司 | 20180118 | 0.546 |
| 广东粤威制药有限公司 | 20180312 | 0.501 |
| 广东粤威制药有限公司 | 20190209 | 0.445 |
| 广东粤威制药有限公司 | 20190104 | 0.495 |
| 广东粤威制药有限公司 | 20180704 | 0.468 |
| 广东粤威制药有限公司 | 20180903 | 0.467 |
| 广东粤威制药有限公司 | 20190402 | 0.491 |
| 广东粤威制药有限公司 | 20190210 | 0.496 |
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| 广东粤威制药有限公司 | 20190402 | 0.513 |
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| 广东湛江吉民药业股份有限公司 | A18019 | 0.467 |
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| 广东湛江吉民药业股份有限公司 | A18014 | 0.431 |
| 广东湛江吉民药业股份有限公司 | A19001 | 0.418 |
| 广东湛江吉民药业股份有限公司 | A19008 | 0.434 |
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| 江苏百益制药有限公司 | 190201 | 0.041 |
| 江苏百益制药有限公司 | 190103 | 0.041 |
| 江苏百益制药有限公司 | 190205 | 0.039 |
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| 江苏百益制药有限公司 | 180304 | 0.051 |
| 江苏百益制药有限公司 | 190104 | 0.037 |
| 江苏百益制药有限公司 | 190106 | 0.057 |
| 江苏百益制药有限公司 | 181106 | 0.059 |
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| 江西吉安三力制药有限公司 | 181127 | 0.418 |
| 江西吉安三力制药有限公司 | 181117 | 0.447 |
| 江西吉安三力制药有限公司 | 181103 | 0.498 |
| 江西吉安三力制药有限公司 | 190102 | 0.457 |
| 江西吉安三力制药有限公司 | 180709 | 0.518 |
| 江西吉安三力制药有限公司 | 181117 | 0.451 |
| 江西吉安三力制药有限公司 | 181129 | 0.449 |
| 江西吉安三力制药有限公司 | 180809 | 0.506 |
| 江西吉安三力制药有限公司 | 181203 | 0.442 |
| 江西吉安三力制药有限公司 | 181127 | 0.416 |
| 江西吉安三力制药有限公司 | 181009 | 0.451 |
| 江西吉安三力制药有限公司 | 181117 | 0.447 |
| 江西吉安三力制药有限公司 | 181002 | 0.528 |
| 江西吉安三力制药有限公司 | 181106 | 0.502 |
| 江西吉安三力制药有限公司 | 190212 | 0.058 |
| 江西吉安三力制药有限公司 | 190213 | 0.069 |
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| 江西吉安三力制药有限公司 | 181118 | 0.458 |
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| 江西吉安三力制药有限公司 | 181121 | 0.438 |
