CN112041648A - 使用深共晶物的温度升降指示器 - Google Patents

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Abstract

一种温度升高/降低指示器可包括密封的壳体，在壳体内容纳有深共晶溶剂(DES)。DES可包括两种以上组分，并被配置为在第一温度下展现出第一特征，在暴露于第二温度时展现出第二特征，并且当再次暴露于第一特征是基本保持第二特征。

Description

使用深共晶物的温度升降指示器
优先权声明
本申请要求于2018年3月14日提交的美国临时专利申请第62/642,792号的优先权，其全部公开内容通过引用合并于本申请。
背景技术
许多商品对温度敏感，即使是将它们短暂地暴露在接近或低于结冻温度或超过要求限度的温度下，也可能会变质、劣化或丧失品质。例如，如果暴露在结冻温度下，水果可能会变成棕色，花朵、沙拉可能会变成绿色，一些草药可能会枯萎，疫苗可能会失去效力。其他一些对冷冻敏感的制品包括医药制品、药物、血液制品和保健制品，其中包含诸如天然、合成或重组蛋白质和多肽等对冷冻敏感的制品，还包括食品、饮料和某些工业制品，例如乳剂和乳胶漆。有些制品可能因为暴露于过冷的温度而导致品质下降，但外观没有任何明显变化。类似地，已被冷冻或冷藏的商品如果暴露于特定阈值之上的温度下，则会特别快速地变质或劣化。
为了帮助监视可能发生这种不可见或隐藏的品质下降，可以采用低成本的冷冻和/或阈值指示器。一种有用的冷冻指示器可以提供主制品过去暴露于冷冻或接近冷冻温度的不可逆转的指示，并且可以例如通过将冷冻指示器附接到主制品而与对冷冻敏感的主制品相关联。类似地，一种有用的阈值指示器可以提供主制品过去暴露于升高的温度的不可逆转的指示，并且可以例如通过将阈值指示器附接到主制品而与对温度敏感的主制品相关联。
已知针对这种冷冻和阈值指示器提出了的各种建议。例如，美国专利第7,343,872号和第7,490,575号，以及美国专利申请公布第2008/0110391号、第2008/0257251号和第2010/0162941号，公开了多种冷冻指示器和冷冻指示器技术。还有美国专利第7,517,146号和美国专利申请公布第2016/006981号、第2016/0313253号和第2016/0349225号。这些专利和申请公布中的每个文献均通过引用并入本申请。
尽管有前面所述的关于冷冻和阈值指示器的建议，但还是希望具有一种较为简单的冷冻或阈值指示器，其具有增强的响应特性，例如可观察到的变化，这种变化即使在温度恢复到允许范围时也得以保持。
发明内容
本公开内容涉及一种温度变化指示器，使用深共晶溶剂(DES)作为对温度敏感的组分，这种组分的温度特性可容易进行监视。一些实施例的温度变化指示器包括基底、由基底支撑的壳体以及DES。在一些实施例中，壳体被密封，从而限制或防止液体和/或气体从壳体或向壳体进行的传输。在一些实施例中，壳体的至少一部分是透明的或部分透明的，这样可以通过视觉方式观察到壳体内部的DES或与DES一起包含的组分。DES可以包括第一组分、第二组分，以及任选的其他组分或添加剂。DES暴露于第一温度时展现出第一特征，暴露于第二温度时展现出第二特征。合适的DES再次暴露于第一温度时保持第二特征。在一些实施例中，从第一特征到第二特征的转变是可观察到的转变。
根据一些实施例，第一温度和第二温度之间的差为至少约10℃，至少约15℃，至少约20℃，至少约25℃，至少约30℃，至少约35℃，至少约40℃，至少约45℃，至少约50℃，至少约55℃，至少约60℃，至少约65℃，至少约70℃，至少约75℃，至少约80℃，至少约85℃，或者，至少约90℃。
根据一些实施例，第一组分包含氢键供体，第二组分包含有机盐。在一些实施例中，氢键供体可以是：经取代或未经取代的脲、硫脲或缩二脲；酰胺；丙三醇；乙二醇；金属盐水合物；羧酸；以及二、三或聚羧酸。在一些实施例中，氢键供体可以是下列物质中至少一种：1-甲基脲，1,1-二甲基脲，1,3-二甲基脲，1-苯基脲，乙酰胺，苯甲酰胺，乙烯乙二醇，聚乙二醇，柠檬酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，己二酸，氨基酸。在一些实施例中，有机盐可以是下列物质中至少一种：经取代或未经取代的胆碱卤化物，一水甜菜碱，季铵，基于咪唑和吡啶的盐、磷盐或硫盐，譬如氯化四苯基磷、溴化辛基二苯基磷、氯化苄基己基二苯基磷，等等。在一些实施例中，有机盐可以是下列物质中至少一种：氯化胆碱；溴化胆碱；氯化乙酰胆碱，一水甜菜碱，用R4N+X-、R4P+X-表示的季铵盐、磷盐或硫盐。R可代表有机基团，对于任何给定的分子可以相同或不同。X-可以代表卤离子。在一些实施例中，有机基团是烷基、环烷基或芳基。在一些实施例中，卤离子是氯离子、溴离子或碘离子。在一些实施例中，第一组分包含脲，第二组分包含一水甜菜碱。
