CN112089726A - 特种氨基酸衍生物在制备防控非洲猪瘟制剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及防控非洲猪瘟制剂技术领域，特别是关于一种特种氨基酸衍生物在制备防控非洲猪瘟制剂中的应用，具体地，本发明提供一种包括壳聚糖茶氨酸衍生物和γ‑聚谷氨酸的制剂在防控非洲猪瘟中的应用，可有效强化仔猪的免疫功能，提高仔猪对非洲猪瘟病毒的感染阈值，降低非洲猪瘟感染机会，显著降低感染猪只死亡率，抑制非洲猪瘟病情迅速蔓延，达到延缓病情爆发、减轻发病进程的目的。
Description
技术领域
本发明涉及防控非洲猪瘟制剂技术领域，特别是关于一种特种氨基酸衍生物在制备防控非洲猪瘟制剂中的应用。
背景技术
非洲猪瘟(Infection with African swine fever virus，ASF)是由非洲猪瘟病毒(African Swine fever virus，ASFV)感染家猪和各种野猪(如非洲野猪、欧洲野猪等)而引起的一种急性、出血性、烈性传染病。世界动物卫生组织(OIE)将其列为法定报告动物疫病，该病也是我国重点防范的一类动物疫情。其特征是发病过程短，最急性和急性感染死亡率高达100％，临床表现为发热(达40～42℃)，心跳加快，呼吸困难，部分咳嗽，眼、鼻有浆液性或粘液性脓性分泌物，皮肤发绀，淋巴结、肾、胃肠粘膜明显出血，非洲猪瘟临床症状与猪瘟症状相似，只能依靠实验室监测确诊。该病自1921年在肯尼亚首次报道，一直存在于撒哈拉以南的非洲国家，1957年先后流传至西欧和拉美国家，多数被及时扑灭，但在葡萄牙，西班牙西南部和意大利的撒丁岛仍有流行。2007年以来，非洲猪瘟在全球多个国家发生、扩散、流行，特别是俄罗斯及其周边地区。2017年3月，俄罗斯远东地区伊尔库茨克州发生非洲猪瘟疫情，疫情发生地距离我国较近，仅为1000km左右。
我国是养猪及猪肉消费大国，生猪出栏量、存栏量以及猪肉消费量均位于全球首位，农业部发布2017年我国能繁母猪存栏3424万头，猪肉产量5451万吨万吨，生猪出栏70202万头，存栏44158万头，猪肉消费量为5568万吨，每年种猪及猪肉制品进口总量巨大，与多个国家贸易频繁；而且，我国与其它国家的旅客往来频繁，旅客携带的商品数量多、种类杂。因此，非洲猪瘟传入我国的风险日益加大，一旦传入，其带来的直接以及间接损失将不可估量，对此，2017年4月12日，我国农业部发布了关于进一步加强非洲猪瘟风险防范工作的紧急通知。然而，自2018年8月初我国爆发非洲猪瘟首起疫情以来，短短一年时间该疫病已蔓延全中国，无一省份幸免，直接导致全国存栏母猪下降达40％以上，直接和间接经济损失数以万亿计，部分集团企业受此所累面临易主风险、多数猪场因此背负巨额债务，给我国生猪养殖业和国民经济带来沉重打击，对养猪产业上下游的近亿从业人员带来严重的影响。
遗憾的是，世界范围内至今尚无有效预防非洲猪瘟的疫苗，可用于治疗非洲猪瘟的特效药尚处于实验室阶段，因此通过增强易感动物猪群的免疫能力，提高易感动物猪群对非洲猪瘟病毒的感染阈值是防控非洲猪瘟的重要手段之一。
以上背景技术内容的公开仅用于辅助理解本发明的发明构思及技术方案，其并不必然属于本专利申请的现有技术，在没有明确的证据表明上述内容在本专利申请的申请日已经公开的情况下，上述背景技术不应当用于评价本申请的新颖性和创造性。
发明内容
旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一，为此，本发明的目的在于提出壳聚糖茶氨酸衍生物在制备防控非洲猪瘟制剂中的应用，基于此，包括壳聚糖茶氨酸衍生物的制剂可有效强化仔猪的免疫功能，提高猪只对非洲猪瘟病毒的感染阈值，降低非洲猪瘟感染机会，对其病情发展起到有效的抑制作用。
