CN112062709B

CN112062709B - 一种合成3,6-二溴-9-溴苯基-9h-咔唑的方法

Info

Publication number: CN112062709B
Application number: CN202011137745.4A
Authority: CN
Inventors: 吴忠凯; 裴晓东; 朱叶峰; 杨修光; 张玲; 申宝金; 骆艳华
Original assignee: Sinosteel Nanjing New Material Research Institute Co Ltd
Current assignee: Sinosteel Nanjing New Material Research Institute Co Ltd
Priority date: 2020-10-22
Filing date: 2020-10-22
Publication date: 2021-10-29
Anticipated expiration: 2040-10-22
Also published as: CN112062709A

Abstract

本发明公开了一种合成3,6‑二溴‑9‑溴苯基‑9H‑咔唑的方法，属于化学技术领域。合成方法步骤为：室温下，将N‑苯基咔唑和溴化试剂溶于有机溶剂中，搅拌并添加氧化剂，反应4～8h，反应结束后，回收溶剂、萃取，有机层经脱溶、重结晶，得到3,6‑二溴‑9‑溴苯基‑9H‑咔唑，其中，添加氧化剂的过程采用逐步添加法或滴定法，同时控制反应体系温度低于有机溶剂的沸点。本发明的制备方法，在室温条件下采用一步法，以商业易得的N‑苯基咔唑为原料，在溴化试剂及氧化剂的作用下，可高收率、高纯度得到三溴代NPC，该方法条件温和简单，操作简单，成本低，收益高，有易于企业工业化生产。

Description

一种合成3,6-二溴-9-溴苯基-9H-咔唑的方法

技术领域

本发明涉及化学技术领域，具体涉及N-苯基咔唑氧化溴化合成三溴代N-苯基咔唑方法。

背景技术

有机电致磷光发光器件(PhOLED)，是具有主客体结构的材质，在显示及照明领域具有极高的应用潜力。咔唑具有π-电子共轭体系、分子内电子转移特性及孤对电子杂原子，因而咔唑及其衍生物具有较强的电荷传输能力和光电性能。单个咔唑分子由于其较弱的共轭体系，因而其光电性能较差。故通常需要对咔唑的位点进行溴化修饰，来实现咔唑定点的芳化/杂芳化，进一步的扩大电子共轭体系，提高电荷输送能力。3,6-二溴-9-溴苯基-9H-咔唑(三溴代NPC)就是其中最有代表性的中间体，而通过三个溴的芳化/杂芳化/硼化，可以快速构建更大的共轭体系的咔唑衍生物。因而，发展此类溴化咔唑衍生物合成方法具有很高的商业应用价值。

根据文献报道，三溴代NPC主要有以下两种合成方法：

路线I：中国专利申请号201410325954.X于2014年11月19日公开了一种无金属参与合成三溴代NPC的方法：以3,6-二溴咔唑和对溴氟苯为原料，叔丁醇钠做碱，二甲亚砜做溶剂，150℃反应24h，发生亲核取代反应以66％的收率得到三溴代NPC。

路线II：张海涛等人在2016年6月公开的“3，6-二溴-9-(4-溴苯基)-9H-咔唑的合成”(精细化工中间体，2016，46(3)，39-41)中实现了一例两步法合成三溴代NPC的方法：以咔唑和对碘溴苯为原料，在铜盐的催化下得到9-(4-溴苯基)-9H-咔唑，9-(4-溴苯基)-9H-咔唑以NBS为溴源溴化得到三溴代NPC，收率66.0％。

上述合成路线中，路线I反应一是收率低，需使用预修饰的溴化咔唑，增加了路线成本；二是使用二甲亚砜作为溶剂，味道大且难以散去，面临很大的环保挑战；三是需要在高温(150℃)，长时间(24h)反应，可能导致反应液颜色深，加剧后期提纯难度。