根据一些实施例，第一组分与第二组分的摩尔比为约10∶1至约1∶10，约5∶1至约1∶5，约4∶2至约1∶2，约4∶2至约1∶1，或者，约3∶2。
根据一些实施例，DES还包含至少一种添加剂。可以选择所述至少一种添加剂的特性和浓度，用以升高或降低第一温度和第二温度中的一个或两个。在一些实施例中，所述至少一种添加剂是氢键供体，其可以是任何一种本申请所述的合适氢键供体，例如下列物质中至少一种：经取代或未经取代的脲、硫脲或缩二脲；酰胺；丙三醇；乙二醇；金属盐水合物；羧酸；和二、三或聚羧酸。在一些实施例中，所述至少一种添加剂相对于DES其余部分的摩尔比为约3∶1至约1∶40，约2∶1至约1∶30，约1∶1至约1∶20，约1∶2至约1∶15，或者，约1∶5至约1∶14。
根据一些实施例，可观察到的第一特征到第二特征转变包括导电性的变化。在一些实施例中，可观察到的转变包括外观的视觉变化。
根据一些实施例，温度变化指示器可以包括在基底下面的粘结剂层。在一些实施例中，包括防粘层，用来在将冷冻指示器施加到表面上之前，至少部分地覆盖粘结剂层。
根据一些实施例，第一温度大于第二温度。第一温度可以是至少约10℃，至少约15℃，至少约20℃，至少约25℃，至少约30℃，至少约35℃，至少约40℃，至少约45℃，至少约50℃，至少约55℃，至少约60℃，至少约65℃，至少约70℃，至少约75℃，至少约80℃，至少约85℃，或者，至少约90℃。第二温度可以小于等于约-15℃，小于等于约-10℃，小于等于约0℃，小于等于约5℃，小于等于约10℃，或者，小于等于约15℃。在一些实施例中，第一特征是DES是液体，第二特征是DES是固体或半固体。在一些实施例中，第一特征是DES是清澈的或部分透明的，第二特征是DES是不透明的或浑浊的。在一些实施例中，DES包括指示器组件，该指示器组件在第一特征到第二特征的转变发生之前基本上是看不见的或不太能看见的。在一些实施例中，当初始为液态的DES响应于暴露在第一温度或低于第一温度的温度而固化时，发生可观察到的转变。在这样的构造中，当DES固化时，指示器组件通过散射光而变成能够看见。在一些实施例中，当初始为液态的DES响应于暴露在第二温度或低于第二温度的温度而固化时，发生可观察到的转变。在这种情况下，当DES固化时，指示器组件的颜色变成能够看见。
在一些实施例中，基底包括在DES经历可观察到的转变之前通过DES能看见的背景。背景可以是粘附到基底上的层，或者，背景可以是基底上的带颜色表面、深色表面或印制的标记。在这种情况下，可观察到的转变可能会使背景难以看到。
根据一些实施例，第一温度小于第二温度。第一温度可小于等于约-15℃，小于等于约-10℃，小于等于约0℃，小于等于约5℃，小于等于约10℃，或者，等于低于约15℃。第二温度可以大于约10℃，大于约15℃，大于约20℃，大于约25℃，大于约30℃，大于约35℃，大于约40℃，大于约45℃，大于约50℃，大于约55℃，大于约60℃，大于约65℃，大于约70℃，大于约75℃，大于约80℃，大于约85℃，或者，大于约90℃。在一些实施例中，第一特征是DES是固体或半固体，第二特征是DES是液体。在一些实施例中，第一特征是DES是不透明的或浑浊的，第二特征是DES是清澈的或部分透明的。在一些实施例中，DES可以包括指示器组件，在第一特征到第二特征的转变发生之后，指示器组件基本上是看不见的或不太能看见。在一些实施例中，当初始为固体或半固体的DES响应于暴露在第二温度或高于第二温度的温度而熔化时，发生可观察到的转变。在这种情况下，当DES熔化时，指示器组件可变得不太能看见或基本看不见。在一些实施例中，基底包括背景，其在DES经历可观察到的转变之前基本上不能通过DES看见。背景可以是粘附到基底上的层，或者，背景可以是基底上的带颜色表面、深色表面或印制的标记。可观察到的转变可以显露出背景或使背景更易于观察到。在一些实施例中，本申请公开的指示器可包括邻近或至少部分地围绕壳体的对照区。对照区可以展现出与指示器组件的颜色相对应的颜色。