| 江西吉安三力制药有限公司 | 181205 | 0.467 |
| 江西吉安三力制药有限公司 | 181111 | 0.498 |
| 江西吉安三力制药有限公司 | 190201 | 0.467 |
| 江西吉安三力制药有限公司 | 190409 | 0.102 |
| 江西吉安三力制药有限公司 | 190407 | 0.087 |
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| 江西吉安三力制药有限公司 | 190601 | 0.088 |
| 江西吉安三力制药有限公司 | 190513 | 0.091 |
| 江西吉安三力制药有限公司 | 190512 | 0.066 |
| 江西吉安三力制药有限公司 | 190408 | 0.081 |
| 江西吉安三力制药有限公司 | 190508 | 0.079 |
| 江西吉安三力制药有限公司 | 190509 | 0.078 |
| 江西吉安三力制药有限公司 | 190510 | 0.081 |
| 辽宁新高制药有限公司 | 181004 | 0.192 |
| 辽宁新高制药有限公司 | 181003 | 0.191 |
| 辽宁新高制药有限公司 | 181004 | 0.199 |
| 内蒙古科尔沁药业有限公司 | 18100901 | 0.119 |
| 内蒙古科尔沁药业有限公司 | 18100901 | 0.121 |
| 内蒙古科尔沁药业有限公司 | 18100902 | 0.101 |
| 山东明人福瑞达卫生材料有限公司 | 20181205 | 0.058 |
| 山东明人福瑞达卫生材料有限公司 | 20181206 | 0.049 |
| 山东明人福瑞达卫生材料有限公司 | 20180904 | 0.111 |
| 山东明人福瑞达卫生材料有限公司 | 20180901 | 0.071 |
| 山东明人福瑞达卫生材料有限公司 | 20170703 | 0.038 |
| 山东明人福瑞达卫生材料有限公司 | 20180905 | 0.089 |
| 山东明人福瑞达卫生材料有限公司 | 20181001 | 0.061 |
| 山东明人福瑞达卫生材料有限公司 | 20180904 | 0.098 |
| 山东明人福瑞达卫生材料有限公司 | 20181201 | 0.091 |
| 山东明人福瑞达卫生材料有限公司 | 20171201 | 0.049 |
| 山东明人福瑞达卫生材料有限公司 | 20180901 | 0.068 |
| 山东明人福瑞达卫生材料有限公司 | 20181002 | 0.061 |
| 四川峨眉山药业有限公司 | 20181003 | 0.178 |
| 四川峨眉山药业有限公司 | 20180601 | 0.169 |
| 四川峨眉山药业有限公司 | 20180501 | 0.158 |
| 四川峨眉山药业有限公司 | 20180401 | 0.188 |
| 四川峨眉山药业有限公司 | 20180601 | 0.171 |
| 四川峨眉山药业有限公司 | 20181001 | 0.169 |
| 四川峨眉山药业有限公司 | 20180302 | 0.189 |
| 四川峨眉山药业有限公司 | 20180601 | 0.171 |
| 四川峨眉山药业有限公司 | 20181002 | 0.179 |
| 四川峨眉山药业有限公司 | 20161202 | 0.181 |
| 四川峨眉山药业有限公司 | 20180901 | 0.167 |
| 四川峨眉山药业有限公司 | 20180502 | 0.158 |
| 四川峨眉山药业有限公司 | 20181002 | 0.108 |
| 四川峨眉山药业有限公司 | 20190202 | 0.149 |