本发明提供了特种氨基酸衍生物作为仔猪免疫力强化剂的应用，所述应用包括以下式(1)所示的壳聚糖茶氨酸衍生物制备仔猪免疫力强化剂。
公知，氨基酸指含有碱性氨基和酸性羧基的有机化合物，其是构成动物营养所需蛋白质的基本物质；某些文献定义氨基酸家族中非组成蛋白质的氨基酸称为特种氨基酸，本申请发明人在实验研究中发现特种氨基酸茶氨酸接枝壳聚糖的衍生物在提升仔猪免疫力、降低仔猪体内自由基含量以及提高仔猪血红蛋白含量等生产指标方面具有突出的作用，上述壳聚糖茶氨酸衍生物相对于单独应用壳聚糖或茶氨酸时具有更加优异的强化仔猪免疫力的效果。
上述应用中，壳聚糖原料具有不低于95％、优选不低于98％、更优选100％的脱乙酰度和不高于150000、优选80000～150000、更优选100000～120000、最优选100000的重均分子量。
上述应用中，壳聚糖茶氨酸衍生物具有0.3～0.5的取代度。
上述应用中，壳聚糖茶氨酸衍生物经由下述方法制备得到：碱性条件下，茶氨酸与等摩尔的环氧氯丙烷反应生成茶氨酸环氧氯丙烷中间体，加入至强碱性的壳聚糖溶液中并与壳聚糖的C6-OH发生取代反应生成壳聚糖茶氨酸衍生物。本申请制备壳聚糖茶氨酸衍生物的步骤简单，工艺易控，在强碱性环境下可显著避免副反应的发生，使得茶氨酸环氧氯丙烷中间体均与壳聚糖的C6-OH发生取代反应生成目标产物，易于控制目标产物壳聚糖茶氨酸衍生物的取代度。
上述应用中，以所述壳聚糖茶氨酸衍生物作为仔猪免疫力强化剂的施用量是0.1～0.3g/d/10kg。
更深入的研究发现将上述壳聚糖茶氨酸衍生物与γ-聚谷氨酸联合施用后意外地具备优异的防控非洲猪瘟的作用，因此，本申请还提供上述壳聚糖茶氨衍生物与γ-聚谷氨酸在制备防控非洲猪瘟制剂中的应用。
具体地，本申请提供以具有10～20:1、优选10～18:1、更优选12～15:1、最优选13:1重量比的壳聚糖茶氨酸衍生物与γ-聚谷氨酸制备防控非洲猪瘟的制剂。
上述应用中，γ-聚谷氨酸具有30～70万、优选50～70万、最优选50万左右的相对分子质量。
上述应用中，所述防控非洲猪瘟的制剂可直接服用或作为饲料添加剂服用，所述制剂的形式是片剂、注射剂、膜剂、膏剂、胶囊剂、乳剂、凝胶剂、颗粒剂或混悬剂，优选颗粒剂。
发明人进一步研究发现，将上述壳聚糖茶氨酸衍生物与γ-聚谷氨酸联合施用后意外地具备优异的干预非洲猪瘟进程、防控非洲猪瘟蔓延的作用，具体为感染猪只施用后出现进食改善、体温恢复、行动迅捷、呼吸顺畅等有益表现，显著降低感染猪只死亡率，抑制非洲猪瘟病情迅速蔓延，达到延缓病情爆发、减轻发病进程的目的，而且本发明所述制剂施用简便，只需与饲料混合饲喂即可，成本低廉、配比简单，适用于各类型猪场对非洲猪瘟的干预和防控。
基于上述考虑，本发明还提供包括上述壳聚糖茶氨酸衍生物与γ-聚谷氨酸的制剂，其可用于防控非洲猪瘟，所述制剂具体包括：
特定比例壳聚糖茶氨酸衍生物与γ-聚谷氨酸组成的效用成分；
包合前述效用成分的包合剂；及
其他配料。
上述制剂中，所述包合剂是β-环糊精衍生物，具体包括羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精或甲基-β-环糊精的至少一种。
上述制剂中，所述效用成分与包合剂的重量比是1:20～1000。
上述制剂中，其他配料包括但不限于
例如微晶纤维素和/或乳糖和/或蔗糖和/或甘露醇的填充剂，和/或
例如聚乙烯吡咯烷酮和/或羧甲基淀粉钠和/或低取代纤维素的崩解剂，和/或
例如山梨醇和/或羧甲基纤维素钠和/或羟丙基纤维素的助悬剂，和/或
例如50％乙醇或5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液的粘合剂，和/或