本申请公开的一些实施例包括组合指示器，组合指示器包括与冷冻指示器、阈值指示器和累积指示器中的至少一种相组合的指示器，这种指示器可以是本申请在非组合情况下公开的指示器。阈值指示器和/或累积指示器可以被配置为监视下列情形中的至少一种：温度、pH、湿度或辐射的变化，或者，暴露于温度、pH、湿度或辐射的时间长度。
本申请讨论的指示器可以固定到制品或制品包装上。制品或制品包装可包含有易腐烂的物质，可能是食物制品、医药制品，例如疫苗或药品。
本申请中公开的内容还有用于制造温度变化指示器的方法。示例性方法包括：通过至少将第一组分和第二组分组合在一起，形成DES；将DES放置在固定于基底的壳体内；密封闭合壳体，将DES保持在壳体内。DES暴露于第一温度时可展现出第一特征，暴露于第二温度时可展现出第二特征，而再次暴露于第一温度时保持第二特征。在一些实施例中，从第一特征到第二特征的转变是可观察到的转变。其中，形成DES时，可以在组合第一组分和第二组分时进一步使它们经受升高的温度，并且/或者，在组合第一组分和第二组分后立即使它们经受升高的温度持续一定长度的时间。在一些实施例中，升高的温度为大于约40℃，大于约45℃，大于约50℃，大于约55℃，大于约60℃，大于约65℃，大于约70℃，大于约75℃，大于约80℃，或者，约85℃。壳体在密封闭合之后，可以被固定到基底上。在一些实施例中—在密封闭合壳体以将DES保持在壳体内之后，使指示器经受降低的温度，以固化或至少部分地固化DES。
这些和其他特征在下面的附图和详细描述中更详细地公开。
附图说明
图1示出的是根据本公开内容的温度升降指示器的一个实施例。
图2示出的是图1的实施例粘附在管状小瓶上。
图3A-3B示出的是在示例1中获得的结果。图3A示出的是所制得的深共晶溶剂在室温下位于管状小瓶中。图3B示出的是图3A中的深共晶溶剂在室温下但是在暴露于低温或结冻温度后。
图4A-4B示出的是示例2中获得的结果。图4A示出的是所制得的与聚乙二醇一起的深共晶溶剂，在室温下位于管状小瓶中。图4B示出的是图4A中的深共晶溶剂在室温下但是在暴露于低温或结冻温度后。
图5A-5B示出的是示例4中获得的结果。图5A示出的是所制得的与聚乙二醇一起的深共晶溶剂，在降低的温度下位于管状小瓶中。图5B示出的是图5A中的深共晶溶剂在室温下但在暴露于升高的温度后，升高的温度为溶剂熔化点或高于溶剂熔化点。
具体实施方式
本公开内容涉及使用深共晶物的温度升降指示器和指示器组合，深共晶物是一种深共晶液体或溶剂(DES)，展现出完全不同于其结冻温度的熔化温度，使得在暴露于所要求的低温时，DES会以可观察到的方式冻结，这种可观察到的方式可以是外观的视觉变化(例如，通过散射光观察到)，或者其他可观察到的变化，例如导电性变化。作为替换方式，在暴露于所要求的阈值温度时，本申请讨论的一些DES以可观察到的方式熔化，这种可观察到的方式可以是外观的视觉变化(例如，通过变得透明或部分透明而观察到)，或者其他可观察到的变化，例如导电性变化。由于熔化温度和结冻温度之间的差异，本申请讨论的DES和本申请讨论的使用DES的指示器能够保持可观察到的变化，即使随后暴露或返回到落于存储要求范围的温度内。本申请所用的术语“冷冻”、“冷冻温度”和“结冻温度”具有它们在本领域中通常的含义，包括某种温度，通常是低温，这种温度可能对诸如食物或疫苗等制品造成损坏或伤害。因此，术语“结冻温度”可以是任何较低的预定温度，即使该温度不是水结冰的温度，或者不是本公开内容所考虑的受监视制品以外的制品发生损害的温度。
术语“冷冻开始温度”在本申请中用于指冷冻指示剂分散体或深共晶溶剂展现出可检测到的冷冻诱致外观变化的最高温度，这种变化可通过观察、视觉或其他方式明确无误地确定。可观察到的变化可以是从清澈到不透明的变化、冰晶的形成、浑浊、颜色的变化、导电性的变化等。
本申请所用的术语“阈值”和“阈值温度”具有它们在本领域中通常的含义，包括某种温度，通常是高于0℃的温度(但是也考虑低于0℃的温度)，这种温度可能对一般需要冷藏以避免变质或长时间保持功效的食品或疫苗等制品造成损坏或伤害。因此，术语“阈值温度”可以是高于易腐制品的期望存储温度的任何预定温度。
本申请使用的术语“熔化开始温度”是指阈值指示剂分散体或深共晶溶剂展现出可检测到的熔化诱致外观变化的最低温度，这种外观变化可通过观察、视觉或其他方式明确无误地确定。可观察到的变化可以是从不透明到清澈的变化、冰晶的消失、越来越清澈、颜色的变化，导电性的变化等。
温度降低指示器
在本公开内容中，示例性的温度降低指示器包括冷冻指示器，其可用于确定易腐制品是否已经暴露于可接受温度或温度范围以下的温度。