| 四川峨眉山药业有限公司 | 20190303 | 0.117 |
| 四平三帆科技制药有限公司 | 20170501 | 0.987 |
| 四平三帆科技制药有限公司 | 20161202 | 1.012 |
| 四平三帆科技制药有限公司 | 20181201 | 0.138 |
| 四平三帆科技制药有限公司 | 20190305 | 0.127 |
| 四平三帆科技制药有限公司 | 20190303 | 0.148 |
| 天津市博爱生物药业有限公司 | 906117001 | 0.061 |
| 云南白药集团股份有限公司 | WNHA1809 | 0.138 |
| 云南白药集团股份有限公司 | WNLA1805 | 0.191 |
| 云南白药集团股份有限公司 | WNKA1807 | 0.168 |
| 云南白药集团股份有限公司 | WNKA1811 | 0.159 |
| 云南白药集团股份有限公司 | WNKA1909 | 0.161 |
| 云南白药集团股份有限公司 | WNMA1802 | 0.137 |
| 云南白药集团股份有限公司 | WNHA1805 | 0.148 |
| 云南白药集团股份有限公司 | WNKA1804 | 0.131 |
| 云南白药集团股份有限公司 | WNKA1810 | 0.188 |
| 云南白药集团股份有限公司 | WNKA1803 | 0.177 |
| 云南白药集团股份有限公司 | WNGA1812 | 0.146 |
| 云南白药集团股份有限公司 | WNDA1815 | 0.158 |
| 云南白药集团股份有限公司 | WNDA1806 | 0.172 |
| 云南白药集团股份有限公司 | WNBA1703 | 0.137 |
| 云南白药集团股份有限公司 | WNBA1706 | 0.039 |
| 云南白药集团股份有限公司 | ZLA1719 | 0.057 |
| 云南白药集团股份有限公司 | ZKA1706 | 0.077 |
| 云南白药集团股份有限公司 | ZLA1702 | 0.138 |
| 云南白药集团股份有限公司 | ZLA1703 | 0.176 |
| 云南白药集团股份有限公司 | WNAA1902 | 0.187 |
| 云南白药集团股份有限公司 | WNKA1810 | 0.191 |
| 云南白药集团股份有限公司 | ZJA1709 | 0.168 |
| 重庆灵方三帆生物制药有限公司 | 181001/1 | 0.186 |
| 重庆灵方三帆生物制药有限公司 | 180701 | 0.042 |
| 重庆灵方三帆生物制药有限公司 | 181001/2 | 0.192 |
| 重庆灵方三帆生物制药有限公司 | 181102 | 0.037 |
| 重庆灵方三帆生物制药有限公司 | 181001/1 | 0.186 |
| 重庆灵方三帆生物制药有限公司 | 180503 | 0.558 |
| 重庆灵方三帆生物制药有限公司 | 180902 | 0.035 |
| 重庆灵方三帆生物制药有限公司 | 180703 | 0.091 |
| 重庆灵方三帆生物制药有限公司 | 190103 | 0.035 |
| 重庆灵方三帆生物制药有限公司 | 180501 | 0.548 |
| 重庆灵方三帆生物制药有限公司 | 190401/2 | 0.022 |
根据上述表格可知，通过对286批次消炎镇痛膏中(+)莨菪碱和(-)莨菪碱的峰面积考察，发现共有124批次样品(+)莨菪碱/(-)莨菪碱的比值＞0.33，按照TLC法限度规定不得超过0.33，表明该124批次存在非法添加阿托品的现象。
由于检测批次较多，发明人仅提供部分消炎镇痛膏的检测结果图，参见图5，图5为江西吉安三力制药有限公司提供的批号为180807的消炎镇痛膏的高液检测结果。由图5可知，此批次中(+)莨菪碱峰面积/(-)莨菪碱峰面积比值为0.469，大于0.33，而薄层色谱也显示有阿托品存在，说明本发明实施例提供的检测方法可以有效检测阿托品是否非法添加。
