CN112094364A - 桥连环糊精和大麻二酚的包合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类桥连环糊精和大麻二酚的包合物，其包括桥连环糊精、大麻二酚，大麻二酚分子插入桥连环糊精的两个空腔形成包合物；本发明利用桥连环糊精分子具有双空腔的结构，可与大麻二酚由于空腔尺寸匹配形成包合作用，同时桥连环糊精分子的离子性与大麻二酚的基团有偶极相互作用，增强两类物质的结合性，增强大麻二酚的水溶性和稳定性；本发明制得的包合物可应用于医药、食品、香精香料、日用化妆品和烟草领域，作为大麻二酚的新制剂形式，制备成为药物、食物、香精香料、日用化妆品和烟草的产品或添加剂。

Description

桥连环糊精和大麻二酚的包合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药、食品、香精香料、日用化妆品和烟草技术领域，具体涉及大麻二酚和桥连环糊精的包合物及其制备方法与应用。
背景技术
大麻(学名：Cannabis sativa L.)桑科、大麻属植物，一年生直立草本，高1～3米。生长地区包括在亚洲的吉尔吉斯坦、阿富汗，中国部分地区、印度和尼泊尔，以及欧洲的匈牙利、波兰、保加利亚等地。从大麻中可以提取出百余种大麻素，其中最主要的化学成分是δ-9-四氢大麻酚(δ-9-Tetrahydrocannabinol,THC)和大麻二酚(Cannabidiol,CBD)。但THC属于毒品，受到了国家的严格管控，它能让人兴奋、致幻、伤害神经系统。科学研究发现CBD对癫痫、阿尔茨海默症、癌症、精神病、帕金森病以及其他严重的疾病有一定的治疗作用。CBD除了可以应用于医学领域外，还可以用作化妆品成分，电子烟烟雾器中的烟油成分等领域。将CBD用于医学、食品、化妆品、烟草等领域能够有效治疗疾病、提高生活质量，改善生命健康，具有广阔的经济、社会和生态效益。虽然CBD具有很好的应用前景，但其稳定性差，水溶性差，生物利用度低，很难直接应用，因此开发一种水溶性好，稳定性高，生物利用度强的大麻二酚具有重要的现实意义。
环糊精具有疏水空腔和亲水外壁，可在水溶液中与各种无机、有机和生物小分子结合形成主客体或超分子配合物，因此成为超分子化学领域研究的热点之一。通常单个环糊精与客体分子的作用一般相对较弱，而通过桥链将两个环糊精分子连接起来，两个相邻的环糊精空腔有可能协同参与对形状和尺寸适合的客体分子的包结配位作用，从而扩展分子结合能力。
关于大麻二酚包合的专利，公开号为CN109833312A的发明了一种大麻二酚与碱性环糊精的包合物及其制备方法，公开号为CN109908116A的发明了一种大麻二酚与开环葫芦脲的包合物及其制备方法，公开号为CN110935032A的发明了一种大麻二酚与葫芦脲及其衍生物的包合物及其制备方法。这些报道的大麻二酚包合物均是利用单个超分子主体进行包合的，而利用桥连环糊精包合大麻二酚未见报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种水溶性好、稳定性高、生物利用度强的大麻二酚包合物及其制备方法与应用，本发明桥连环糊精和大麻二酚的包合物包括桥连环糊精、大麻二酚，大麻二酚分子插入桥连环糊精的两个空腔，形成包合物。
Figure BDA0002707953360000021
本发明人经过研究首次发现利用桥连环糊精为载体，制备基于桥连环糊精的大麻二酚的包合物，利用桥连环糊精两个空腔的双重疏水相互作用和良好的水溶性，获得了水溶性大麻二酚，大大提高大麻二酚的水溶性和稳定性，进一步提高其生物利用度。