根据本公开内容的冷冻指示器的一些实施例可以在暴露于冷冻开始温度或更低温度较短长度时间例如1小时内，展现出明确无误的冷冻诱致外观变化。所考虑的实施例包括批量生产的冷冻指示器，在暴露更短时间长度例如15分钟或5分钟或者其他低于约30分钟的时间长度后，这种冷冻指示器能从一个样品到下一个样品一致可靠地产生明确无误的冷冻诱致外观变化。
除非上下文另有不同指出，本申请中使用的术语“固体”包括“半固体”。在本申请说明书中使用的术语“发生凝结”、“凝结(的)”和“凝结”包括能由深共晶溶剂展现出来的汇聚、聚结、絮凝和其他外观变化现象，在结冻时，或者在结冻和解冻时，这种深共晶溶剂可以或可以不包含指示剂颗粒。
为了表明过去暴露于结冻温度，根据本公开内容的冷冻指示器有益的是可在结冻之前具有一种可观察到的外观，而在指示器已经被冷冻之后具有一种不同的可观察到的外观。这种可观察到的变化可以通过指示剂颗粒在深共晶溶剂中凝结来提供，并且要求是不可逆的，或者至少在所要求温度范围上是不可逆的。
按照本公开内容，可以理解的是，分散在深共晶溶剂中的固体颗粒一般来说在其结冻时并不是在结构上掺入到生成中的深共晶溶剂的晶体中，于是，残留液体中的固体浓度随着晶体生长而增加，而未冻结的液体容积空间减少，导致凝结。
冷冻指示剂颗粒可包括无机或有机材料的固体或液体颗粒，例如不溶于深共晶溶剂的疏水性有机材料。如本申请进一步所述，有机材料可包括一种以上的蜡，任选的是还可包括与所述一种以上的蜡混合以软化蜡质材料的蜡软化剂。
因此，根据本公开内容的一些有益的冷冻指示器示例包括分散在液态深共晶溶剂中的有机指示剂颗粒，其中，响应于深共晶溶剂发生结冻，分散的指示剂颗粒可以凝结以提供不可逆的视觉外观变化。
根据一些实施例，冷冻指示器包括容纳深共晶溶剂的指示器容积空间和限定指示器容积空间的一个或若干个聚合物膜构件。聚合物膜构件可以位于与共晶溶剂相邻的位置，并且可以具有暴露于冷冻指示器周围环境的外表面。
另外，本申请中考虑的冷冻指示器可以包括用于观察深共晶溶剂的观察窗和用于将指示器固定到要被监视可能暴露于冷冻的主制品上的附接装置。任选的是，这种冷冻指示器可以包括：包括附接装置的基底层；包括观察窗的观察层；以及在基底层和观察层之间的防潮的汽密密封，其中，指示器容积空间限定在基底层和观察层之间，其中，汽密密封沿着完全围绕指示器容积空间的闭环延伸。
此外，本申请中考虑的冷冻指示器可以包括接近指示器容积空间并且/或者在指示器容积空间下方的对照区，对照区可以具有与冷冻指示器端点的外观相似的外观，或者可以被冷冻指示器端点的外观遮挡。
如前所述，过去暴露于结冻的指示可以是不可逆的，从而使由冷冻指示器提供的暴露于冷冻的信号具有一定的永久性。例如，视觉外观上的变化可能无法通过摇动、解冻或加热至正常室温或其他非破坏性温度而消除。这样的特性可以使冷冻指示器有益地与包括医药制品、医疗制品、食品和某些工业制品在内的多种制品一起使用。
所考虑的冷冻指示器可以具有结冻后的视觉外观，结冻后的视觉外观与冷冻指示器初始的、未被冷冻的外观不同，并且外观上的差异是不可逆的。例如，一旦已被冷冻之后，冷冻指示器的外观可以与初始外观永久不同，无论冷冻指示器是否已经解冻。
冷冻指示器的外观可以向观看冷冻指示器的观察者或光学装置或者其他类型的监视设备提供过去暴露于冷冻的不可逆指示或信号。信号的不可逆性可使观察者或监视装置确定冷冻指示器是否曾经遭受过结冻事件，尽管随后冷冻指示器可能已经暴露在结冻温度以上的温度。如果需要的话，冷冻指示器信号可以由光学装置例如照相机读取或捕获。或者，可以使用测试冷冻指示器中深共晶溶剂导电性的装置，对冷冻指示器进行读取或记录。在这些实施例中，指示器的视觉外观可能没有改变过，或者甚至看不见。
在一些实施例中，如果需要的话，可以通过在冷冻指示器的有效区域附近提供一个以上对照区，观察者可以将对照区与冷冻指示器外观进行比较，从而辅助观察者对指示器信号进行解读。对照区可以帮助观察者判断冷冻指示器外观的含义，例如确定外观指示的是“从未被冷冻”还是“被冷冻过”。
在一些实施例中，对照区位于深共晶溶剂的后面或下方，使得这种混合物的视觉外观变化将会影响对照区的视觉外观，例如通过遮挡对照区，或者使得对照区中的标志难以或无法被看到、读取或扫描。
根据一些实施例，冷冻指示器可以与主制品(例如，对冷冻敏感或冷冻时易腐的制品)相关联，用以监视主制品，并且任选的是，用以表明主制品也可能遭受到了可能有害的暴露于冷冻。
温度升高指示器
在本公开内容中，示例性的温度升高指示器包括阈值温度指示器，这种阈值温度指示器可用于确定易腐制品是否已经暴露于可接受温度或温度范围以上的温度。