例如甘油和/或山梨醇和/或糖精钠的矫味剂。
本申请中将包括壳聚糖茶氨酸衍生物与γ-聚谷氨酸的效用成分被β-环糊精衍生物包合后制备防控非洲猪瘟的制剂，可防止壳聚糖茶氨酸衍生物被过早的消化吸收，显著提高其利用效率，降低投喂频率，节约成本，此外，包合后制备为制剂类型还有利于制剂的存储和运输，延长保存期限。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可以相互组合，得到具体实施方式。
本发明涉及到的原料或试剂均为普通市售产品，涉及到的操作如无特殊说明均为本领域常规操作。
本发明的有益效果为：
茶氨酸接枝壳聚糖的衍生物在提升仔猪免疫力、降低仔猪体内自由基含量以及提高仔猪血红蛋白含量等生产指标方面具有突出的作用，相对于单独应用壳聚糖或茶氨酸时具有更加优异的强化仔猪免疫力的效果；进一步研究发现，将上述壳聚糖茶氨酸衍生物与γ-聚谷氨酸联合施用后意外地具备优异的干预非洲猪瘟进程、防控非洲猪瘟蔓延的作用，具体为感染猪只施用后出现进食改善、体温恢复、行动迅捷、呼吸顺畅等有益表现，显著降低感染猪只死亡率，抑制非洲猪瘟病情迅速蔓延，达到延缓病情爆发、减轻发病进程的目的。
本发明为实现上述目的而采用了上述技术方案，弥补了现有技术的不足，设计合理，操作方便。
附图说明
为让本发明的上述和/或其他目的、特征、优点与实例能更明显易懂，所附附图的说明如下：
图1为本发明所述壳聚糖茶氨酸衍生物的结构示意图；
图2为本发明所述壳聚糖茶氨酸衍生物的制备工艺流程图；
图3为本发明实施例1所述壳聚糖茶氨酸衍生物的氢谱图；
图4为本发明实施例1所述壳聚糖茶氨酸衍生物的示意图；
图5为本发明各实施例1所述壳聚糖茶氨酸衍生物的取代度示意图。
具体实施方式
本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当替换和/或改动工艺参数实现，然而特别需要指出的是，所有类似的替换和/或改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述产品和制备方法已经通过较佳实例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
除非另有定义，本文所使用的技术和科学术语，具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本发明使用本文中所描述的方法和材料；但本领域中已知的其他合适的方法和材料也可以被使用。本文中所描述的材料、方法和实例仅是说明性的，并不是用来作为限制。所有出版物、专利申请案、专利案、临时申请案、数据库条目及本文中提及的其它参考文献等，其整体被并入本文中作为参考。若有冲突，以本说明书包括定义为准。
除非另外说明，所有的百分数、份数、比例等都以重量计；另有说明包括但不限于“wt％”意指重量百分比、“mol％”意指摩尔百分比、“vol％”意指体积百分比。
当以范围、优选范围或一系列上限优选值和下限优选值给出数量、浓度或者其它数值或参数时，应理解其具体公开了由任何较大的范围限值或优选值和任何较小的范围限值或优选值的任何一对数值所形成的所有范围，而无论范围是否分别被公开。例如，当描述“1至5(1～5)”的范围时，所描述的范围应理解为包括“1至4(1～4)”、“1至3(1～3)”、“1至2(1～2)”、“1至2(1～2)和4至5(4～5)”、“1至3(1～3)和5”等的范围。除非另外说明，在本文描述数值范围之处，所述范围意图包括范围端值以及该范围内的所有整数和分数。
当术语“约”用于描述数值或范围的端点值时，所公开的内容应理解为包括所指的具体值或端值。