实施例3
本实施例提供一种颠茄流浸膏中阿托品的检测方法，包括：
对照品溶液的制备、色谱条件以及测定方法均与实施例1提供的检测方法中的一致。区别在于阴性对照溶液为空白溶液，且供试品溶液的制备如下：
供试品溶液的制备：取颠茄流浸膏（厂商：山东名人福瑞达卫生材料有限公司提供）0.2ml，加水15ml，浓氨试液1ml，摇匀，用三氯甲烷振摇提取，三氯甲烷夜蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。
检测结果参见图6，图6为山东名人福瑞达卫生材料有限公司提供的颠茄流浸膏的高液检测结果图，根据图6可知，(+)莨菪碱峰面积/(-)莨菪碱峰面积比值为0.021，说明其并未额外非法添加阿托品。
实施例4
参照实施例3的检测方法检测不同公司提供的颠茄流浸膏，检测结果如下：
| 来源 | 批号 | 薄层色谱是否检出阿托品 | (+)莨菪碱峰面积/(-)莨菪碱峰面积比值 |
| 中国食品药品检定研究院 | 610003-201301 | 否 | 0.022 |
| 江西金芙蓉药业股份有限公司 | 20181011 | 否 | 0.020 |
| 江西金芙蓉药业股份有限公司 | 20181013 | 否 | 0.024 |
| 江西金芙蓉药业股份有限公司 | 20181016 | 否 | 0.024 |
| 江西金芙蓉药业股份有限公司 | 20181020 | 否 | 0.025 |
| 江西金芙蓉药业股份有限公司 | 20181023 | 否 | 0.030 |
| 江西金芙蓉药业股份有限公司 | 20181103 | 否 | 0.044 |
| 江西金芙蓉药业股份有限公司 | 20181108 | 否 | 0.046 |
| 江西金芙蓉药业股份有限公司 | 20181114 | 否 | 0.048 |
| 江西金芙蓉药业股份有限公司 | 20190110 | 否 | 0.019 |
| 江西金芙蓉药业股份有限公司 | 20190203 | 否 | 0.028 |
| 江西金芙蓉药业股份有限公司 | 20180712 | 否 | 0.029 |
| 江西金芙蓉药业股份有限公司 | 20190503 | 否 | 0.026 |
| 江西金芙蓉药业股份有限公司 | 20190602 | 否 | 0.023 |
| 黄石卫生材料药业有限公司提供 | / | 否 | 0.035 |
| 辽宁新高制药有限公司提供 | / | 否 | 0.042 |
| 山东明人福瑞达卫生材料有限公司提供 | / | 否 | 0.021 |
| 江西吉安三力制药有限公司提供 | / | 否 | 0.049 |
| 广东粤威制药有限公司提供 | / | 是 | 0.406 |
| 广州白云山医药集团股份有限公司白云山何济公制药厂提供 | / | 是 | 0.400 |
对20批颠茄流浸膏中(+)莨菪碱和(-)莨菪碱的峰面积考察，发现薄层色谱中未检出阿托品的颠茄流浸膏中仅含有微量的(+)莨菪碱，(+)莨菪碱/(-)莨菪碱的比值均＜0.05，薄层色谱中检出阿托品的2批颠茄流浸膏中(+)莨菪碱/(-)莨菪碱的比值约为0.40，该值与TLC限度确定的0.33亦比较符合。其中，图7为广东粤威制药有限公司提供的颠茄流浸膏的检测结果图，根据图7可知，其(+)莨菪碱峰面积/(-)莨菪碱峰面积比值为0.406，而薄层色谱可以检测出阿托品存在，说明本发明实施例提供的方法可有效检测。
验证例：
采用薄层色谱法（中国药典2015年版四部通则0502）试验，吸取对照品溶液及供试品溶液各10～20μl，分别点于同一硅胶G薄层板（以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板）上，以丙酮-水-浓氨试液（90:7:3）为展开剂，展开，取出，晾干，在105℃干燥5分钟，放冷，依次喷以稀碘化铋钾试液及10%亚硝酸钠溶液（临用新配），放置5～10分钟。供试品色谱中，在与硫酸天仙子胺对照品相应的位置上，显相同的红棕色斑点，不得呈现与硫酸阿托品对照品一致的灰蓝色斑点。