根据本公开内容的阈值指示器的一些实施例可以在暴露于熔化开始温度或更高温度较短长度时间例如1小时内展现出明确无误的热致外观变化。所考虑的实施例包括批量生产的阈值指示器，在暴露更短时间长度例如15分钟或5分钟或者其他低于约30分钟的时间长度后，这种冷冻指示器能从一个样品到下一个样品一致可靠地产生明确无误的热致外观变化。
为了表明过去暴露于阈值温度，根据本公开内容的阈值指示器有益的是可在暴露于阈值或阈值以上温度之前具有一种可观察到的外观，而在指示器暴露之后具有一种不同的可观察到的外观。这种可观察到的变化可以通过指示器在暴露于阈值或阈值以上温度之前不能观察到的下方基底或图案的外观来提供。这种可观察到的外观变化可以是不可逆的，或者至少在所要求温度范围上是不可逆的。
因此，根据本公开内容的阈值指示器的一些有益例子包括，初始时凝结但当溶剂响应于阈值或阈值以上温度而熔化时能够分散或溶解在液体深共晶溶剂中的有机指示剂颗粒。在一些实施例中，有机指示剂颗粒凝结时，能更容易通过视觉检查观察到，但是当深共晶溶剂熔化时，则不太容易观察到或看见。
根据一些实施例，阈值指示器包括容纳深共晶溶剂的指示器容积空间和限定指示器容积空间的一个或若干个聚合物膜构件。聚合物膜构件可以位于与共晶溶剂相邻的位置，并且可以具有暴露于阈值指示器周围环境的外表面。
另外，本申请中考虑的阈值指示器可以包括用于观察深共晶溶剂的观察窗和用于将指示器固定到要被监视可能暴露于阈值温度的主制品上的附接装置。任选的是，这种冷冻指示器可以包括：包括附接装置的基底层；包括观察窗的观察层；以及在基底层和观察层之间的防潮的汽密密封，其中，指示器容积空间限定在基底层和观察层之间，其中，汽密密封沿着完全围绕指示器容积空间的闭环延伸。
此外，本申请中考虑的阈值指示器可以包括接近指示器容积空间并且/或者在指示器容积空间下方的对照区，对照区可以具有与阈值指示器端点的外观相似的外观，或者可以提供先前因为阈值指示器中使用的深共晶溶剂不透明而难以看见的信息。
如前所述，过去暴露于阈值温度的指示可以是不可逆的，从而使由阈值指示器提供的暴露于阈值温度的信号具有一定的永久性。例如，视觉外观上的变化可能无法通过摇动、冷却至正常冷藏温度或其他非破坏性温度而消除。这样的特性可以使阈值指示器有益地与包括医药制品、医疗制品、食品和某些工业制品在内的多种制品一起使用。
所考虑的阈值指示器可以具有熔化后的视觉外观，熔化后的视觉外观与阈值指示器初始的、被冷冻或冷藏的外观不同，并且外观上的差异是不可逆的。例如，一旦已经暴露于阈值温度之后，阈值指示器的外观可以与初始外观永久不同，无论阈值指示器是否已经冷却。
阈值指示器的外观可以向观看阈值指示器的观察者或光学装置或者其他类型的监视设备提供过去暴露于热的不可逆指示或信号。信号的不可逆性可使观察者或监视装置确定阈值指示器是否曾经遭受过阈值温度事件，尽管随后阈值指示器可能已经暴露在阈值温度以下的温度。如果需要的话，阈值指示器信号可以由光学装置例如照相机读取或捕获。或者，可以使用测试阈值指示器中深共晶溶剂导电性的装置，对阈值指示器进行读取或记录。在这些实施例中，指示器的视觉外观可能没有改变过，或者甚至看不见。
在一些实施例中，如果需要的话，可以通过在阈值指示器的有效区域附近提供一个以上对照区，观察者可以将对照区与阈值指示器外观进行比较，从而辅助观察者对指示器信号进行解读。对照区可以帮助观察者判断阈值指示器外观的含义，例如确定外观指示的是“新鲜”还是“不再新鲜”。
在一些实施例中，对照区位于深共晶溶剂的后面或下方，使得这种混合物的视觉外观变化将会影响对照区的视觉外观，例如通过使对照区能够被看见，或者通过显露出对照区中先前难以或不可能被看见、读取或扫描的标记。在一些实施例中，阈值指示器既包括在深共晶溶剂之下或之后的对照区，也包括在溶剂周围或附近的对照区。在这样的构造中，溶剂熔化可以使溶剂透明或比以前有更多部分透明，使得可以与相邻或周围的对照区进行比较的背景对照区显露出来或更容易被看见。两者之间基本匹配可指出暴露于阈值温度。
根据一些实施例，阈值指示器可以与主制品(例如，对温度敏感或易腐的制品)相关联，用以监视主制品，并且任选的是，用以表明主制品也可能遭受到了可能有害的暴露于热。
深共晶溶剂
深共晶液体或溶剂类似于离子液体，受益于当两种以上液体以不同数量混合在一起时所观察到的令人惊讶的行为。国际公布WO2012/145522讨论了共晶体系。其整个公开内容通过引用并入本申请。共晶体系是至少两种化合物的混合物，与纯态下的其中任意一种化合物相比，这种混合物能在更低温度下固化。深共晶溶剂(DES)是一种具有特殊性质的离子型溶剂，由形成熔化点远低于任何一种单独组分的共晶物的混合物组成。