此外，除非明确表示相反含义，“或者(或)”是指包容性的“或者(或)”，而非排它性的“或者(或)”。例如，以下任一条件都适用条件A“或”B：A是真(或存在)并且B是假(或不存在)，A是假(或不存在)并且B是真(或存在)，以及A和B均为真(或存在)。
此外，在本发明的要素或组分之前的不定冠词“一”和“一种”意图表示所述要素或组分的出现(即发生)次数没有限制性。因此“一”或“一种”应理解为包括一种或至少一种，除非明确表示数量为单数，否则单数形式的所述要素或组分也包括复数的情况。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下。由语句“包括一个......限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素”。
除非具体说明，本文所描述的材料、方法和实例仅是示例性的，而非限制性的。尽管与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料可用于本发明的实施或测试，但本文仍描述了合适的方法和材料。
本申请所述壳聚糖茶氨酸衍生物的制备工艺流程如下式(2)所示。
前述制备壳聚糖茶氨酸衍生物的工艺具体步骤包括：
1)茶氨酸溶解于足量蒸馏水中，调节溶液pH至9～10，45～50℃温度下搅拌回流，缓慢滴加与茶氨酸等摩尔的环氧氯丙烷，反应至溶液完全澄清后以丙酮脱水重结晶，再以无水乙醇洗涤至少5次，干燥得茶氨酸环氧氯丙烷中间体；
2)干燥至恒重的高脱乙酰度壳聚糖加入至10～15重量倍的异丙醇中，搅拌并使其充分溶胀至少4h，然后加入壳聚糖重量15～30重量倍的氢氧化钠溶液，混合均匀后置于5～10℃温度下至少48h；
3)超滤步骤2)完全溶胀的壳聚糖，滤去氢氧化钠，溶于大量蒸馏水中，调节pH至9.0～9.5；在32～35℃温度搅拌回流4h；将步骤1)所述茶氨酸环氧氯丙烷中间体的水溶液缓慢滴加至壳聚糖溶液中，反应3～5h后抽滤除去未反应的壳聚糖，以丙酮脱水重结晶，无水乙醇洗至中性，真空干燥后得壳聚糖茶氨酸衍生物。
上述步骤1)中，以10～30％的氢氧化钠溶液调节溶液pH。
上述步骤1)中，搅拌速率不低于300r/min。
上述步骤1)中，缓慢滴加环氧氯丙烷的速率是5～20mL/min。
上述步骤1)中，干燥意指在40～55℃温度下真空干燥至恒重。
上述步骤2)中，所述壳聚糖的脱乙酰度不低于95％，重均分子量不高于120000。
上述步骤2)中，搅拌速率不低于450r/min。
上述步骤2)中，氢氧化钠溶液的质量分数是15～50％。
上述步骤3)中，搅拌速率不低于450r/min。
上述步骤3)中，壳聚糖与茶氨酸环氧氯丙烷中间体的重量比是100:0.6～0.8。
上述步骤3)中，茶氨酸环氧氯丙烷中间体的水溶液质量百分比不高于10％。
上述步骤3)中，缓慢滴加茶氨酸环氧氯丙烷中间体的水溶液的速率是2～5mL/min。
上述步骤3)中，真空干燥意指在40～55℃温度下真空干燥至恒重。
以下详细描述本发明。
实施例1：
本实施例提供一种壳聚糖茶氨酸衍生物：
1)1.72g(0.01mol)茶氨酸溶解于50g蒸馏水中，以20％氢氧化钠溶液调节pH至10，50℃温度下以300r/min搅拌回流，以10mL/min速率缓慢滴加0.01mol环氧氯丙烷，反应至溶液完全澄清后以丙酮脱水重结晶，再以无水乙醇洗涤5次，50℃下真空干燥至恒重得茶氨酸环氧氯丙烷中间体2.48g，得率86.1％；
2)取413.3g干燥至恒重的壳聚糖(脱乙酰度100％，重均分子量100000)加入至4200g的异丙醇中，600r/min搅拌并使其充分溶胀4h，然后加入8300g15％的氢氧化钠溶液，混合均匀后置于10℃温度下48h；