路线II一是需要使用昂贵的对溴碘苯作为芳基源，提高了反应成本，不利于工业化生产；二是使用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)作为溴源，原子经济性差，会产生丁二酰亚胺副产，增加了后期纯化的难度及成本；三是此反应需要两步法，总收率低，使得该路线经济性差。

再如，2012年，《黑龙江科学》2012年第3卷第1期第26-27页，李猛等人公开了一篇名为“3-溴-9-苯基咔唑的合成”，该描述了以N-苯基咔唑、溴化试剂为原料一步法制备得到一溴代化合物或二溴代化合物，但是，使用NBS做溴源，溴化后生成丁二亚胺副产，与产物共存，增加了三废的处理成本；此外此体系需要使用混合溶剂，增加了后续溶剂回收的难度，进一步增加了工艺成本。咔唑3,6位点由于化学等同，因而过量的溴源可同时溴化3,6位，得到二溴产物，但是对于N-苯基对位弱的亲电性，NBS解离生成的溴正离子很难进一步与之高效加成，完成溴化过程。

因而需要发展一类绿色经济，操作简单，原子利用率高合成三溴代NPC的方法，来满足日益增长的产品需求。

发明内容

1.要解决的问题

本发明的目的在于提供一种反应条件温和、绿色、经济性好的3,6-二溴-9-溴苯基-9H-咔唑合成新方法。

2.技术方案

为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：

一种合成3,6-二溴-9-溴苯基-9H-咔唑的方法，合成方法步骤为：室温下，将N-苯基咔唑和溴化试剂溶于有机溶剂中，搅拌并添加氧化剂，反应4～8h，反应结束后，回收溶剂、萃取，有机层经脱溶、重结晶，得到3,6-二溴-9-溴苯基-9H-咔唑，其中，添加氧化剂的过程采用逐步添加法或滴定法，同时控制反应体系温度低于有机溶剂的沸点。所述逐步添加法主要针对固体氧化剂，即每次向反应体系中加入少量氧化剂，使其在低浓度下充分反应后再次加入少量氧化剂，重复多次，这样可使氧化剂于反应体系的浓度始终处于较低水平；所述滴定法主要针对液体氧化剂，即以一定的滴定速度逐滴滴加氧化剂。反应如下所示：

进一步地，搅拌转速优选550rpm。

进一步地，所述萃取过程中，加入水及乙酸乙酯进行萃取。

进一步地，所述N-苯基咔唑、溴化试剂与氧化剂三者之间的摩尔比为1:(3.1～3.5):(3.1～3.5)。

进一步地，所述氧化剂为含过氧根的化合物，优选双氧水、过氧化钠、过氧化镁。

进一步地，所述氧化剂为双氧水，其中双氧水的质量分数为30％。

进一步地，当氧化剂为双氧水时，添加双氧水的方式为滴定滴加，滴加速度为1～2ml/min。

进一步地，所述氧化剂为氧气、过硫酸钾或N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)。

进一步地，当氧化剂为氧气时，反应体系置于氧气环境下进行即可。

进一步地，当氧化剂为过硫酸钾或N-氟代双苯磺酰胺时，将过硫酸钾或N-氟代双苯磺酰胺分成20～50次逐步添加至反应体系中。

进一步地，所述溴化试剂为氢溴酸、溴化钠、溴化钾或溴化锂。

进一步地，所述氢溴酸的质量分数为40％。

进一步地，所述溶剂优选极性溶剂。其中极性溶剂可选二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)。

进一步地，所述溶剂为非极性溶剂时，产率会有所降低，非极性溶剂可选四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)

3.有益效果

相比于现有技术，本发明的有益效果为：

(1)本发明的三溴代NPC制备方法，在室温条件下采用一步法，以商业易得的N-苯基咔唑为原料，在溴化试剂及氧化剂的作用下，可高收率、高纯度得到三溴代NPC，该方法条件温和简单，操作简单，成本低，收益高，有易于企业工业化生产；

