CN112074501A - 制备2-氯乙酰乙酰胺和2-氯乙酰乙酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备2‑氯乙酰乙酰胺或2‑氯乙酰乙酸酯的方法，其通过在戊烯存在下、在溶剂丙酮中乙酰乙酰胺或乙酰乙酸酯与三氯异氰尿酸发生反应来实施。
Description
本发明公开了一种制备2-氯乙酰乙酰胺或2-氯乙酰乙酸酯的方法，其通过在戊烯存在下、在溶剂丙酮中乙酰乙酰胺或乙酰乙酸酯与三氯异氰尿酸的反应来实施。
发明背景
2-氯乙酰乙酰胺可以用作杀菌物质，例如在水系统中用作防污剂(anti foulingagent)。
US 4,214,002公开了用于抑制或预防水系统中微生物生长的方法和组合物，其中通过有效量的2-氯-3-氧代丁酰胺或其衍生物的存在来抑制或预防所述生长。
JP 2017-019744 A公开了通过在溶剂中用卤化剂将乙酰乙酰胺卤化来制备2-卤代乙酰乙酰胺的方法。溶剂的实施例包括甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，丙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，乙醚，四氢呋喃，甲基叔丁基醚，甲苯，二甲苯，乙苯，一氯苯，邻二氯苯，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷和水。根据JP 2017-019744 A中的表1，二氯化产物的选择性在16％至28％之间。
表A是JP 2017-019744 A的表1的一部分，附加列显示(A)比率。
(A)：表A中的比率是CAAAm：DCAAAm基于它们的面积百分比的比率：
| 表A | 面积百分比 | 面积百分比 | |
| 溶剂 | 2-氯乙酰乙酰胺 | 2,2-二氯乙酰乙酰胺 | (<sup>A</sup>)比率 |
| 四氢呋喃 | 79％ | 16％ | 4.9 |
| 叔丁基甲基醚 | 78％ | 14％ | 5.6 |
| 一氯苯 | 70％ | 16％ | 4.4 |
| 乙腈 | 62％ | 20％ | 3.1 |
| 甲醇 | 63％ | 28％ | 2.3 |
本发明的方法在乙酰乙酰胺与三氯异氰尿酸的反应中使用丙酮作为溶剂，该反应在戊烯的存在下进行。该方法提高了单氯化产物相对于二氯化产物的选择性，该方法显示出良好的收率和低含量的其他副产物。
在本说明书中，如果没有另外明确说明，则使用以下缩写和物质：
乙酰乙酰胺3-氧代丁酰胺，CAS 5977-14-0
丙酮 CAS 67-64-1，含水量低于0.2wt％
戊烯 2-甲基-2-丁烯，CAS 513-35-9
CAAAm 2-氯乙酰乙酰胺，2-氯-3-氧代丁酰胺，CAS 67271-66-3
CE 比较实施例
氰尿酸 CAS 108-80-5
DCAAAm 2,2-二氯乙酰乙酰胺，CAS 22543-23-3
eq. 当量
Ex 实施例
TCCA 三氯异氰尿酸，1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮)，CAS 87-90-1
发明内容
本发明的主题是制备式(I)化合物的方法
其通过式(II)化合物的REAC1与三氯异氰尿酸的反应来实施；
其中
REAC1在戊烯存在下进行；
REAC1在溶剂丙酮中进行；
R1是NH2、甲氧基或乙氧基。