3)超滤步骤2)完全溶胀的壳聚糖，滤去氢氧化钠，溶于大量蒸馏水中，调节pH至9；35℃温度，450r/min搅拌回流4h；将步骤1)所述茶氨酸环氧氯丙烷中间体的水溶液(5.0％)以5mL/min缓慢滴加至壳聚糖溶液中(即壳聚糖与茶氨酸环氧氯丙烷中间体的重量比是100:0.6)，反应完成后抽滤除去未反应的壳聚糖，以丙酮脱水重结晶，再以无水乙醇洗涤至中性，45℃温度下真空干燥至恒重后得壳聚糖茶氨酸衍生物，氢谱图如图3所示，外貌形态如图4所示。
实施例2：
本实施例提供一种壳聚糖茶氨酸衍生物：
1)同实施例1；
2)取620g干燥至恒重的壳聚糖(脱乙酰度100％，重均分子量100000)加入至6500g的异丙醇中，600r/min搅拌并使其充分溶胀4h，然后加入9300g15％的氢氧化钠溶液，混合均匀后置于10℃温度下48h；
3)同实施例1获得壳聚糖茶氨酸衍生物，即壳聚糖与茶氨酸环氧氯丙烷中间体的重量比是100:0.4。
实施例3：
本实施例提供一种壳聚糖茶氨酸衍生物：
1)同实施例1；
2)取496g干燥至恒重的壳聚糖(脱乙酰度100％，重均分子量100000)加入至5000g的异丙醇中，600r/min搅拌并使其充分溶胀4h，然后加入10000g15％的氢氧化钠溶液，混合均匀后置于10℃温度下48h；
3)同实施例1获得壳聚糖茶氨酸衍生物，即壳聚糖与茶氨酸环氧氯丙烷中间体的重量比是100:0.5。
实施例4：
本实施例提供一种壳聚糖茶氨酸衍生物：
1)同实施例1；
2)取310g干燥至恒重的壳聚糖(脱乙酰度100％，重均分子量100000)加入至3100g的异丙醇中，600r/min搅拌并使其充分溶胀4h，然后加入6200g15％的氢氧化钠溶液，混合均匀后置于10℃温度下48h；
3)同实施例1获得壳聚糖茶氨酸衍生物，即壳聚糖与茶氨酸环氧氯丙烷中间体的重量比是100:0.8。
实施例5：
本实施例提供一种壳聚糖茶氨酸衍生物：
1)同实施例1；
2)取248g干燥至恒重的壳聚糖(脱乙酰度100％，重均分子量100000)加入至3000g的异丙醇中，600r/min搅拌并使其充分溶胀4h，然后加入4960g15％的氢氧化钠溶液，混合均匀后置于10℃温度下48h；
3)同实施例1获得壳聚糖茶氨酸衍生物，即壳聚糖与茶氨酸环氧氯丙烷中间体的重量比是100:1。
实施例6：
本实施例提供一种壳聚糖茶氨酸衍生物：
1)同实施例1；
2)同实施例1，不同之处在于壳聚糖的脱乙酰度是93％，重均分子量100000；
3)同实施例1获得壳聚糖茶氨酸衍生物。
实施例7：
本实施例提供一种壳聚糖茶氨酸衍生物：
1)同实施例1；
2)同实施例1，不同之处在于壳聚糖的脱乙酰度是100％，重均分子量150000；
3)同实施例1获得壳聚糖茶氨酸衍生物。
实施例8：
本实施例提供一种壳聚糖茶氨酸衍生物：
1)同实施例1；
2)同实施例1；
3)同实施例1获得壳聚糖茶氨酸衍生物，不同之处在于壳聚糖的水溶液调节pH至7。
实施例9：
本实施例提供一种壳聚糖茶氨酸衍生物：
1)同实施例1；
2)同实施例1；
3)同实施例1获得壳聚糖茶氨酸衍生物，不同之处在于壳聚糖的水溶液调节pH至8。
实施例10：
本实施例提供一种壳聚糖茶氨酸衍生物：
1)同实施例1；
2)同实施例1；
3)同实施例1获得壳聚糖茶氨酸衍生物，不同之处在于壳聚糖的水溶液调节pH至10。
实验例1：
壳聚糖茶氨酸衍生物的取代度(DS)测定：
精确称取0.1000g壳聚糖茶氨酸衍生物，室温下溶解于10.0mL0.01mol/L的标准盐酸溶液中。然后以0.01mol/L的标准氢氧化钠溶液滴定，记录滴加氢氧化钠溶液的体积，并测定出待测样品溶液的pH值，以氢氧化钠溶液消耗的体积为横坐标，以pH值为纵坐标作滴定曲线，对该滴定曲线求导数，可以确定酸碱滴定的突变点，第一突变点是滴定过量的盐酸消耗氢氧化钠标准溶液体积的终点，第二突变点是滴定待测样品中羧基消耗氢氧化钠标准溶液体积的终点。依据下式(3)计算壳聚糖茶氨酸衍生物取代度：