(2)本发明的方法以N-苯基咔唑、氢溴酸为原料，在氧化剂的作用下制备三溴代NPC，反应条件温和，原料利用率高，绿色，反应收率高；

(3)本发明该方法无需对咔唑进行预修饰双溴化，可一步一锅法直接构建3个C-Br键，避免了繁琐的偶联工艺及金属残留，绿色环保，有效的降低了三废的排放。该方法原子经济性高，操作简单，成本低廉，产品质量优，为三溴代NPC合成提供一种新的高效方法；

(4)本发明使用含Br^-离子的化合物作为溴源，溴源和N-苯基咔唑同为亲核试剂，很难完成偶联的，因此本发明外加氧化剂，在反应体系中，氧化剂原位溴正离子，进而直接发生亲点取代，即将氧化Br^-为Br⁺，随后溴正离子相继对咔唑富电位点的3,6位及N-苯基的对位位点进行加成，去质子化后，从而实现对咔唑富电位点的亲电加成完成溴化过程，得到三溴代化合物，如图3所示为本发明氧化、溴化的反应机理方程式；

(5)本发明氧化剂添加方式为逐步添加法或滴定法，即固体氧化剂逐步添加法，液体氧化剂滴定法，这两种添加方式均为了降低反应体系中生成溴正离子的浓度，低浓度溴正离子有利于咔唑及芳基特定位点的溴化，避免生成四溴及更多溴的产物；同时由于氧化剂添加至反应体系会放热，逐步添加法或滴定法避免反应剧烈放热，维持反应的供热平衡，增加反应的安全性；此外，还可避免反应体系温度高于溶剂沸点，避免溶剂的挥发；

若氧化剂与反应物同时添加，则会导致局部溴正离子过高，从而引发的副反应会多，会生成四溴及更多溴副产，增加分离难度；此外该反应放热反应，一起添加会释放大量热，因而导致反应失控，安全风险大；

(6)本发明的有机溶剂筛选时，优选非极性溶剂，由于极性溶剂与原位生成的溴正离子有一定的络合作用，降低了溴正离子的亲电能力，导致反应收率低(溶剂效应)。

附图说明

图1为实施例1中合成反应的反应方程式；

图2为实施例1中产物的核磁共振图谱；

图3为本发明合成反应的反应机理示意图。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本说明上述发明内容的技术均为本发明的范围。

实施例1

室温条件下，在2L反应瓶内加入243.3g N-苯基咔唑(99％，1mol)，450mL DCM，667.5g HBr(40％，3.3mol)，转速550rpm，374.0g双氧水(30％，3.3mol)通过恒压滴定漏斗滴加，滴加速度2mL/min，滴毕，反应4h，薄层色谱分析(TLC)监测反应原料是否反应完全，反应结束后，过滤加入水及乙酸乙酯萃取，有机层脱溶得到粗品以乙酸乙酯结晶得到406.26g三溴代NPC，含量99.5％，收率85.2％。产物经核磁共振如图2所示，图中：¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.19(s,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),mp＝217-218℃。图1为本实施例合成反应的反应方程式。

实施例2

室温条件下，在2L反应瓶内加入243.43g N-苯基咔唑(99％，1mol)，450mL DMF，349.84g NaBr(99.9％，3.4mol)，转速550rpm，385.33g双氧水(30％，3.4mol)通过恒压滴定漏斗滴加，滴加速度1mL/min，滴毕，反应5h，薄层色谱分析(TLC)监测，反应结束后，过滤加入水及乙酸乙酯萃取，有机层脱溶得到粗品以乙酸乙酯结晶得到344.28g三溴代NPC，含量99.3％，收率72.2％。