具体实施方式
优选地，R1是NH2。
优选地，REAC1中三氯异氰尿酸的摩尔量是式(II)化合物的摩尔量的0.35至0.75倍，更优选0.36至0.7倍，甚至更优选0.37至0.6倍，特别是0.38至0.55倍，更特别是0.40至0.47倍。
优选地，REAC1中的戊烯的摩尔量为式(II)化合物的摩尔量的0.05至0.12倍，更优选为0.06至0.11倍，甚至更优选为0.07至0.11倍；
在本说明书中，这些REAC1中的戊烯的摩尔量也称为“REAC1中的戊烯的总量”或“REAC1中的戊烯的总量”。
优选地，在REAC1中，将三氯异氰尿酸投料到式(II)化合物中。
在一优选的实施方案中，一部分戊烯以戊烯与三氯异氰尿酸的混合物的形式用于REAC1，并且其余部分的戊烯以戊烯与式(II)化合物的混合物的形式用于REAC1。
优选地，在戊烯与三氯异氰尿酸的混合物中，戊烯酸的摩尔量为三氯异氰尿酸的摩尔量的0.08至0.2倍，更优选为0.09至0.175倍，甚至更优选为0.09至0.16倍；和
在戊烯与式(II)化合物的混合物中，戊烯酸的摩尔量为式(II)化合物的摩尔量的0.01至0.1倍，更优选为0.015至0.07倍，甚至更优选为0.02至0.07倍(II)；
其中这两部分戊烯的量之和等于REAC1中戊烯的总量。
更优选地，REAC1中的戊烯总量的一半以戊烯与三氯异氰尿酸的混合物的形式使用，而REAC1中的戊烯总量的另一半以戊烯与式(II)化合物的混合物的形式使用。
更优选地，在REAC1中，将戊烯与三氯异氰尿酸的混合物投料到戊烯与式(II)化合物的混合物中。
优选地，通过将戊烯投料到三氯氰尿酸中来制备戊烯与三氯氰尿酸的混合物；
优选地，REAC1中丙酮的重量为式(II)化合物的重量的2.5至100倍，更优选为4至50倍，甚至更优选为5至30倍，特别是5至20倍，更特别是6至15倍；
在本说明书中，REAC1中丙酮的重量也称为“REAC1中丙酮的总重量”或“REAC1中丙酮的总重量”。
优选地，所述的戊烯与三氯异氰尿酸的混合物以在丙酮中的溶液的形式使用；以及所述的戊烯与式(II)化合物的混合物为在丙酮中的溶液的形式。
更优选地，在所述戊烯与三氯异氰尿酸的混合物在丙酮中的所述溶液中，丙酮的重量为三氯异氰尿酸的重量的2至9倍，更优选为2.2至8倍，甚至更优选为2.3至6倍，特别是2.4至5倍；
和
在所述戊烯与式(II)化合物的混合物在丙酮中的所述溶液中，丙酮的重量为式(II)化合物的重量的2至9倍，更优选为2.5至8倍，甚至更优选为5至7倍，特别是3至7倍，更特别是3.5至7倍；
其中在所述戊烯与三氯异氰尿酸的混合物的溶液中的丙酮的重量与在所述戊烯与式(II)化合物的混合物的溶液中的丙酮的重量之和等于在REAC1中丙酮的总重量。
优选地，三氯异氰尿酸以三氯异氰尿酸在丙酮中的溶液的形式用于制备所述的戊烯与三氯异氰尿酸的混合物。
优选地，用于制备戊烯与三氯异氰尿酸的混合物的一部分戊烯以戊烯在丙酮中的溶液的形式用于制备所述戊烯与三氯异氰尿酸的混合物。
更优选地，在所述三氯异氰尿酸在丙酮中的溶液中，丙酮的重量为三氯异氰尿酸的重量的1.5至4倍，更优选为1.6至3.7倍，甚至更优选为1.7至3.4倍，特别是1.8至3.1倍。
和
在所述戊烯在丙酮中的溶液中，丙酮的重量为戊烯的重量的10至40倍，更优选为11至38倍，甚至更优选为12至37倍，特别是13至37倍，更特别是14至37倍；