（1）为研究样品中添加多少比例阿托品，薄层色谱检测的斑点颜色由红棕色变为灰蓝色，为此，用天仙子胺模拟样品添加阿托品，首先配制了不同比例的混合对照品，具体配比参见表1。在固定硫酸阿托品的点样量为10μg的情况下，进行检测，检测结果参见图8，根据图8和表1可知，当添加阿托品的量与天仙子胺的量比值为1：1时，斑点显灰蓝色，即在(+)莨菪碱/(-)莨菪碱的比值为1/（1+2）=0.333时可检出阿托品。
表1 阿托品/天仙子胺比例配比表
| 序号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 阿托品/天仙子胺 | 2.0/0.0 | 0.4/1.6 | 0.6/1.4 | 0.8/1.2 | 1.0/1.0 | 1.2/0.8 | 1.4/0.6 | 1.6/0.4 | 0.0/2.0 |
（2）对照品为实施例1提供的对照品溶液，而供试品溶液也是参照实施例1的供试品溶液的制备方法制备，区别仅在于采用不同公司的消炎镇痛膏。
检测结果参见图9和图10，其中，图9中1为硫酸天仙子胺对照品的显色结果；2为硫酸阿托品对照品的显色结果；3为广东粤威制药有限公司提供的批号为20190119的消炎镇痛膏的显色结果；4为吉林一正药业集团有限公司提供的批号为181102的消炎镇痛膏的显色结果；5为云南白药集团股份有限公司提供的批号为WNBA1706的消炎镇痛膏的显色结果；6为广东湛江吉民药业股份有限公司提供的批号为A18019的消炎镇痛膏的显色结果；7为广东恒健制药有限公司提供的批号为180907的消炎镇痛膏的显色结果；8为山东明人福瑞达卫生材料有限公司提供的批号为20181206的消炎镇痛膏的显色结果；9为江苏百益制药有限公司提供的批号为180402的消炎镇痛膏的显色结果；10为安徽金马药业有限公司提供的批号为20181208的消炎镇痛膏的显色结果；11为四川峨眉山药业有限公司提供的批号为20180501的消炎镇痛膏的显色结果；12为广州白云山医药集团股份有限公司白云山何济公制药厂提供的批号为C1073的消炎镇痛膏的显色结果。
图10中，1为硫酸天仙子胺对照品的显色结果；2为硫酸阿托品对照品的显色结果；3、4、5分别为江西吉安三力制药有限公司批号为180807、190212、190213的显色结果。
根据图9和图10可知，（A）对照品可以很好的区分颜色，但是有些消炎镇痛膏样品很难区别颜色，难以判断斑点是灰蓝色还是红棕色，继而难以判断是否非法添加阿托品。表明采用TLC法检查消炎镇痛膏是否添加阿托品不适用，为此研究建立HPLC方法对消炎镇痛膏中可能存在非法添加阿托品进行研究。
（B）通过对比图5和图10可知，实施例1提供的关于江西吉安三力制药有限公司提供的批号为180807和190212的消炎镇痛膏的检测结果与薄层色谱检测结果一致，说明180807未添加阿托品，190212存在添加阿托品。
（3）对照品为实施例1提供的对照品溶液，而供试品溶液也是参照实施例3的供试品溶液的制备方法制备，区别仅在于采用不同公司的颠茄流浸膏。
检测结果参见图11，其中，1为硫酸天仙子胺对照品的显色结果；2为硫酸阿托品对照品的显色结果；3为黄石卫生材料有限公司提供的颠茄流浸膏的显色结果；4为江西吉安三力制药有限公司提供的颠茄流浸膏的显色结果；5为辽宁新高制药有限公司提供的颠茄流浸膏的显色结果；6为山东名人福瑞达卫生材料有限公司提供的颠茄流浸膏的显色结果；7为广东粤威制药有限公司提供的颠茄流浸膏的显色结果；8为中国食品药品检定研究院提供的批号为610003-201301颠茄流浸膏的显色结果。由图11可知，广东粤威制药有限公司提供的颠茄流浸膏检出为硫酸阿托品，与本发明实施例提供的检测结果符合。