实施例3

室温条件下，在1L反应瓶内加入121.63g N-苯基咔唑(99％，0.5mol)，250mL DMF，333.75g HBr(40％，1.65mol)，转速550rpm，187.08g双氧水(30％，1.65mol)通过恒压滴定漏斗滴加，滴加速度2mL/min，滴毕，反应5h，薄层色谱分析(TLC)监测，反应结束后，加入水及乙酸乙酯萃取，有机层脱溶得到粗品以乙酸乙酯结晶得到149.54g三溴代NPC，含量99.6％，收率62.3％。由于本实施例采用极性溶剂DMF，DMF与原位生成的溴正离子有一定的络合作用，降低了溴正离子的亲电能力，导致反应收率低(溶剂效应)；同时溴源的量较实施例2有所减少，也是收率低的原因之一。

实施例4

室温条件下，在2L反应瓶内加入243.43g N-苯基咔唑(99％，1mol)，450mL DCE，404.67g KBr(99.9％，3.4mol)，转速550rpm，385.33g双氧水(30％，3.4mol)通过恒压滴定漏斗滴加，滴加速度2mL/min，滴毕，反应6h，薄层色谱分析(TLC)监测，反应结束后，过滤加入水及乙酸乙酯萃取，有机层脱溶得到粗品以乙酸乙酯结晶得到382.90g三溴代NPC，含量99.3％，收率80.3％。

实施例5

室温条件下，在2L反应瓶内加入243.43g N-苯基咔唑(99％，1mol)，450mL DCM，303.98g LiBr(99.9％，3.5mol)，转速550rpm，396.66g双氧水(30％，3.5mol)通过恒压滴定漏斗滴加，滴加速度2mL/min，滴毕，反应6h，薄层色谱分析(TLC)监测，反应结束后，过滤加入水及乙酸乙酯萃取，有机层脱溶得到粗品以乙酸乙酯结晶得到380.52g三溴代NPC，含量99.2％，收率79.8％。

实施例6

氧气氛围室温条件下(1atm)，在2L反应瓶内加入243.32g N-苯基咔唑(99％，1mol)，450mL DCM，667.53g HBr(40％，3.3mol)，转速550rpm，投料毕，反应12h，反应结束后，有机层脱溶得到粗品以乙酸乙酯结晶得到120.65g三溴代NPC，含量99.6％，收率25.3％。本实施例采用氧气作为氧化剂，氧气的氧化能力弱，且氧气与溴源接触面小，导致其氧化进一步削弱，导致收率低。

实施例7

室温条件下，在500mL反应瓶内加入73.02g N-苯基咔唑(99％，0.3mol)，100mLDCE，200.33g HBr(40％，0.99mol)，转速550rpm，251.40g过硫酸钾(99％，0.93mol)使用逐步添加法少量多次的加入到反应体系中，其中，每次添加2％的过硫酸钾(5.03g，0.019mol)，添加50次，期间反应体系的温度低于40℃，这是由于氧化剂添加会放热，逐步添加氧化剂的方式，保证反应体系中氧化剂浓度处于较低水平，避免四溴代产物或多溴代产物的生成。投料毕，反应8h，，反应结束后，过滤加入水及乙酸乙酯萃取，有机层脱溶得到粗品以乙酸乙酯结晶得到75.32g三溴代NPC，含量99.3％，收率52.3％。本实施例采用过硫酸钾，由于过于硫酸钾的强氧化性，易将N-苯基咔唑氧化，导致三溴代NPC的收率低。

实施例8

室温条件下，在2L反应瓶内加入243.3g N-苯基咔唑(99％，1mol)，450mL DCM，667.5g HBr(40％，3.3mol)，转速550rpm，将257.33g过氧化钠(99.5％，3.3mol)使用逐步添加法少量多次的加入到反应体系中，其中，每次添加5.15g的过氧化钠(0.066mol)，添加50次，期间反应体系的温度低于40℃。投料毕，反应4h，薄层色谱分析(TLC)监测，反应结束后，过滤加入水及乙酸乙酯萃取，有机层脱溶得到粗品以乙酸乙酯结晶得到396.70g三溴代NPC，含量99.4％，收率83.2％。