其中在所述三氯异氰尿酸在丙酮中的溶液中的丙酮的重量和在所述戊烯在丙酮中的溶液中的丙酮的重量之和等于所述戊烯与三氯异氰尿酸的混合物在丙酮中的溶液中的丙酮的所述重量。
更优选地，通过将戊烯在丙酮中的溶液投料到三氯氰尿酸在丙酮中的溶液中来制备戊烯与三氯氰尿酸的混合物在丙酮中的溶液。
优选地，用于将戊烯投料到三氯氰尿酸中的投料时间为0.1至5小时，更优选为0.2至4小时，甚至更优选为0.3至3小时。
优选地，在将戊烯投料到三氯氰尿酸中的过程中的温度为-10℃至30℃，更优选为5℃至25℃，甚至更优选为-2℃至22℃。
REAC1的反应温度优选为-10℃至30℃，更优选-5℃至25℃，甚至更优选-2℃至22℃。
REAC1的反应时间优选为0.5至24小时，更优选0.5至24小时，甚至更优选2至24小时，特别是2至24小时。
当在REAC1中将三氯异氰尿酸投料到式(II)化合物中时，则将三氯异氰尿酸投料到式(II)化合物中的时间优选为0.5-12小时，更优选为1-10小时；
该投料时间是反应时间的一部分。
优选地，REAC1在大气压下或在诸如从大气压至100巴的高压下进行，更优选地，REAC1在大气压下进行。
可以通过使用诸如氩气的惰性气体来施加高压。
在REAC1中，氰尿酸作为副产物形成。REAC1提供了一种反应混合物，从其中可以分离出式(I)化合物；所述反应混合物的溶剂是丙酮。
在REAC1之后，可以通过标准方法从REAC1提供的反应混合物中分离出式(I)化合物，标准方法为例如蒸发挥发性组分，通过过滤从反应混合物中除去固体物质，(优选在减压下)蒸馏，萃取，洗涤，干燥，浓缩，结晶(优选通过丙酮与更适合于结晶的另一种溶剂(例如二氯乙烷)交换，以及随后的结晶，来进行结晶)，色谱法或它们的组合，所述方法本身是本领域技术人员已知的。
优选地，在REAC1之后，从反应混合物中分离出在REAC1中形成的作为副产物的任何氰尿酸，优选通过过滤进行该分离，该过滤提供滤液。
然后优选通过蒸馏将滤液中的丙酮完全或部分除去，从而提供没有或有残留丙酮的残余物馏分。
在通过蒸馏从反应混合物中除去丙酮的过程中，除去的丙酮可以被二氯乙烷替代。
优选地，在通过蒸馏获得具有残余丙酮的残余物馏分的情况下，继续进行残余物馏分的蒸馏，同时将残余的丙酮与二氯乙烷交换。然后优选在所述丙酮与二氯乙烷的交换之后，通过结晶分离所需的式(I)化合物。
更优选地，在REAC1中形成的作为副产物的氰尿酸，从REAC1之后的反应混合物中分离出来，优选通过过滤进行该分离。
更优选地，在REAC1之后，将反应混合物的溶剂丙酮与二氯乙烷交换，优选在蒸馏期间进行该交换。
甚至更优选地，所述丙酮与二氯乙烷的交换是在蒸馏过程中进行的，该蒸馏在去除丙酮的同时添加二氯乙烷。
特别地，在将氰尿酸从反应混合物中分离之后，进行丙酮与二氯乙烷的交换。
优选地，通过从二氯乙烷中结晶而分离出式(I)化合物。
因此，在本发明的一实施方式中，在REAC1之后将在REAC1中形成的副产物氰尿酸从反应混合物中分离出来，优选通过过滤进行该分离；然后
将反应混合物的溶剂丙酮与二氯乙烷交换。优选在蒸馏过程中进行该交换，优选在除去溶剂丙酮的同时加入二氯乙烷的蒸馏过程中进行该交换，然后通过从所述二氯乙烷中结晶来分离出式(I)化合物。
实施例
方法
通过1H-NMR测定产物中乙酰乙酰胺，CAAAm，DCAAAm和氰尿酸的纯度，含量和产率。
实施例1至5和比较实施例1(优化戊烯稳定化)
表1.使用戊烯添加剂优化反应条件。