色谱柱考察
采用实施例1提供的检测方法进行检测对照品，区别仅在于色谱柱不同，具体地，1：普通C18填充柱（CAPCELL PAK C18，4.6 mm×250mm，5μm）；2. 纤维素-三-3，5-二甲基苯基甲酸酯的多孔硅胶为填充剂（YMC CHIRAL ART Cellulose-C，4.6 mm×250mm，5μm手性色谱柱）。
检测结果参见图13-14。其中，图13中A为CAPCELL PAK C18色谱柱对硫酸天仙子胺的检测结果图，图13中B为CAPCELL PAK C18色谱柱对硫酸阿托品的检测结果图。图14为YMCCHIRAL ART Cellulose-C手性色谱柱对硫酸阿托品对照品的检测结果图。
对比图13、图14和图1可知，（A）CAPCELL PAK C18色谱柱中的硫酸天仙子胺和硫酸阿托品的色谱峰为同一色谱峰，无法区分天仙子胺和阿托品。
(B)YMC CHIRAL ART Cellulose-C手性色谱柱可以基本做到硫酸阿托品对照品手性分离，但是基线噪音大、信号响应低，需要硫酸阿托品的浓度大于1 mg/ml，而在消炎镇痛膏中由于基线噪音太大、样品中浓度低以及基质的影响，色谱峰无法确认。
因此，仅能采用苯基氨基甲酸酯化β-环糊精键合硅胶为填充剂（Chiral CD-Ph4.6 mm×250mm，5μm手性色谱柱）才能有效检测消炎镇痛膏内的天仙子胺的含量，继而保证检测结果的准确性。
流动相考察
采用实施例1提供的检测方法进行检测，区别仅在于流动相不同，具体地，正相[正己烷-乙醇-二乙醇胺(90：10：0.1)]和反相[乙腈-0.1%磷酸溶液(30：70)]。
检测结果参见图15-16。其中，图15为流动相为正相[正己烷-乙醇-二乙醇胺(90：10：0.1)]的检测结果图，图16为流动相为反相[乙腈-0.1%磷酸溶液(30：70)]的检测结果。
对比图15-16和图1可知，改变了流动相后峰的分离度变差，或者峰形变差，影响检测效果。
仪器检出限
精密量取实施例1提供的硫酸阿托品对照品溶液（1.022mg/ml）0.5 ml与实施例1提供的阴性溶液0.5ml（作为基准线），置25ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，作为检出限溶液（20.44μg/ml）。再精密吸取该检出限溶液4μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，(+)莨菪碱信噪比为3.8、(-)莨菪碱（天仙子胺）信噪比为4.2。结果见图12。
稀释倍数：0.5，取样量：700cm2，对照品进样体积：4μl，供试品进样体积：20μl。
检出限为：对照品浓度×对照品进样体积×稀释倍数/取样量/供试品进样体积=20.44×4×0.5/700/20×100=0.29μg/100cm2。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (20)
1.一种颠茄流浸膏中阿托品的检测方法，其特征在于，利用高效液相色谱法检测颠茄流浸膏；其中，色谱柱为Chiral CD-Ph手性色谱柱，流动相为乙腈和磷酸盐缓冲液的混合溶液;流动相中所述乙腈和所述磷酸盐缓冲液的体积比为4-6:94-96;所述磷酸盐缓冲液为磷酸二氢钾缓冲液，所述磷酸盐缓冲液的pH为3.8-4.2。
2.根据权利要求1所述的颠茄流浸膏中阿托品的检测方法，其特征在于，所述磷酸盐缓冲液的pH为4。
3.根据权利要求1所述的颠茄流浸膏中阿托品的检测方法，其特征在于，所述磷酸盐缓冲液的浓度为3.2-3.6g/L。
4.根据权利要求1所述的颠茄流浸膏中阿托品的检测方法，其特征在于，所述磷酸盐缓冲液的浓度为3.4g/L。
5.根据权利要求1所述的颠茄流浸膏中阿托品的检测方法，其特征在于，所述磷酸盐缓冲液的制备步骤包括：将磷酸盐与水混合溶解，而后加入三乙胺，并用磷酸调节pH。