在某些情况下，深共晶溶剂是由Lewis或
Figure BDA0002679892900000111
(路易斯或布朗斯台德)酸与碱的共晶混合物所形成的系统，这种混合物可包含各种各样的阴离子和/或阳离子种类。它们被分成若干类型的具有特殊性质的离子溶剂。它们以混合物形式掺入一种以上化合物，产生出熔化点远低于任何一种单独组分的共晶物。在不限于任何特定理论的情况下，本公开内容的作者认为，深共晶特征主要是借助于使阴离子与氢键供体络合屏蔽阴离子电荷而导致的。
针对摩尔比为1∶2的氯化胆碱和脲的混合物，观察到了最明显的深共晶现象之一。所得到的混合物熔化点为12℃(远低于胆碱熔化点302℃和脲熔化点133℃)，这使得这种混合物在室温为液体，即使其中任何一种组分在室温下均为固体。
第一代共晶溶剂基于季铵盐与诸如胺类化合物和羧酸等氢键供体的混合物。共晶溶剂有四种类型：I型—季铵盐+金属氯化物；II型—季铵盐+金属氯化物水合物；III型—季铵盐+氢键供体；IV型—金属氯化物水合物+氢键供体。
与挥发性有机化合物等普通溶剂相比，DES具有极低的蒸汽压力，因此一般是不可燃的。一些DES的粘度较高，这可能会阻碍某些工业应用，因为它们可能不容易在工艺流中流动。一些DES很有利的是具有低密度，可以在低至-50℃左右的宽温度范围上都是液体。
通过混合季铵盐和金属盐(或氢键供体)，可以观察到共晶。共晶体系可以由咪唑季铵盐或氯化吡啶以及诸如SnCh或ZnCh等金属盐形成。作为替换方式，可以使用氯化胆碱衍生的深共晶。
一般来说有两种不同的途径可以用氯化胆碱(ChCI)作为季铵盐形成DES。第一种途径是，摩尔比为1∶2的氯化锡(II)或氯化锌的组合形成熔化点分别为23-25℃和43-45℃的溶剂。第二种途径是各种脲或羧酸的组合。这些溶剂，诸如摩尔比为2∶1的脲/氯化胆碱，其熔化点为12℃，粘度低于金属氯化胆碱。
用作温度降低/升高指示器的深共晶溶剂
许多不同的DES可以适用于本申请讨论的冷冻/阈值指示器，虽然本公开内容仅讨论了某些混合物。可以用氯化胆碱等合适的有机盐和脲、经取代的脲、丙三醇、乙二醇(例如乙烯乙二醇)或金属盐水合物等氢键供体，实现适合用作根据本公开内容的指示器的DES。在一些实施例中，将诸组分混合在一起，加热并搅拌，得到结冻点远低于各单个组分的液体，因此称为深共晶。实际结冻点可能取决于两种(或可能更多种)组分的比例。有一些特定的比例，按照这种比例结冻点将是最小值。
在一些实施例中，DES是包含有机盐和氢键供体的III型共晶物，其中有机盐可包含一水甜菜碱。氢键供体可以包括脲或酸，例如丙二酸或柠檬酸。对于DES一水甜菜碱/脲，作为脲摩尔％的函数绘制结冻点。这些结果示于下面的表1中。还发现了这种体系中熔化点和结冻点之间存在迟滞现象—物理性质的值滞后于引起这种物理性质的效应变化的现象。
通常，人们可能期望结冻点和随后的熔化点相同。但是，如果存在迟滞，并且结冻点和熔化点实际上不同，那么，这种现象可以提供制作温度指示器的基础。用氯化胆碱和脲制备的DES的一些初始实验表明，结冻点和熔化点略有差异，但不足以有一般性用处。随后发现了一种体系展现出明显的迟滞现象，如下表所示，该表可以在WO 2012/145522中找到：
表1
脲mol％ 结冻点[℃] 熔化点[℃]
0 241 241
52.6 93 96
55 47 71
60 1 69
67 1 60
70 1 60
75 30 62
80 74 70
100 134 134
表1说明了脲和一水甜菜碱的混合物在各种比例下实现的迟滞现象。结冻点和熔化点之间的最大差异—68℃，是通过60mol％的脲和40mol％的一水甜菜碱实现的，然而值得注意的是，在许多不同比例下都观察到明显的迟滞现象。
换句话说，通过调节DES中各组分的比例，结冻点和熔化点可能会相互背离，使得冷冻DES要求将其降低至第一温度，但混合物只有在升高至第二温度时才会熔化，第二温度高于或远高于第一温度。
尽管在WO 2012/145522中未考虑，但是这些数据表明，如果液体被容纳在适当的壳体内，那么在某些摩尔比下，甜菜碱水合物和脲的组合(或另一种合适的DES)可以为制作可行的温度指示器提供基础。本公开内容的作者所考虑的这种DES潜在迟滞现象可以有利地用于条件变化指示器，例如冷冻和阈值指示器。DES迟滞现象意味着DES不仅会在暴露于预定温度时发生冻结，而且在温度升至结冻温度以上后它们仍将保持其被冷冻或固体状态，并且直到温度升高到熔化温度，DES将一直保持这种固体状态，如上所述，熔化温度可能远高于结冻温度。