(1)产率：在除去氰尿酸后，滤液中基于底物乙酰乙酰胺的CAAAm的产率。
(2)比率：在除去氰尿酸后的滤液中基于各个信号的NMR面积的CAAAm：DCAAAm摩尔比率。
eq.是相对于乙酰乙酰胺的摩尔当量
用于表1中的条目的操作：
将TCCA(x eq)溶解在55g丙酮中。在实施例1至5中，然后在相同温度T下在30分钟内加入戊烯(x eq，在表1中用“在TCCA中的戊烯的当量”表示)在25g丙酮中的溶液，以提供三氯异氰尿酸-戊烯溶液。在CEx1中将这种TCCA的丙酮溶液、在实施例1至5中将三氯异氰尿酸-戊烯溶液在温度T且在投料时间t内添加到20g乙酰乙酰胺(198mmol，1eq)和戊烯(x eq，用在表1中“预投料的戊烯的当量”表示)在120g丙酮中的溶液。将反应混合物在温度T下搅拌1h，然后将反应混合物温热至室温，然后冷却至0℃。滤出沉淀的氰尿酸，并通过1H-NMR分析滤液中的产率，其数值列于表1。
实施例6
将42.2g三氯异氰尿酸(0.46eq)溶解在110g丙酮中。在0℃下，在30分钟内添加1.4g戊烯(0.05eq)在50g丙酮中的溶液，提供三氯异氰尿酸-戊烯溶液。将该三氯异氰尿酸-戊烯溶液在0℃下在6h内添加到乙酰乙酰胺(40g，1eq)和1.4g戊烯(0.05eq)在240g丙酮中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后将反应混合物温热至室温，然后在室温下搅拌30分钟并在30分钟内冷却至0℃。
滤出沉淀的氰尿酸，提供滤液。然后通过蒸馏除去滤液中的约270g丙酮，提供残余物馏分。继续蒸馏残余物馏分，同时将剩余的丙酮与二氯乙烷交换，这是通过在1.5小时内添加总量为400g的二氯乙烷，同时连续蒸馏出370g的丙酮和二氯乙烷的混合物来实施。
蒸馏后，通过在2小时内将残余物馏分冷却至0℃，通过结晶分离出所需产物2-氯乙酰乙酰胺。
产率：除去氰尿酸后，滤液中基于底物乙酰乙酰胺的CAAAm的产率：76.3％
比率：氰尿酸去除后滤液中基于各个信号的NMR面积的CAAAm：DCAAAm摩尔比率：6.7
相对于底物乙酰乙酰胺，产物中2-氯乙酰乙酰胺的分离产率为63.4％。
2-氯乙酰乙酰胺的纯度为97.4重量％。
产物中乙酰乙酰胺的含量为0.2重量％。
产物中2,2-二氯乙酰乙酰胺的含量为0.7重量％。
产物中的氰尿酸含量为1.7重量％。
实施例7
将77.6g的三氯异氰尿酸(0.43eq)溶解在220g的丙酮中。在10℃下，于2小时内添加2.8g戊烯(0.05eq)在100g丙酮中的溶液，得到三氯异氰尿酸-戊烯溶液。将该三氯异氰尿酸-戊烯溶液在10℃下于3小时内添加到80g乙酰乙酰胺(1eq)和2.8g戊烯(0.05eq)在480g丙酮中的溶液中。将反应混合物冷却至0℃，并滤出沉淀的氰尿酸，得到滤液。然后通过蒸馏除去滤液中的约585g丙酮，得到残余物馏分。继续蒸馏残余物馏分，同时将剩余的丙酮与二氯乙烷交换，这是通过在1小时内添加总量为118g的二氯乙烷，同时连续蒸馏出68g的丙酮和二氯乙烷的混合物来实施。
蒸馏后，通过在2小时内将残余物馏分冷却至0℃，通过结晶分离出所需产物2-氯乙酰乙酰胺。
产率：除去氰尿酸后，滤液中基于底物乙酰乙酰胺的CAAAm的产率：80.5％
比率：氰尿酸去除后滤液中基于各个信号的NMR面积的CAAAm：DCAAAm摩尔比率：16.1
相对于底物乙酰乙酰胺，产物中2-氯乙酰乙酰胺的分离产率为69.7％。