6.根据权利要求1所述的颠茄流浸膏中阿托品的检测方法，其特征在于，所述流动相中所述乙腈和所述磷酸盐缓冲液的体积比为5:95。
7.根据权利要求1所述的颠茄流浸膏中阿托品的检测方法，其特征在于，高效液相色谱法采用的对照品为硫酸天仙子胺和硫酸阿托品；
其中，高效液相色谱法采用的对照品的溶液的浓度为：所述硫酸天仙子胺的浓度为0.24-0.26mg/mL；所述硫酸阿托品的浓度为0.48-0.52 mg/mL。
8.根据权利要求1-7任一项所述的颠茄流浸膏中阿托品的检测方法，其特征在于，在利用所述高效液相色谱法进行检测之前，对所述颠茄流浸膏进行预处理，形成供试品溶液。
9.根据权利要求8所述的颠茄流浸膏中阿托品的检测方法，其特征在于，所述供试品溶液的制备步骤包括：将所述颠茄流浸膏与硫酸溶液混合，而后调节pH至9-10；然后，再萃取得到萃取液，并去除萃取液中的溶剂，而后加入醇溶剂形成所述供试品溶液。
10.根据权利要求1所述的颠茄流浸膏中阿托品的检测方法，其特征在于，根据高效液相色谱检测得到的图谱判定颠茄流浸膏中是否添加阿托品；
判定方法如下：颠茄流浸膏的高效液相图谱中(+)莨菪碱/(-)莨菪碱的峰面积的比值不超过0.33时，则判定为未添加阿托品；反之，则判定为添加阿托品。
11.根据权利要求10所述的颠茄流浸膏中阿托品的检测方法，其特征在于，含有颠茄流浸膏的样品的高效液相图谱中未出现(+)莨菪碱的峰。
12.一种含有颠茄流浸膏的样品中阿托品的检测方法，其特征在于，利用高效液相色谱法检测含有颠茄流浸膏的样品；其中，色谱柱为Chiral CD-Ph手性色谱柱，流动相为乙腈和磷酸盐缓冲液的混合溶液;流动相中所述乙腈和所述磷酸盐缓冲液的体积比为4-6:94-96;所述磷酸盐缓冲液为磷酸二氢钾缓冲液，所述磷酸盐缓冲液的pH为3.8-4.2。
13.根据权利要求12所述的含有颠茄流浸膏的样品中阿托品的检测方法，其特征在于，所述磷酸盐缓冲液为4.0。
14.根据权利要求12所述的含有颠茄流浸膏的样品中阿托品的检测方法，其特征在于，所述磷酸盐缓冲液的浓度为3.4g/L。
15.根据权利要求12所述的含有颠茄流浸膏的样品中阿托品的检测方法，其特征在于，所述流动相中所述乙腈和所述磷酸盐缓冲液的体积比为为5:95。
16.根据权利要求12所述的含有颠茄流浸膏的样品中阿托品的检测方法，其特征在于，高效液相色谱法采用的对照品为硫酸天仙子胺和硫酸阿托品；
其中，高效液相色谱法采用的对照品的溶液的浓度为：所述硫酸天仙子胺的浓度为0.24-0.26mg/mL；所述硫酸阿托品的浓度为0.48-0.52 mg/mL。
17.根据权利要求12-16任一项所述的含有颠茄流浸膏的样品中阿托品的检测方法，其特征在于，所述含有颠茄流浸膏的样品为消炎镇痛膏。
18.根据权利要求17所述的含有颠茄流浸膏的样品中阿托品的检测方法，其特征在于，在利用所述高效液相色谱法进行检测之前，对所述消炎镇痛膏进行预处理形成供试品溶液；
所述供试品溶液的制备步骤包括：利用醇溶剂对所述消炎镇痛膏进行提取得到提取液；而后去除所述提取液中的溶剂，再加入硫酸溶液，接着调节pH至9-10；然后，再萃取得到萃取液，并去除萃取液中的溶剂，而后加入醇溶剂形成所述供试品溶液。
19.根据权利要求12所述的含有颠茄流浸膏的样品中阿托品的检测方法，其特征在于，根据高效液相色谱检测得到的图谱判定含有颠茄流浸膏的样品中是否含有阿托品；
判定方法如下：含有颠茄流浸膏的样品的高效液相图谱中(+)莨菪碱/(-)莨菪碱的峰面积的比值不超过0.33时，则判定为未添加阿托品；反之，则判定为添加阿托品。
20.根据权利要求19所述的含有颠茄流浸膏的样品中阿托品的检测方法，其特征在于，含有颠茄流浸膏的样品的高效液相图谱中未出现(+)莨菪碱的峰。
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