在某些情况下，熔化温度远高于典型存储设施中通常遇到的温度。例如，如果要求监视疫苗的暴露情况以确定其是否已经暴露于不希望的低温，则疫苗不可能暴露于超过约60℃很多的温度。因此，如果DES在约60℃以上的温度下熔化，那么，它将以实际上永久的方式保持固态。此外，在某些情况下，固体状态的DES是很容易观察到的(例如，因为外观出现浑浊等视觉变化，导电性变化等)。因此，利用本申请讨论的DES的指示器可以对暴露于预定温度提供可靠并且实际上永久的指示，无论这个预定温度是结冻温度还是阈值温度。
根据一些实施例，本公开内容的指示器包括容纳在诸如泡状罩等密封壳体内的DES。图2中示出了这样的构造。指示器100包括基底110、背景层120和顶层130。背景层120和顶层130结合在一起形成了壳体140，壳体140围出用于保持或容纳根据本发明的DES的内部容积空间150。内部容积空间150可以进行密封，以防止或最小化任何外部液体或蒸气的进入，或防止或最小化任何DES的流出。在一些实施例中，内部容积空间150通过使用非渗透材料形成顶层130和背景层120和/或基底110进行密封。在一些实施例中，可以使用附加的非渗透层代替背景层120，或者用在背景层120上面。在这种构造中，内部容积空间150将通过使顶层130结合到附加的非渗透层而被密封。
在一些实施例中，不包括背景层120，而如果需要背景(例如，带颜色背景或印制的标记)，则可以将其直接印制在基底110上。
指示器100中示出的是对照区160，在该实施例中，对照区160包括围绕壳体140设置的环。在一些实施例中，对照区160可以包括标记，标记可以用于评估或监视容纳在壳体140内的DES的任何视觉外观变化。在一些实施例中，对照区160包括被配置为与在DES中观察到的颜色或背景层120的颜色匹配的颜色。在一些实施例中，对照区160的颜色被配置为与在DES中观察到的颜色或背景层120的颜色形成对比。
在一些实施例中，基底110本身可以粘附到粘结剂层，粘结剂层可以包括背衬层。接着，去除背衬层以允许指示器100被粘附到物体，例如图2所示的疫苗管状小瓶200。指示器100所粘附的表面或物体200可以是如图2所示圆形的(例如，圆柱形的)，或者平的。
壳体可以由透明、半透明或部分透明的材料制成，或包括透明、半透明或部分透明的材料(例如观察窗)，允许视觉观察DES以确定其外观是否发生了视觉变化。在一些实施例中，如果可按其他方式例如通过测量DES的导电性来观察DES的物理变化，则密封壳体不需要包括观察窗。例如，在一些实施例中，当固体与其液体状态相比时，DES展现出更低的导电性，但是对于其他实施例而言反过来也是成立的。因此，监视DES的导电性可以提供独立或附加的指示，表明混合物已经暴露于不希望低的温度或不希望高的温度。
根据一些实施例，本申请公开的指示器包括在密封壳体之后或之下的背景，使得可以更容易地识别DES的视觉外观变化。例如，在一些实施例中，DES为液体时是基本上透明或部分透明的，从而允许背景(其可以包括颜色和/或印制的标记)被观察到，而当混合物响应于低温或结冻温度固化时，其变得浑浊或不透明，从而使背景难以看到，并完全挡住背景。在一些实施例中，DES为液体时展现出一种颜色，而在固化时看起来成白色或浑浊。作为替换方式，当用作温度升高指示器时，DES可在初始时看起来浑浊或不透明，然后响应阈值温度而变为透明或不太浑浊，这样可以显露出背景色或印制的标记。
在一些实施例中，背景上印制的标记包括只有在DES保持液态时才可被扫描的条形码或其他可通过电子方式扫描的图案。因此，不能扫描温度降低指示器的图案，表示混合物已响应低温或结冻温度而固化，能扫描温度升高指示器的图案，表明混合物已响应阈值温度而熔化。
在一些实施例中，DES固化时展现出颜色。颜色可能来自共晶组分本身，也可能来自带颜色的添加剂，当DES为固体时，这种颜色才能看见或更容易看见，而当DES为液体时，该颜色被掩盖、隐藏或以其他方式减弱。因此，混合物将显示一种可以永久指示暴露于低温(对于温度降低指示器)或尚未暴露于阈值温度(对于温度升高指示器)的颜色。在一些实施例中，添加剂的“颜色”可以来自光散射而不是来自添加剂的任何固有颜色。光散射会产生乳白色、白色或其他不透明外观，这种外观可以单独使用或者除背景之外使用，使背景不易看见或阻挡背景。如上所述，在一些实施例中，当DES是液体时，颜色可以是能看见的。颜色可能来自添加剂，当混合物为液体时，该颜色至少部分能看见，但当混合物固化时，该颜色看不见或视觉上不太明显。这可能是因为光散射掩盖了添加剂的颜色，这种光散射可能是由添加剂本身和/或固体状态混合物的其他组分引起的。