2-氯乙酰乙酰胺的纯度为96.4重量％。
产物中乙酰乙酰胺的含量为0.8重量％。
产物中2,2-二氯乙酰乙酰胺的含量为0.9重量％。
产物中氰尿酸的含量为1.9重量％。
实施例8
将80.9克三氯异氰尿酸(0.44eq)溶解在220g丙酮中。在10℃下，于2小时内添加2.8g戊烯(0.05eq)在100g丙酮中的溶液，得到三氯异氰尿酸-戊烯溶液。将该三氯异氰尿酸-戊烯溶液在10℃下于5小时内添加到80g乙酰乙酰胺(1eq)和2.8g戊烯(0.05eq)在480g丙酮中的溶液中。将反应混合物冷却至0℃，并滤出沉淀的氰尿酸，得到滤液。然后。通过蒸馏除去滤液中的约606g丙酮，得到残余物馏分。继续蒸馏残余物馏分，同时将剩余的丙酮与二氯乙烷交换，这是通过在1小时内添加总量为102g的二氯乙烷，同时将52g的丙酮和二氯乙烷的混合物连续蒸馏出来实施。
蒸馏后，通过在2小时内将残余物馏分冷却至0℃，通过结晶分离出所需产物2-氯乙酰乙酰胺。
产率：除去氰尿酸后，滤液中基于底物乙酰乙酰胺的CAAAm的产率：76.3％
比率：在去除氰尿酸后的滤液中基于各个信号的NMR面积的CAAAm：DCAAAm摩尔比率：11.4
相对于底物乙酰乙酰胺，产物中2-氯乙酰乙酰胺的分离产率为67.1％。
2-氯乙酰乙酰胺的纯度为97.7重量％。
产物中乙酰乙酰胺的含量为0.1重量％。
产物中2,2-二氯乙酰乙酰胺的含量为0.5重量％。
产物中的氰尿酸含量为1.7重量％。
实施例9
将94.4g三氯异氰尿酸(0.51eq)溶解在180g丙酮中。在10℃下，于2小时内加入4.12g戊烯(0.075eq)在60g丙酮中的溶液，得到三氯异氰尿酸-戊烯溶液。将该三氯异氰尿酸-戊烯溶液在1.9h内于10℃下加入到80g乙酰乙酰胺(1eq)和1.37g戊烯(0.025eq)在293g丙酮中的溶液中。将反应混合物冷却至0℃，并滤出沉淀的氰尿酸，得到滤液。然后通过蒸馏除去滤液中的420g丙酮，得到残余物馏分。继续蒸馏残余物馏分，同时将剩余的丙酮与二氯乙烷交换，这是通过在1.5小时内添加总量为165g的二氯乙烷，同时继续蒸馏出91g的丙酮和二氯乙烷的混合物来实施。
蒸馏后，通过将残余物馏分冷却至0℃，通过结晶分离出所需产物2-氯乙酰乙酰胺。
产率：除去氰尿酸后，滤液中基于底物乙酰乙酰胺的CAAAm的产率：75.3％。
比率：氰尿酸去除后滤液中基于各个信号的NMR面积的CAAAm：DCAAAm摩尔比率：7.2
相对于底物乙酰乙酰胺，产物中2-氯乙酰乙酰胺的分离产率为64.4％。
2-氯乙酰乙酰胺的纯度为97.4重量％。
产物中乙酰乙酰胺的含量为0.1重量％。
产物中2,2-二氯乙酰乙酰胺的含量为0.7重量％。
产物中氰尿酸的含量为1.8重量％。
实施例10
将91.03g的三氯异氰尿酸(0.50eq)溶解在180g的丙酮中。在10℃下，在2小时内添加4.21g戊烯(0.075eq)在60g丙酮中的溶液，得到三氯异氰尿酸-戊烯溶液。将该三氯异氰尿酸-戊烯溶液在10℃下在2.65h内添加到80g乙酰乙酰胺(1eq)和1.37g戊烯(0.025eq)在293g丙酮中的溶液中。将反应混合物冷却至0℃，并滤出沉淀的氰尿酸，得到滤液。然后通过蒸馏除去滤液中的425g丙酮，得到残余物馏分。继续蒸馏残余物馏分，同时将剩余的丙酮与二氯乙烷交换，这是通过在1小时内添加总量为81g的二氯乙烷，同时继续蒸馏出58g的丙酮和二氯乙烷的混合物来实施。
