CN103127014B - 甘糖酯分散片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甘糖酯分散片分散片及其制备方法。所述甘糖酯分散片分散片包括：甘糖酯分散片包合物和制剂辅料；所述的制剂辅料是填充剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、助流剂和香味剂。其中，甘糖酯包合物由甘糖酯与2，6-二甲基-β-环糊精按照4:1-0.5:3的摩尔比例包合得到。本发明甘糖酯分散片具有溶出迅速，吸收快，生物利用度高，稳定性好，服用方便等优点。
Description
技术领域
本发明涉及分散片,尤其涉及甘糖酯分散片及其制备方法,属于甘糖酯分散片领域。
背景技术
甘糖酯为褐藻酸钠水解、酯化而成的聚甘露糖醛酸丙酯的硫酸钠盐，属于降血脂、抗血栓的海洋药物，用于治疗高脂血症。
分散片放入水中后可迅速崩解，形成分散均匀地混悬液，具有使用方便，生物利用度高的特点。分散片的制备方法、生产条件和生产工艺简单，服用方法方便，可以像普通片剂一样吞服，也可以分散到水中服用。
甘糖酯在水中溶解性较差、导致了其生物利用度低。现有的甘糖酯分散片存在崩解溶出效果差、生物利用度低的缺陷，影响其在临床上的治疗效果，因此，有必要开发出崩解时间短、药物溶出迅速的甘糖酯分散片。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种崩解时间短、药物溶出迅速的甘糖酯分散片；
本发明的目的之二是提供一种制备所述甘糖酯分散片的方法。
本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的：
一种甘糖酯分散片，包括：甘糖酯包和物和制剂辅料；所述的制剂辅料包括：填充剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、助流剂和香味剂。
其中，按重量份计，各成分的用量优选为：
甘糖酯包和物20-65份，填充剂10-55份，崩解剂6-20份，稀释剂2-10份，润滑剂0.5-4份，助流剂0.5-1.5份，香味剂1-1.5份；
更优选，各成的用量为：甘糖酯包和物55份，填充剂18份，崩解剂16份，稀释剂8份，润滑剂2份，助流剂0.5份，香味剂0.5份。
优选的，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠，淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇酸钠或微晶纤维素；本发明通过大量的实验发现，当崩解剂是由聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基淀粉钠按照3-1：0.2-1的重量比例配比得到的组合物，不仅能够有效的加快崩解速度，还能显著提高提高分散片的稳定性。其中，当聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基淀粉钠按照3：1的重量比例配比时，分散片的崩解效果最好，药物的溶出速度最快，制剂的稳定性也最为优异。
所述填充剂可以是乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；
所述稀释剂为乳糖或者预胶化淀粉；所述润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉；所述助流剂优选为微粉硅胶，所述香味剂优选为阿巴斯甜或水果香精。
本发明通过试验非常意外的发现,当甘糖酯与2,6-二甲基-β-环糊精按照4:1-0.5:3的摩尔比例进行包合时,能够非常显著的提高甘糖酯在水中的溶解度,其中,当甘糖酯与2,6-二甲基-β-环糊精按照2：1.5的摩尔比例进行包合时,甘糖酯在水中的溶解性能最好，相比于与其它摩尔配比具有显著性差异。
其中，所述的甘糖酯包和物可采用下述三种方法中的任意一种制备得到：
（1）在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将甘糖酯与α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精，2,6-二甲基-β-环糊精的一种或几种反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或
（2）以固体形式，将甘糖酯与α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精或2,6-二甲基-β-环糊精的一种或几种反应；