式(3)中，DS是壳聚糖茶氨酸衍生物取代度；
C是氢氧化钠标准溶液浓度，mol/L；
V1是第一突变点消耗氢氧化钠标准溶液的体积，mL；
V2是第二突变点消耗氢氧化钠标准溶液的体积，mL；
W是壳聚糖茶氨酸衍生物的重量，g；
DD是壳聚糖脱乙酰度。
依据上述方法分别对实施例1～10中的各壳聚糖茶氨酸衍生物进行取代度的测定，测定结果如图5所示。由图5可知，实施例1～10各不同方案得到壳聚糖茶氨酸衍生物分别具有不同的取代度，其中以实施例1和实施例4中的相应取代度数据较为居中，毫无疑问增加或降低茶氨酸的反应量会显著的提升或拉低终产物的取代度数值，意外地发现随着壳聚糖脱乙酰度的降低以及分子量的升高其取代度发生显著的降低，表明较低的脱乙酰度或较高的分子量不利于茶氨酸与壳聚糖的反应，从图5还可以看出，混合溶液的碱性越高，终产物的取代度越高，然而，不同取代度的壳聚糖茶氨酸衍生物其生理学功效亦有所差别。
实验例2：
强化仔猪免疫力实验：
配制仔猪饲料配方干重量计如下：玉米60％、小麦麸10.5％、豆饼15％、国产鱼粉10％、酵母粉3％、骨粉1％和食盐0.5％，每100kg仔猪饲料中外加硫酸铜5g，硫酸亚铁、呋喃西林、土霉素、多维素各10g。以适量水混匀即可。
于2019年间河南某猪场，选取220头仔猪(5～10kg)，随机分成11组，每组20头，组1～10分别设为实验组(分别对应实施例1～10)，每日饲喂猪只体重6％的前述仔猪饲料，分别加喂0.2g/d/10kg的实施例1～10所述壳聚糖茶氨酸衍生物，组11设为对照组，每日饲喂猪只体重6％的前述仔猪饲料。
前述11组仔猪在相同饲养条件下饲喂1个月，统计仔猪的IgA、IgM、IgG、SOD、GSH-PX、死亡头数和血红蛋白含量，统计结果如表1所示。
表1、仔猪免疫力统计
由表1可知，只有当壳聚糖茶氨酸衍生物的取代度位于0.3～0.5区间内时，其对仔猪的IgA、IgM、IgG、SOD、GSH-PX和血红蛋白含量等各项属性的提升才是最好的，而更低或更高的取代度均不利于上述各项属性的提升，由表1可知，本申请所述壳聚糖茶氨酸衍生物在提升仔猪免疫力、降低仔猪体内自由基含量以及提高仔猪血红蛋白含量等生产指标方面具有突出的作用。
实施例11：
本实施例提供一种防控非洲猪瘟的制剂，其组分及其重量份如表2所示。
表2、防控非洲猪瘟的制剂配方
依据上述配方配比，将壳聚糖茶氨酸衍生物(实施例1所述)和γ-聚谷氨酸(相对分子质量50万)加入至450mL60％的乙醇溶液中，搅拌完全溶解后加入羟丙基-β-环糊精，室温下以450r/min搅拌2h，浓缩并在40℃温度下干燥1h，粉碎过120目筛得包合物；将包合物与填充剂、崩解剂和助悬剂混合均匀，矫味剂溶解于剩余的乙醇溶液中，是为粘合剂，制备软才后20目造粒，45℃烘干，18目筛整粒，即得防控非洲猪瘟的制剂。
实施例12：
本实施例提供一种防控非洲猪瘟的制剂，制剂的配方和制备方法均与实施例11基本相同，不同之处仅仅在于本实施例中，壳聚糖茶氨酸衍生物取自实施例3。
实施例13：
本实施例提供一种防控非洲猪瘟的制剂，制剂的配方和制备方法均与实施例11基本相同，不同之处仅仅在于本实施例中，壳聚糖茶氨酸衍生物取自实施例4。
实施例14：
本实施例提供一种防控非洲猪瘟的制剂，制剂的配方和制备方法均与实施例11基本相同，不同之处仅仅在于本实施例中，壳聚糖茶氨酸衍生物取自实施例5。
实施例15：
本实施例提供一种防控非洲猪瘟的制剂，制剂的配方和制备方法均与实施例11基本相同，不同之处仅仅在于本实施例中，壳聚糖茶氨酸衍生物取自实施例10。