对比例1

室温条件下，事先将667.5g HBr(40％，3.3mol)和374.0g双氧水(30％，3.3mol)反应得到含Br⁺离子的试剂A。在2L反应瓶内加入试剂A、243.3g N-苯基咔唑(99％，1mol)、450mL DCM，转速550rpm，反应6h，薄层色谱分析(TLC)监测，反应结束后，过滤加入水及乙酸乙酯萃取，有机层脱溶得到粗品以乙酸乙酯结晶得到182.15g三溴代NPC，含量99.3％，收率38.2％。HBr与双氧水直接混合的化会直接生成溴素，其具有高毒性且易挥发，增加了反应的环保问题，此外添加混合后的试剂会大量放热，导致溶剂挥发，溴素挥发，使得反应体系变得粘稠，无法持续充分搅拌，因而进一步加剧了副反应的进行，得到四溴及更多溴化合物，从而导致三溴产物收率低。

对比例2

室温条件氮气氛围下，在2L反应瓶内加入243.3g N-苯基咔唑(99％，1mol)，450mLDCM，667.5g KBr(40％，3.3mol)，转速550rpm，反应12h，薄层色谱分析(TLC)监测，原料基本存在，无三溴代NPC产物生成。由于N-苯基咔唑及溴离子同是亲核试剂，两者是无法直接发生偶联反应，需要外加氧化剂，氧化其中的一个亲核试剂成亲电试剂，从而实现两者的偶联。

申请人在实验过程中发现，双氧水的质量分数为20～30％、氢溴酸的质量分数为30～40％时，本发明3,6-二溴-9-溴苯基-9H-咔唑的产率较高，尤其是优选双氧水的质量分数为30％、氢溴酸的质量分数为40％，在该质量分数下，反应速率比较快，产率相对其他质量分数的双氧水、氢溴酸高，而双氧水的质量分数20％、氢溴酸的质量分数30％，反应效率慢、产率降低。根据《专利审查指南》的相关规定，“实施例是对发明或者实用新型的优选的具体实施方式的举例说明”，故以上涉及双氧水、氢溴酸的质量分数均分别选择30％、40％，其它双氧水的质量分数在20～30％之内、氢溴酸的质量分数之内30～40％的实验，仅仅是需要更长的反应时间，并且产物产率略有减少。

本发明所述内容并不仅限于本发明所述实施例内容。本文中应用了具体实施例对本发明结构及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims

1.一种合成3,6-二溴-9-溴苯基-9H-咔唑的方法，其特征在于：合成方法步骤为：室温下，将N-苯基咔唑和溴化试剂溶于有机溶剂中，搅拌并添加氧化剂，反应4~8 h，反应结束后，回收溶剂、萃取，有机层经脱溶、重结晶，得到3,6-二溴-9-溴苯基-9H-咔唑，其中，所述溴化试剂为氢溴酸、溴化钠、溴化钾或溴化锂；所述氧化剂为双氧水、过氧化钠或过氧化镁，所述有机溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷；添加氧化剂的过程采用逐步添加法或滴定法，同时控制反应体系温度低于有机溶剂的沸点。

2.根据权利要求1所述的一种合成3,6-二溴-9-溴苯基-9H-咔唑的方法，其特征在于：所述N-苯基咔唑、溴化试剂与氧化剂三者之间的摩尔比为1:(3.1~3.5):(3.1~3.5)。

3.根据权利要求1所述的一种合成3,6-二溴-9-溴苯基-9H-咔唑的方法，其特征在于：所述双氧水的质量分数为20~30%。

4.根据权利要求1所述的一种合成3,6-二溴-9-溴苯基-9H-咔唑的方法，其特征在于：添加双氧水的方式采用滴定法，滴定速度为1~2 ml/min。

5.根据权利要求1所述的一种合成3,6-二溴-9-溴苯基-9H-咔唑的方法，其特征在于：所述过硫酸钾的添加方式为分成20~50次逐步添加至反应体系中。

6.根据权利要求1所述的一种合成3,6-二溴-9-溴苯基-9H-咔唑的方法，其特征在于：所述氢溴酸的质量分数为30~40%。