（3）甘糖酯与α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精或2,6-二甲基-β-环糊精的一种或几种反应进行高能研磨。
本发明所要的另一个技术问题是提供一种制备所述甘糖酯分散片的方法，包括以下步骤：
（1）制备甘糖酯包合物；
（2）将甘糖酯包合物、填充剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、助流剂和香味剂混合均匀；粉碎过筛，压制成片，即得。
本发明甘糖酯分散片具有溶出迅速，吸收快，生物利用度高，稳定性好，服用方便等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
预备实施例 阿法骨化醇包合物的制备
将2,6-二甲基-β-环糊精配成饱和溶液，加入甘糖酯；甘糖酯与2,6-二甲基-β-环糊精包和物摩尔比例为1:0.8；混合30分钟以上，形成包合物，将包合物分离出来。将析出的包合物滤过，洗净、干燥即得。
实施例1甘糖酯分散片的制备
按以下重量百分比称取各组分：
将填充剂、崩解剂和香味剂与甘糖酯包合物按等量递加法混合均匀后，再加入硬脂酸镁，微粉硅胶，混匀，粉碎过100目筛，压片，得到甘糖酯分散片。
实施例2甘糖酯分散片的制备
按以下重量百分比称取各组分：
将填充剂、崩解剂和香味剂与甘糖酯包合物按等量递加法混合均匀后，再加入硬脂酸镁，微粉硅胶，混匀，粉碎过100目筛，压片，得到甘糖酯分散片。
实施例3甘糖酯分散片的制备
按以下重量百分比称取各组分：
将填充剂、崩解剂和香味剂与甘糖酯包合物按等量递加法混合均匀后，再加入硬脂酸镁，微粉硅胶，混匀，粉碎过100目筛，压片，得到甘糖酯分散片。
实施例4甘糖酯分散片的制备
按以下重量百分比称取各组分：
将填充剂、崩解剂和香味剂与甘糖酯包合物按等量递加法混合均匀后，再加入硬脂酸镁，微粉硅胶，混匀，粉碎过100目筛，压片，得到甘糖酯分散片。
实施例5甘糖酯分散片的制备
按以下重量百分比称取各组分：
将填充剂、崩解剂和香味剂与甘糖酯包合物按等量递加法混合均匀后，再加入硬脂酸镁，微粉硅胶，混匀，粉碎过100目筛，压片，得到甘糖酯分散片。
实施例6甘糖酯分散片的制备
按以下重量百分比称取各组分：
所述崩解剂由聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基淀粉钠按照3：0.2的重量比例混合而得；
将填充剂、崩解剂和香味剂与甘糖酯包合物按等量递加法混合均匀后，再加入硬脂酸镁，微粉硅胶，混匀，粉碎过100目筛，压片，得到甘糖酯分散片。
实施例7甘糖酯分散片的制备
按以下重量百分比称取各组分：
所述崩解剂由聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基淀粉钠按照3：0.5的重量比例混合而得；
将填充剂、崩解剂和香味剂与甘糖酯包合物按等量递加法混合均匀后，再加入硬脂酸镁，微粉硅胶，混匀，粉碎过100目筛，压片，得到甘糖酯分散片。
实施例8甘糖酯分散片的制备
按以下重量百分比称取各组分：
所述崩解剂由聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基淀粉钠按照3：0.8的重量比例混合而得；
将填充剂、崩解剂和香味剂与甘糖酯包合物按等量递加法混合均匀后，再加入硬脂酸镁，微粉硅胶，混匀，粉碎过100目筛，压片，得到甘糖酯分散片。
实施例9甘糖酯分散片的制备
按以下重量百分比称取各组分：
所述崩解剂由聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基淀粉钠按照3：1的重量比例混合而得；
将填充剂、崩解剂和香味剂与甘糖酯包合物按等量递加法混合均匀后，再加入硬脂酸镁，微粉硅胶，混匀，粉碎过100目筛，压片，得到甘糖酯分散片。
实施例10甘糖酯分散片的制备
按以下重量百分比称取各组分：
所述崩解剂由聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基淀粉钠按照2：0.2的重量比例混合而得；
将填充剂、崩解剂和香味剂与甘糖酯包合物按等量递加法混合均匀后，再加入硬脂酸镁，微粉硅胶，混匀，粉碎过100目筛，压片，得到甘糖酯分散片。
实施例11甘糖酯分散片的制备
按以下重量百分比称取各组分：
所述崩解剂由聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基淀粉钠按照2：0.5的重量比例混合而得；
将填充剂、崩解剂和香味剂与甘糖酯包合物按等量递加法混合均匀后，再加入硬脂酸镁，微粉硅胶，混匀，粉碎过100目筛，压片，得到甘糖酯分散片。
实施例12甘糖酯分散片的制备
按以下重量百分比称取各组分：