蒸馏后，通过在2小时内将残余物馏分冷却至0℃，通过结晶分离出所需产物2-氯乙酰乙酰胺。
产率：除去氰尿酸后，滤液中基于底物乙酰乙酰胺的CAAAm的产率：70.3％。
比率：除去氰尿酸后滤液中基于各个信号的NMR面积CAAAm：DCAAAm摩尔比率：7.8
相对于底物乙酰乙酰胺，产物中2-氯乙酰乙酰胺的分离产率为56.8％。
相对于底物乙酰乙酰胺，产物中2-氯乙酰乙酰胺的分离产率为56.8％。
2-氯乙酰乙酰胺的纯度为97.0重量％。
产物中乙酰乙酰胺的含量为0.4重量％。
产物中2,2-二氯乙酰乙酰胺的含量为0.8重量％。
产物中氰尿酸的含量为1.8重量％。
实施例11
将87.7g三氯异氰尿酸(0.48eq)溶于180g丙酮中。在10℃下，于2小时内加入4.12g戊烯(0.075eq)在60g丙酮中的溶液，得到三氯异氰尿酸-戊烯溶液。将该三氯异氰尿酸-戊烯溶液在2.7h内于10℃下加入到80g乙酰乙酰胺(1eq)和1.37g戊烯(0.025eq)在293g丙酮中的溶液中。将反应混合物冷却至0℃，并滤出沉淀的氰尿酸，得到滤液。然后通过蒸馏除去滤液中的448g丙酮，得到残余物馏分。继续蒸馏残余物馏分，同时将剩余的丙酮与二氯乙烷交换，这是通过在0.8小时内加入总量为93g的二氯乙烷，同时继续蒸馏出72g的丙酮和二氯乙烷的混合物来实施。
蒸馏后，通过在2小时内将残余物馏分冷却至0℃，通过结晶分离出所需产物2-氯乙酰乙酰胺。
产率：除去氰尿酸后，滤液中基于底物乙酰乙酰胺的CAAAm的产率：74.5％。
比率：氰尿酸去除后滤液中基于各个信号的NMR面积的CAAAm：DCAAAm摩尔比：15.6
相对于底物乙酰乙酰胺，产物中2-氯乙酰乙酰胺的分离产率为54.5％。
2-氯乙酰乙酰胺的纯度为98.1重量％。
产物中乙酰乙酰胺的含量为0.5重量％。
产物中2,2-二氯乙酰乙酰胺的含量为0.2重量％。
产物中氰尿酸的含量为1.2重量％。
实施例12
将77.55g的三氯异氰尿酸(0.43eq)溶解在220g的丙酮中。在10℃下，于2小时内添加2.75g戊烯(0.05eq)在100g丙酮中的溶液，得到三氯异氰尿酸-戊烯溶液。将该三氯异氰尿酸-戊烯溶液在10℃下于3.4h内加入到80g乙酰乙酰胺(1eq)和1.37g戊烯(0.05eq)在480g丙酮中的溶液中。将反应混合物冷却至0℃，并滤出沉淀的氰尿酸，得到滤液。然后通过蒸馏除去滤液中的719g丙酮，得到残余物馏分。继续蒸馏残余物馏分，同时将剩余的丙酮与二氯乙烷交换，这是通过在25分钟内添加总量为145g的二氯乙烷，同时继续蒸馏出79g的丙酮和二氯乙烷的混合物来实施。
蒸馏后，通过在2小时内将残余物馏分冷却至0℃，通过结晶分离出所需产物2-氯乙酰乙酰胺。
产率：除去氰尿酸后，滤液中基于底物乙酰乙酰胺的CAAAm的产率：79.8％。
比率：去除氰尿酸后滤液中基于各个信号的NMR面积的CAAAm：DCAAAm摩尔比率：18.8
相对于底物乙酰乙酰胺，产物中2-氯乙酰乙酰胺的分离产率为67.9％。
2-氯乙酰乙酰胺的纯度为97.7重量％。
产物中乙酰乙酰胺的含量为0.1重量％。
产物中2,2-二氯乙酰乙酰胺的含量为0.1重量％。
产物中氰尿酸的含量为2.0重量％。
Claims (15)
1.制备式(I)化合物的方法
其通过式(II)化合物与三氯异氰尿酸的反应REAC1来实施；
其中
REAC1在戊烯存在下进行；
REAC1在溶剂丙酮中进行；