本发明所述桥连环糊精是指将两个环糊精单元通过不同结构的链连接起来的一类超分子主体；其中环糊精单元选自ɑ-CD(n＝5)、β-CD(n＝6)或γ-CD(n＝7)，分别含有6、7、8个葡萄糖单元；连接环糊精的链有烷基链，氨基链，酯链，醚链，酰胺链(两个酰胺键之间可由烷基、烯烃、环己烯、苯环、萘环，吡啶连接)；不同长度和结构基团的链将两个环糊精分子连接在一起，通过链的长度来调节与客体分子之间的包合紧密度，不同的基团可与客体分子发生分子间作用力，从而进一步增强其结合能力。
所述桥连环糊精结构式如下：
Figure BDA0002707953360000022
其中n＝5、6、7；
R选自A(CH2)mA、
Figure BDA0002707953360000023
A选自CH2、NH、O、S、Se，m＝1、2、3、4、5；
R1选自H(CH2)p、
Figure BDA0002707953360000024
p＝0、1、2、3；
R2选自H(CH2)p、
Figure BDA0002707953360000031
p＝0、1、2、3。
所述大麻二酚的结构式如下：
Figure BDA0002707953360000032
上述桥连环糊精和大麻二酚的包合物的制备方法是将桥连环糊精固体粉末和水混合，在25～100℃下搅拌5～30min使其溶解，待固体完全溶解后停止加热冷却至室温，制得质量浓度1～10％的桥连环糊精水溶液，按大麻二酚与桥连环糊精的摩尔比为0.1～5:1的比例，将大麻二酚固体或大麻二酚溶液加入桥连环糊精水溶液中，在20～60℃条件下搅拌2～120h，混合溶液过滤除去不溶物，滤液在40～60℃下减压浓缩或高温浓缩，采用喷雾干燥或冷冻干燥得到桥连环糊精和大麻二酚的包合物；其中溶解大麻二酚的溶剂为甲醇、乙醇、聚乙二醇、丙酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
本发明提供的桥连环糊精和大麻二酚的包合物可应用于医药、食品、香精香料、日用化妆品和烟草领域，作为大麻二酚的新制剂形式，制备成为药物、食物、香精香料、日用化妆品和烟草的产品或添加剂。
本发明方法相对于现有技术的优点和技术效果：
本发明针对大麻二酚难溶和不稳定和的现状，通过利用桥连环糊精的双重疏水空腔与大麻二酚形成包合物，从而提高大麻二酚的溶解性和稳定性；
本发明包合物的制备方法简便易行、条件温和、无高毒性溶剂、安全环保、适合工业化生产；
本发明制得的侨连环糊精与大麻二酚的包合物，作为大麻二酚的新制剂形式，可制备成为药物、食物、香精香料、日用化妆品和烟草产品或添加剂；该包合物可用于液体制剂、软膏剂、缓释和控释等大麻二酚制剂的开发，还可用于作为食品、化妆品和烟草添加剂的成分。
附图说明
图1桥连环糊精(n＝6，
Figure BDA0002707953360000033
A＝NH，m＝2)的(A)核磁共振氢谱(1HNMR)；(B)核磁共振碳谱(13C NMR)；(C)高分辨谱图(HRMS)；
图2是桥连环糊精(n＝6，
Figure BDA0002707953360000041
A＝NH，m＝2)与大麻二酚包合物的核磁共振氢谱(1H NMR)对比图，其中(a)桥连环糊精；(b)桥连环糊精与大麻二酚包合物；(c)大麻二酚；
图3是桥连环糊精(n＝6，
Figure BDA0002707953360000042
A＝NH，m＝2)与大麻二酚包合物的二维核磁相关谱(2D-ROESY)。
具体实施方式
下面通过实施例进一步对本发明中所述方法进行描述，但本发明保护范围不受实施例限制，本实施例中使用的试剂如无特殊说明均为常规市售试剂或按常规方法配制的试剂，使用的方法如无特殊说明均为常规方法；桥连环糊精参照文献报道的方法制备(刘育,尤长城.超分子体系中的分子识别--桥连环糊精对模型底物的键合能力及分子选择性[J].高等学校化学学报,2001,22(4):591-597.)