所述崩解剂由聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基淀粉钠按照2：0.6的重量比例混合而得；
将填充剂、崩解剂和香味剂与甘糖酯包合物按等量递加法混合均匀后，再加入硬脂酸镁，微粉硅胶，混匀，粉碎过100目筛，压片，得到甘糖酯分散片。
实施例13甘糖酯分散片的制备
按以下重量百分比称取各组分：
所述崩解剂由聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基淀粉钠按照2：0.8的重量比例混合而得；
将填充剂、崩解剂和香味剂与甘糖酯包合物按等量递加法混合均匀后，再加入硬脂酸镁，微粉硅胶，混匀，粉碎过100目筛，压片，得到甘糖酯分散片。
实施例14甘糖酯分散片的制备
按以下重量百分比称取各组分：
所述崩解剂由聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基淀粉钠按照2：1的重量比例混合而得；
将填充剂、崩解剂和香味剂与甘糖酯包合物按等量递加法混合均匀后，再加入硬脂酸镁，微粉硅胶，混匀，粉碎过100目筛，压片，得到甘糖酯分散片。
实施例15甘糖酯分散片的制备
按以下重量百分比称取各组分：
所述崩解剂由聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基淀粉钠按照1：0.2的重量比例混合而得；
将填充剂、崩解剂和香味剂与甘糖酯包合物按等量递加法混合均匀后，再加入硬脂酸镁，微粉硅胶，混匀，粉碎过100目筛，压片，得到甘糖酯分散片。
实施例16甘糖酯分散片的制备
按以下重量百分比称取各组分：
所述崩解剂由聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基淀粉钠按照1：0.7的重量比例混合而得；
将填充剂、崩解剂和香味剂与甘糖酯包合物按等量递加法混合均匀后，再加入硬脂酸镁，微粉硅胶，混匀，粉碎过100目筛，压片，得到甘糖酯分散片。
实施例17甘糖酯分散片的制备
按以下重量百分比称取各组分：
所述崩解剂由聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基淀粉钠按照1：0.6的重量比例混合而得；
将填充剂、崩解剂和香味剂与甘糖酯包合物按等量递加法混合均匀后，再加入硬脂酸镁，微粉硅胶，混匀，粉碎过100目筛，压片，得到甘糖酯分散片。
实施例18甘糖酯分散片的制备
（1）按以下重量百分比称取各组分：
所述崩解剂由聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基淀粉钠按照1：0.8的重量比例混合而得；
将填充剂、崩解剂和香味剂与甘糖酯包合物按等量递加法混合均匀后，再加入硬脂酸镁，微粉硅胶，混匀，粉碎过100目筛，压片，得到甘糖酯分散片。
实施例19甘糖酯分散片的制备
按以下重量百分比称取各组分：
所述崩解剂由聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基淀粉钠按照1：1的重量比例混合而得；
将填充剂、崩解剂和香味剂与甘糖酯包合物按等量递加法混合均匀后，再加入硬脂酸镁，微粉硅胶，混匀，粉碎过100目筛，压片，得到甘糖酯分散片。
试验例1甘糖酯包合物的优选试验
1．包合剂种类的优选试验
1.1包合物的制备
将包和物α-环糊精，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精，2,6-二甲基-β-环糊精分别配成饱和溶液，分别加入甘糖酯；其中包和物与甘糖酯的摩尔比例均为1:1；混合30分钟以上，形成包含物，将包合物分离出来。将析出的包合物滤过，洗净、干燥即得。测定所制备的包合物的溶解度。
1.2溶解度测定方法
将甘糖酯和甘糖酯包合物分别置于10ml量瓶中，加水配成过饱和溶液，于37℃恒温水浴中静置，过滤取滤液，以50％乙醇作溶剂，稀释定容，摇匀，于波长287nm处测其吸收度，代入回归方程，计算甘糖酯和甘糖酯包合物中药物在水中的溶解度。
1.3试验结果
试验结果见表1。
表1不同种类的包和物在水中的溶解度
| 包和物 | 溶解度（mg/ml） |
| 甘糖酯和α-环糊精 | 2.142 |
| 甘糖酯和β-环糊精 | 2.107 |
| 甘糖酯和羟基β-环糊精 | 2.115 |
| 甘糖酯和羟丙基β-环糊精 | 2.126 |
| 甘糖酯和2,6-二甲基-β-环糊精 | 3.241 |
| 甘糖酯 | 1.326 |
从表1的实验数据可见，采用2,6-二甲基-β-环糊精制备得到甘糖酯包和物的溶解性能最好，与其它包和物相比有显著性差异。
2、包合剂用量的筛选试验
将甘糖酯与2,6-二甲基-β-环糊精按照表2所述的摩尔比例进行包合，包和方法同1.1，溶解度的测定方法见1.2。