R1是NH2，甲氧基或乙氧基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中
R1是NH2。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中
在REAC1中，将所述三氯异氰尿酸投料到所述式(II)化合物中。
4.根据权利要求1至3中的一项或多项所述的方法，其中
一部分戊烯以戊烯与三氯异氰尿酸的混合物的形式使用于REAC1，其余部分戊烯以戊烯与式(II)化合物的混合物的形式使用于REAC1。
5.根据权利要求4所述的方法，其中
在REAC1中，将所述戊烯与三氯异氰尿酸的混合物投料到所述戊烯与式(II)化合物的混合物中。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中
通过将所述戊烯投料到所述三氯氰尿酸中来制备所述戊烯与三氯氰尿酸的混合物。
7.根据权利要求4至6中的一项或多项所述的方法，其中
所述戊烯与三氯异氰尿酸的混合物以在丙酮中的溶液的形式使用；以及所述戊烯与式(II)化合物的混合物为在丙酮中的溶液的形式。
8.根据权利要求7所述的方法，其中
所述三氯异氰尿酸以三氯异氰尿酸在丙酮中的溶液的形式用于制备所述戊烯与三氯异氰尿酸的混合物。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中
用于制备所述戊烯与三氯异氰尿酸的混合物的所述一部分戊烯以戊烯在丙酮中的溶液的形式用于制备所述戊烯与三氯异氰尿酸的混合物。
10.根据权利要求7、8和9所述的方法，其中
通过将所述戊烯在丙酮中的溶液投料到所述三氯氰尿酸在丙酮中的溶液中来制备所述戊烯与三氯氰尿酸的混合物在丙酮中的溶液。
11.根据权利要求1至10中的一项或多项所述的方法，其中
在REAC1之后，将在REAC1中形成的副产物氰尿酸从反应混合物中分离出来。
12.根据权利要求11所述的方法，其中
在REAC1之后，通过过滤将在REAC1中形成的副产物氰尿酸从所述反应混合物中分离出来。
13.根据权利要求1至12中的一项或多项所述的方法，其中
在REAC1之后，将所述反应混合物的所述溶剂丙酮换成二氯乙烷。
14.根据权利要求11和13所述的方法，其中
在从所述反应混合物中分离出氰尿酸后，进行丙酮与二氯乙烷的交换。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中
通过从二氯乙烷中结晶来分离出式(I)化合物。
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Non-Patent Citations (1)
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| GABRIELA F. MENDONCA ET AL.: "Trihaloisocyanuric acids as convenient reagents for regioselective halogenation of beta-dicarbonyl compounds", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
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