实施例16：
本实施例提供一种防控非洲猪瘟的制剂，制剂的配方和制备方法均与实施例11基本相同，不同之处仅仅在于本实施例中，γ-聚谷氨酸的相对分子质量是15万。
实施例17：
本实施例提供一种防控非洲猪瘟的制剂，制剂的配方和制备方法均与实施例11基本相同，不同之处仅仅在于本实施例中，γ-聚谷氨酸的相对分子质量是100万。
实施例18：
本实施例提供一种防控非洲猪瘟的制剂，制剂的配方和制备方法均与实施例11基本相同，不同之处仅仅在于本实施例的制剂中未添加γ-聚谷氨酸，壳聚糖茶氨酸衍生物的添加量是7.0g。
实施例19：
本实施例提供一种防控非洲猪瘟的制剂，制剂的配方和制备方法均与实施例11基本相同，不同之处仅仅在于本实施例的制剂中未添加壳聚糖茶氨酸衍生物，γ-聚谷氨酸的添加量是7.0g。
实施例20：
本实施例提供一种防控非洲猪瘟的制剂，制剂的配方和制备方法均与实施例11基本相同，不同之处仅仅在于本实施例的制剂中未添加任何的效用成分，羟丙基-β-环糊精与填充剂、崩解剂和助悬剂混合均匀，矫味剂溶解于乙醇溶液中得粘合剂，制备软才后20目造粒，45℃烘干，18目筛整粒，即得本实施例所述防控非洲猪瘟的制剂。
实验例3：
感染猪只药效实验：
于河南某猪场选取55头4±1月龄的感染非洲猪瘟发病早期的公猪，体重50±10kg，感染猪只均具有持续高热、行动缓慢、神情萎靡、摄食量低、呼吸急促以及眼鼻有分泌物等症状。
将前述出现症状的感染猪只随机分为11组，每组5头，分别对应实施例11～20，末组是对照组；另于同圈猪只中筛分出未现症状且月龄、体重相似的猪只55头，随机每组5头分成11组，分别对应实施例11～20，末组是对照组，将各组具有症状的猪只和未见症状的猪只同圈饲养；各组猪只以相同饲料饲养，且每日于早晚各饲喂实施例11～20中各制剂，饲喂量是10g/次，对照组无饲喂任何制剂，统计10d内各组猪只症状如表3和表4所示。
表3、前期已有症状的猪只症状进展
表4、前期未现症状的猪只症状进展
由上述表3的对照组可知，若未施加任何的防控非洲猪瘟的制剂，那么受感染且已出现症状的猪只其体温高热、摄食降低等不良症状丝毫无缓解迹象，而且出现较高死亡，结合对比实施例11～15的相关数据可知，只有当壳聚糖茶氨酸衍生物的取代度介于0.3～0.5范围内时对非洲猪瘟猪只症状的缓解才具有较为明显的积极作用，太高或太低的取代度均不能发挥出制剂的良好功效，而结合实施例11、16和17可知，较高(100万)及较低(15万)相对分子质量的γ-聚谷氨酸的参与亦无法达到合适相对分子质量(30～70万)的γ-聚谷氨酸的防控非洲猪瘟的优良作用，此外，制剂中缺乏壳聚糖茶氨酸衍生物和/或γ-聚谷氨酸均会导致制剂基本无响应的防控非洲猪瘟之功效。
结合表4各组数据可以看到，本申请优选实施例11和实施例13中的制剂具有较高的防止感染非洲猪瘟猪只出现不良症状的优异表现，可在一定程度上延缓非洲猪瘟的蔓延速度，后期可通过进一步的加强饲喂、隔离养殖等举措防控非洲猪瘟疫情，而更改制剂中的效用成分壳聚糖茶氨酸衍生物的取代度以及γ-聚谷氨酸的相对分子质量后则会看到部分感染猪只出现短暂的体温高热、进食缓慢等症状，而在制剂中未添加效用成分时则会与对照组类似的出现非洲猪瘟病情迅速蔓延的情况的发生，对防控非洲猪瘟病情不利。
综上可以看出本申请将壳聚糖茶氨酸衍生物与γ-聚谷氨酸联合施用后意外地具备优异的干预非洲猪瘟进程、防控非洲猪瘟蔓延的作用，显著降低感染猪只死亡率，抑制非洲猪瘟病情迅速蔓延，达到延缓病情爆发、减轻发病进程的目的。
上述实施例中的常规技术为本领域技术人员所知晓的现有技术，故在此不再详细赘述。