下述实施中桥连环糊精结构式如下：
Figure BDA0002707953360000043
实施例1：将3mol桥连环糊精(n＝5，R＝A(CH2)mA，A＝CH2，m＝1)固体粉末加入到反应容器中，然后加入水在25℃下搅拌30min使其溶解，待固体完全溶解后停止加热冷却至室温，制得质量浓度1％的桥连环糊精水溶液；然后将0.3mol大麻二酚固体粉末加入桥连环糊精水溶液中，混合溶液在20℃条件下搅拌120h，离心除去不溶物，滤液在40℃下减压浓缩，采用喷雾干燥得到桥连环糊精和大麻二酚的包合物，产率为96％。
用紫外分光光度法对R连接的单个环糊精(单链环糊精)与大麻二酚的包合物、本实施例的桥连环糊精与大麻二酚的包合物的水溶性进行了测定，以大麻二酚单体作为对照，验证桥连环糊精与大麻二酚包合后是否能显著提高大麻二酚的水溶性，结果下表；
桥连环糊精和大麻二酚包合物的水溶性(KH2PO4/K2HPO4，pH 7.0)[(25.0±0.1)℃]
Figure BDA0002707953360000051
由于大麻二酚分子与单个环糊精空腔在结构大小上不够匹配契合，所以包合强度很弱，因此水溶性并未得到显著改善；而两个环糊精通过桥链连接起来以后，两个空腔恰好能够将大麻二酚的两个六元环封装，从而形成稳定包合物，大麻二酚的水溶性显著提高3.00×104倍。
实施例2：将5mol桥连环糊精(n＝6，
Figure BDA0002707953360000052
A＝NH，m＝2)固体粉末加入到反应容器中，然后加入水在100℃下搅拌5min使其溶解，待固体完全溶解后停止加热冷却至室温，制得质量浓度1％的桥连环糊精水溶液；然后将25mol大麻二酚固体粉末在甲醇中溶解后加入桥连环糊精水溶液中，混合溶液在60℃条件下搅拌2h，离心除去不溶物，滤液在60℃下高温浓缩，采用冷冻干燥得到桥连环糊精和大麻二酚的包合物，产率为98％。
用紫外分光光度法对R连接的单个环糊精(单链环糊精)与大麻二酚的包合物、本实施例的桥连环糊精与大麻二酚的包合物的水溶性进行了测定，以大麻二酚单体作为对照，验证桥连环糊精与大麻二酚包合后是否能显著提高大麻二酚的水溶性，结果下表；
桥连环糊精和大麻二酚包合物的水溶性(KH2PO4/K2HPO4，pH 7.0)[(25.0±0.1)℃]
Figure BDA0002707953360000053
由于大麻二酚分子与单个环糊精空腔在结构大小上不够匹配契合，所以包合强度很弱，因此水溶性并未得到显著改善；而两个环糊精通过桥链连接起来以后，两个空腔恰好能够将大麻二酚的两个六元环封装，从而形成稳定包合物，大麻二酚的水溶性显著提高2.38×104倍。
实施例3：将1mol桥连环糊精(n＝7，
Figure BDA0002707953360000061
A＝O，m＝3)固体粉末加入到反应容器中，然后加入水在30℃下搅拌20min使其溶解，待固体完全溶解后停止加热冷却至室温，制得质量浓度2％的桥连环糊精水溶液，然后将1mol大麻二酚固体粉末在乙醇中溶解后加入桥连环糊精水溶液中，混合溶液在30℃条件下搅拌12h，离心除去不溶物，滤液在50℃下高温浓缩，采用喷雾干燥得到桥连环糊精和大麻二酚的包合物，产率为95％。
实施例4：将2mol桥连环糊精(n＝6，
Figure BDA0002707953360000062
A＝S，R1＝R2＝H(CH2)p，p＝0)固体粉末加入到反应容器中，然后加入水在40℃下搅拌15分钟使其溶解，待固体完全溶解后停止加热冷却至室温，制得质量浓度3％的桥连环糊精水溶液，然后将1.5mol大麻二酚固体粉末在聚乙二醇中溶解后加入桥连环糊精水溶液中，混合溶液在40℃条件下搅拌24h，离心除去不溶物，滤液在55℃下减压浓缩，采用冷冻干燥得到桥连环糊精和大麻二酚的包合物，产率为94％。