试验结果见表2。
| 包和物 | 摩尔比例 | 溶解度（mg/ml） |
| 甘糖酯:2,6-二甲基-β-环糊精 | 4:0.5 | 2.742 |
| 甘糖酯:2,6-二甲基-β-环糊精 | 4:0.8 | 2.836 |
| 甘糖酯:2,6-二甲基-β-环糊精 | 4:1.0 | 2.956 |
| 甘糖酯:2,6-二甲基-β-环糊精 | 4:1.5 | 2.957 |
| 甘糖酯:2,6-二甲基-β-环糊精 | 4:2.0 | 3.036 |
| 甘糖酯:2,6-二甲基-β-环糊精 | 3:0.5 | 2.924 |
| 甘糖酯:2,6-二甲基-β-环糊精 | 3:0.8 | 3.126 |
| 甘糖酯:2,6-二甲基-β-环糊精 | 3:1.0 | 3.053 |
| 甘糖酯:2,6-二甲基-β-环糊精 | 3:1.2 | 3.225 |
| 甘糖酯:2,6-二甲基-β-环糊精 | 3:2.0 | 3.026 |
| 甘糖酯:2,6-二甲基-β-环糊精 | 2:0.6 | 3.174 |
| 甘糖酯:2,6-二甲基-β-环糊精 | 2:0.8 | 3.221 |
| 甘糖酯:2,6-二甲基-β-环糊精 | 2:1.5 | 4.328 |
| 甘糖酯:2,6-二甲基-β-环糊精 | 1:1 | 3.017 |
| 甘糖酯:2,6-二甲基-β-环糊精 | 1:0.3 | 3.102 |
| 甘糖酯:2,6-二甲基-β-环糊精 | 1:0.6 | 3.149 |
| 甘糖酯:2,6-二甲基-β-环糊精 | 1:1.5 | 3.226 |
| 甘糖酯:2,6-二甲基-β-环糊精 | 1:2.0 | 3.136 |
从表2的实验数据可见，将甘糖酯与2,6-二甲基-β-环糊精按照4:1-0.5:3的摩尔比例进行包和时，均能有效提高甘糖酯的溶解度，其中，将甘糖酯与2,6-二甲基-β-环糊精按照2：1.5的摩尔比例进行包和时，甘糖酯的溶解度最好，与其它包和比例相比有显著性差异。
试验例2甘糖酯分散片的溶出度试验
按照溶出度测定方法（参照中国药典2010版二部附录XC第二法）测定实施例1-19所制备的分散片的溶出度。以0.01mol/L盐酸为溶出介质，转速为每分钟50转，紫外-可见分光光度法测定每片溶出量。试验结果见表3。
表3各时间点的溶出百分率（％）
| 2分钟 | 5分钟 | |
| 实施例1 | 72.6 | 82.4 |
| 实施例2 | 74.8 | 82.6 |
| 实施例3 | 76.3 | 84.1 |
| 实施例4 | 75.7 | 83.3 |
| 实施例5 | 73.9 | 82.1 |
| 实施例6 | 80.2 | 90.7 |
| 实施例7 | 81.4 | 91.3 |
| 实施例8 | 82.1 | 91.4 |
| 实施例9 | 92.6 | 99.9 |
| 实施例10 | 83.4 | 92.1 |
| 实施例11 | 83.7 | 92.3 |
| 实施例12 | 84.1 | 91.5 |
| 实施例13 | 83.5 | 91.7 |
| 实施例14 | 82.9 | 91.4 |
| 实施例15 | 83.7 | 90.6 |
| 实施例16 | 84.1 | 91.2 |
| 实施例17 | 82.4 | 92.5 |
| 实施例18 | 81.7 | 91.3 |
| 实施例19 | 81.2 | 91.8 |
从试验结果可见，崩解剂是由聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基淀粉钠按照3-1：0.2-1的重量比例配比时，能够有效的加快崩解速度，提高分散片的稳定性。其中，当聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基淀粉钠按照3：1的重量比例配比时，分散片的崩解效果最好，药物的溶出速度最快，制剂的稳定性也最为优异。
Claims (2)
1.一种甘糖酯分散片，其特征在于：按重量份计，各成分的用量为：
甘糖酯包合物 55份
玉米淀粉 18份
崩解剂 16份
乳糖 8份
硬脂酸镁 2份
微粉硅胶 0.5份
阿巴斯甜 0.5份
所述崩解剂为聚乙烯吡咯烷酮与羧甲基淀粉钠按照3:1的重量比例混合而得，所述甘糖酯包合物为甘糖酯与2,6-二甲基-β-环糊精摩尔比例为1:0.8包合而成。
2.一种制备权利要求1所述甘糖酯分散片的方法，包括以下步骤：
（1）制备甘糖酯包合物；
（2）将甘糖酯包合物、玉米淀粉、崩解剂、乳糖、硬脂酸镁、微粉硅胶和阿巴斯甜混合均匀；粉碎过筛，压制成片，即得。
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