鉴于本发明方案实施例众多，各实施例实验数据庞大众多，不适合于此处逐一列举说明，但是各实施例所需要验证的内容和得到的最终结论均接近。故而此处不对各个实施例的验证内容进行逐一说明，仅以实施例1～20和实验例1～3作为代表说明本发明申请优异之处。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
虽然上述具体实施方式已经显示、描述并指出应用于各种实施方案的新颖特征，但应理解，在不脱离本公开内容的精神的前提下，可对所说明的装置或方法的形式和细节进行各种省略、替换和改变。另外，上述各种特征和方法可彼此独立地使用，或可以各种方式组合。所有可能的组合和子组合均旨在落在本公开内容的范围内。上述许多实施方案包括类似的组分，并且因此，这些类似的组分在不同的实施方案中可互换。虽然已经在某些实施方案和实施例的上下文中公开了本发明，但本领域技术人员应理解，本发明可超出具体公开的实施方案延伸至其它的替代实施方案和/或应用以及其明显的修改和等同物。因此，本发明不旨在受本文优选实施方案的具体公开内容限制。
Claims (10)
1.特种氨基酸衍生物作为仔猪免疫力强化剂的应用，其特征在于所述应用包括以下式(1)所示的壳聚糖茶氨酸衍生物制备仔猪免疫力强化剂，
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：壳聚糖原料具有
不低于95％、优选不低于98％、更优选100％的脱乙酰度和
不高于150000、优选80000～150000、更优选100000～120000、最优选100000的重均分子量。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：壳聚糖茶氨酸衍生物具有0.3～0.5的取代度。
4.根据权利要求1～3任一项所述的应用，其特征在于：以所述壳聚糖茶氨酸衍生物作为仔猪免疫力强化剂的施用量是0.1～0.3g/d/10kg。
5.权利要求1～3任一项所限壳聚糖茶氨衍生物与γ-聚谷氨酸在制备防控非洲猪瘟制剂中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：以具有10～20:1、优选10～18:1、更优选12～15:1、最优选13:1重量比的壳聚糖茶氨酸衍生物与γ-聚谷氨酸制备防控非洲猪瘟的制剂。
7.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于：γ-聚谷氨酸具有30～70万、优选50～70万、最优选50万左右的相对分子质量。
8.用于防控非洲猪瘟的制剂，其特征在于包括：
权利要求5～6任一项所述壳聚糖茶氨酸衍生物与γ-聚谷氨酸组成的效用成分；
包合前述效用成分的包合剂；及
其他配料，且
所述包合剂是β-环糊精衍生物，具体包括羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精或甲基-β-环糊精的至少一种。
9.根据权利要求8所述的制剂，其特征在于：所述效用成分与包合剂的重量比是1:20～1000。
10.根据权利要求8或9所述的制剂，其特征在于：其他配料包括但不限于
例如微晶纤维素和/或乳糖和/或蔗糖和/或甘露醇的填充剂，和/或
例如聚乙烯吡咯烷酮和/或羧甲基淀粉钠和/或低取代纤维素的崩解剂，和/或
例如山梨醇和/或羧甲基纤维素钠和/或羟丙基纤维素的助悬剂，和/或
例如50％乙醇或5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液的粘合剂，和/或
例如甘油和/或山梨醇和/或糖精钠的矫味剂。
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