用紫外分光光度法对R连接的单个环糊精(单链环糊精)与大麻二酚的包合物、本实施例的桥连环糊精与大麻二酚的包合物的水溶性进行了测定，以大麻二酚单体作为对照，验证桥连环糊精与大麻二酚包合后是否能显著提高大麻二酚的水溶性，结果下表；
桥连环糊精和大麻二酚包合物的水溶性(KH2PO4/K2HPO4，pH 7.0)[(25.0±0.1)℃]
Figure BDA0002707953360000063
由于大麻二酚分子与单个环糊精空腔在结构大小上不够匹配契合，所以包合强度很弱，因此水溶性并未得到显著改善；而两个环糊精通过桥链连接起来以后，两个空腔恰好能够将大麻二酚的两个六元环封装，从而形成稳定包合物，大麻二酚的水溶性显著提高1.79×104倍。
实施例5：将4mol桥连环糊精(n＝6，
Figure BDA0002707953360000071
A＝Se，R1＝R2＝H(CH2)p，p＝1)固体粉末加入到反应容器中，然后加入水在50℃下搅拌7min使其溶解，待固体完全溶解后停止加热冷却至室温，制得质量浓度4％的桥连环糊精水溶液，然后将8mol大麻二酚固体粉末在丙酮中溶解后加入桥连环糊精水溶液中，混合溶液在45℃条件下搅拌36h，离心除去不溶物，滤液在55℃下减压浓缩，采用冷冻干燥得到桥连环糊精和大麻二酚的包合物，产率为93％。
实施例6：将1mol桥连环糊精(n＝7，
Figure BDA0002707953360000072
A＝Se，R1＝R2＝H(CH2)p，p＝3)固体粉末加入到反应容器中，然后加入水在60℃下搅拌20min使其溶解，待固体完全溶解后停止加热冷却至室温，制得质量浓度5％的桥连环糊精水溶液，然后将0.1mol大麻二酚固体粉末在二甲基亚砜中溶解后加入桥连环糊精水溶液中，混合溶液在25℃条件下搅拌72小时，离心除去不溶物，滤液在60℃下高温浓缩，采用冷冻干燥得到桥连环糊精和大麻二酚的包合物，产率为98％。
实施例7：将1mol桥连环糊精(n＝6，
Figure BDA0002707953360000073
A＝NH，
Figure BDA0002707953360000074
)固体粉末加入到反应容器中，然后加入水在70℃下搅拌8min使其溶解，待固体完全溶解后停止加热冷却至室温，制得质量浓度6％的桥连环糊精水溶液，然后将5mol大麻二酚固体粉末在N,N-二甲基甲酰胺中溶解后加入桥连环糊精水溶液中，混合溶液在37℃条件下搅拌94h，离心除去不溶物，滤液在58℃下高温浓缩，采用喷雾干燥得到桥连环糊精和大麻二酚的包合物，产率为97％。
实施例8：将10mol桥连环糊精(n＝5，
Figure BDA0002707953360000075
A＝O，
Figure BDA0002707953360000076
)固体粉末加入到反应容器中，然后加入水在80℃下搅拌5min使其溶解，待固体完全溶解后停止加热冷却至室温，制得质量浓度7％的桥连环糊精水溶液，然后将1mol大麻二酚固体粉末在甲醇中溶解后加入桥连环糊精水溶液中，混合溶液在37℃条件下搅拌94小时，离心除去不溶物，滤液在48℃下高温浓缩，采用喷雾干燥得到桥连环糊精和大麻二酚的包合物，产率为93％。
实施例9：将7mol桥连环糊精(n＝5，
Figure BDA0002707953360000081
A＝CH2，
Figure BDA0002707953360000082
)固体粉末加入到反应容器中，然后加入水在90℃下搅拌5min使其溶解，待固体完全溶解后停止加热冷却至室温，制得质量浓度8％的桥连环糊精水溶液，然后将21mol大麻二酚固体粉末在乙醇中溶解后加入桥连环糊精水溶液中，混合溶液在20℃条件下搅拌120h，离心除去不溶物，滤液在55℃下减压浓缩，采用冷冻干燥得到桥连环糊精和大麻二酚的包合物，产率为91％。
实施例10：将6mol桥连环糊精(n＝7，
Figure BDA0002707953360000083
A＝CH2，
Figure BDA0002707953360000084
)固体粉末加入到反应容器中，然后加入水在100℃下搅拌5min使其溶解，待固体完全溶解后停止加热冷却至室温，制得质量浓度9％的桥连环糊精水溶液，然后将3mol大麻二酚固体粉末在聚乙二醇中溶解后加入桥连环糊精水溶液中，混合溶液在30℃条件下搅拌110h，离心除去不溶物，滤液在55℃下减压浓缩，采用冷冻干燥得到桥连环糊精和大麻二酚的包合物，产率为90％。
实施例11：将1mol桥连环糊精(n＝6，
Figure BDA0002707953360000085
A＝NH)固体粉末加入到反应容器中，然后加入水在27℃下搅拌25min使其溶解，待固体完全溶解后停止加热冷却至室温，制得质量浓度10％的桥连环糊精水溶液，然后将5mol大麻二酚固体粉末在丙酮中溶解后加入桥连环糊精水溶液中，混合溶液在55℃条件下搅拌48h，离心除去不溶物，滤液在60℃下减压浓缩，采用冷冻干燥得到桥连环糊精和大麻二酚的包合物，产率为91％。
用紫外分光光度法对R连接的单个环糊精(单链环糊精)与大麻二酚的包合物、本实施例的桥连环糊精与大麻二酚的包合物的水溶性进行了测定，以大麻二酚单体作为对照，验证桥连环糊精与大麻二酚包合后是否能显著提高大麻二酚的水溶性，结果下表；
桥连环糊精和大麻二酚包合物的水溶性(KH2PO4/K2HPO4，pH 7.0)[(25.0±0.1)℃]
Figure BDA0002707953360000091
由于大麻二酚分子与单个环糊精空腔在结构大小上不够匹配契合，所以包合强度很弱，因此水溶性并未得到显著改善；而两个环糊精通过桥链连接起来以后，两个空腔恰好能够将大麻二酚的两个六元环封装，从而形成稳定包合物，大麻二酚的水溶性显著提高2.57×104倍。
实施例12：将2mol桥连环糊精(n＝6，
Figure BDA0002707953360000092
A＝NH，m＝4)固体粉末加入到反应容器中，然后加入水在37℃下搅拌16min使其溶解，待固体完全溶解后停止加热冷却至室温，制得质量浓度5％的桥连环糊精水溶液，然后将0.2mol大麻二酚固体粉末在丙酮中溶解后加入桥连环糊精水溶液中，混合溶液在60℃条件下搅拌72h，离心除去不溶物，滤液在60℃下高温浓缩，采用冷冻干燥得到桥连环糊精和大麻二酚的包合物，产率为98％。
用紫外分光光度法对R连接的单个环糊精(单链环糊精)与大麻二酚的包合物、本实施例的桥连环糊精与大麻二酚的包合物的水溶性进行了测定，以大麻二酚单体作为对照，验证桥连环糊精与大麻二酚包合后是否能显著提高大麻二酚的水溶性，结果下表；
桥连环糊精和大麻二酚包合物的水溶性(KH2PO4/K2HPO4，pH 7.0)[(25.0±0.1)℃]
Figure BDA0002707953360000093
由于大麻二酚分子与单个环糊精空腔在结构大小上不够匹配契合，所以包合强度很弱，因此水溶性并未得到显著改善；而两个环糊精通过桥链连接起来以后，两个空腔恰好能够将大麻二酚的两个六元环封装，从而形成稳定包合物，大麻二酚的水溶性显著提高2.17×104倍。
实施例13：将12mol桥连环糊精(n＝6，
Figure BDA0002707953360000094
A＝O，m＝5)固体粉末加入到反应容器中，然后加入水在40℃下搅拌25min使其溶解，待固体完全溶解后停止加热冷却至室温，制得质量浓度4％的桥连环糊精水溶液，然后将36mol大麻二酚固体粉末加入桥连环糊精水溶液中，混合溶液在60℃条件下搅拌84h，离心除去不溶物，滤液在60℃下高温浓缩，采用冷冻干燥得到桥连环糊精和大麻二酚的包合物，产率为93％。
实施例14：将1mol桥连环糊精(n＝6，
Figure BDA0002707953360000101
A＝NH，m＝2)固体粉末加入到反应容器中，然后加入水在30℃下搅拌20min使其溶解，待固体完全溶解后停止加热冷却至室温，制得质量浓度2％的桥连环糊精水溶液，然后将4mol大麻二酚固体粉末在乙醇中溶解后加入桥连环糊精水溶液中，混合溶液在30℃条件下搅拌12h，离心除去不溶物，滤液在50℃下高温浓缩，采用喷雾干燥得到桥连环糊精和大麻二酚的包合物，产率为94％；
从图1、2、3的谱图中可以看出大麻二酚被成功包封进了桥连环糊精的两个空腔，而且大麻二酚与桥连环糊精的包合物在氘代水中显示出了明显的大麻二酚特征峰，说明形成包合物后大麻二酚的水溶性得到了显著的提高。
用紫外分光光度法对R连接的单个环糊精(单链环糊精)与大麻二酚的包合物、本实施例的桥连环糊精与大麻二酚的包合物的水溶性进行了测定，以大麻二酚单体作为对照，验证桥连环糊精与大麻二酚包合后是否能显著提高大麻二酚的水溶性，结果下表；
桥连环糊精和大麻二酚包合物的水溶性(KH2PO4/K2HPO4，pH 7.0)[(25.0±0.1)℃]
Figure BDA0002707953360000102
由于大麻二酚分子与单个环糊精空腔在结构大小上不够匹配契合，所以包合强度很弱，因此水溶性并未得到显著改善；而两个环糊精通过桥链连接起来以后，两个空腔恰好能够将大麻二酚的两个六元环封装，从而形成稳定包合物，大麻二酚的水溶性显著提高2.59×104倍。

Claims (6)

1.一类桥连环糊精和大麻二酚的包合物，其特征在于：包括桥连环糊精、大麻二酚，大麻二酚分子插入桥连环糊精的两个空腔形成包合物；
Figure FDA0002707953350000011
2.根据权利要求1所述的桥连环糊精和大麻二酚的包合物，其特征在于：桥连环糊精结构式如下：
Figure FDA0002707953350000012
其中n＝5、6、7；
R选自A(CH2)m A、
Figure FDA0002707953350000013
A选自CH2、NH、O、S、Se，m＝1、2、3、4、5；
R1选自H(CH2)p、
Figure FDA0002707953350000014
p＝0、1、2、3；
R2选自H(CH2)p、
Figure FDA0002707953350000015
p＝0、1、2、3。
3.权利要求1或2所述的桥连环糊精和大麻二酚的包合物的制备方法，其特征在于：将桥连环糊精固体粉末和水混合，在25～100℃下搅拌5～30min使其溶解，待固体完全溶解后停止加热冷却至室温，制得质量浓度1～10％的桥连环糊精水溶液，按大麻二酚与桥连环糊精的摩尔比为0.1～5:1的比例，将大麻二酚固体或大麻二酚溶液加入桥连环糊精水溶液中，在20～60℃条件下搅拌2～120h，混合溶液经过后处理过程得到桥连环糊精和大麻二酚的包合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：桥连环糊精和大麻二酚混合溶液的后处理过程为混合溶液过滤，滤液在40～60℃下减压浓缩或高温浓缩，采用喷雾干燥或冷冻干燥得到桥连环糊精和大麻二酚的包合物。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：大麻二酚溶液制备使用的溶剂为甲醇、乙醇、聚乙二醇、丙酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
6.权利要求1或2所述桥连环糊精和大麻二酚的包合物在作为药物、食物、香精香料、日用化妆品、烟草产品或烟草添加剂中的应用。
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