在一些实施例中，指示器包括与密封壳体相邻的对照区。在某些情况下，对照区至少部分地围绕密封壳体，从而生成观察窗。对照区可以包括与固体或液体状态的DES颜色相对应的颜色。按照上面的讨论，颜色可以如前所述获自共晶组分本身或带颜色的添加剂，其在DES固化时变成能够看见。
根据一些实施例，本公开内容的指示器可以与一个以上其他条件改变指示器组合使用。如果使用温度降低指示器，则(一个或若干个)附加指示器可以是阈值指示器和/或累积暴露指示器。如果使用温度升高指示器，则(一个或若干个)附加指示器可以是冷冻指示器和/或累积暴露指示器。要由可任选的附加指示器监视的条件可以包括任何数量的环境影响，例如温度、pH、湿度、时间、辐射等。根据本公开内容的指示器和所述一个以上其他的条件改变指示器可以被分开提供，或作为单个指示器提供。
在本公开内容的指示器中有用的DES至少包括两种组分：至少一种有机盐和至少一种氢键供体。还可以包括其他组分以例如通过降低或提高结冻温度和/或熔化温度影响混合物的性能。其他组分也可以是有机盐或氢键供体。
合适的有机盐可以非限制性地包括胆碱卤化物或经取代的胆碱卤化物，例如氯化胆碱、溴化胆碱、氯化乙酰胆碱、一水甜菜碱、用R4N+X-、R4P+X-表示的季铵盐、磷盐或硫盐，其中，R代表诸如烷基、环烷基或芳基等有机基团，其中，任何给定分子中的R基团可以相同或不同，X-代表氯离子、溴离子、碘离子等卤离子或其他合适的阴离子。非限制性的示例包括氯化四苯基磷、溴化辛基二苯基磷、氯化苄基己基二苯基磷，等等。也可以使用其他盐，诸如基于咪唑和吡啶的盐。
合适的氢键供体可以非限制性地包括缩二脲、脲、硫脲、经取代的缩二脲、脲和硫脲，例如但不限于1-甲基脲、1,1-二甲基脲、1,3-二甲基脲、1-苯基脲、酰胺(诸如乙酰胺、苯甲酰胺、二羧酸和三羧酸的单酰胺、二酰胺和三酰胺等)、丙三醇、乙二醇(诸如乙烯乙二醇和聚乙二醇等)、金属盐水合物、羧酸以及二羧酸、三羧酸和聚羧酸(诸如柠檬酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、己二酸、氨基酸等，有关氨基酸的示例，请参见http：//pubs.rsc.orq/en/Content/ArticleLandinq/2015/CP/C5CP 01612F#！divAbstract)。
所述一种以上有机盐与所述一种以上氢键供体的摩尔比可以为约10∶1至约1∶10。在一些情况下，其为约5∶1至约1∶5，约4∶2至约1∶2，或者，约4∶2至约1∶1。在一些实施例中，有机盐与氢键供体的比例为约3∶2。
根据一些实施例，选择有机盐与氢键供体的摩尔比以实现最低的结冻温度，同时也实现要求的迟滞水平。这使得DES的变化能够在很宽的温度范围上被观察到。
示例性的温度降低指示器(例如，冷冻指示器)可以展现出下述的冷冻开始和熔化开始温度。在一些实施例中，结冻温度小于等于约15℃，小于等于约10℃，小于等于约5℃，小于等于约0℃，小于等于约-5℃，小于等于约-10℃，小于等于约-15℃，或小于等于约-20℃。在一些实施例中，熔化温度大于约10℃，大于约15℃，大于约20℃，大于约25℃，大于约30℃，大于约35℃，大于约40℃，大于约45℃，大于约50℃，大于约55℃，大于约60℃，大于约65℃，大于约70℃，大于约75℃，大于约80℃，大于约85℃，大于约90℃，大于约95℃，或者，大于约100℃。这意味着结冻温度(或第一温度)和熔化温度(或第二温度)之间的差，在一些实施例中，为至少约5℃，至少约10℃，至少约15℃，至少约20℃，至少约25℃，至少约30℃，至少约35℃，至少约40℃，至少约45℃，至少约50℃，至少约55℃，至少约60℃，至少约65℃，至少约70℃，至少约75℃，至少约80℃，至少约85℃，至少约90℃，至少约95℃，或者，至少约100℃。
示例性的温度升高指示器(例如，阈值指示器)可以展现出以下的冷冻开始温度和熔化开始温度。在一些实施例中，结冻温度小于等于约5℃，小于等于约0℃，小于等于约-5℃，小于等于约-10℃，小于等于约-15℃，小于等于约-20℃，小于等于约-25℃，或小于等于约-30℃。在一些实施例中，熔化温度大于约-5℃，大于约0℃，大于约5℃，大于约10℃，大于约15℃，大于约20℃。大于约25℃，大于约30℃，大于约35℃，大于约40℃，或者，大于约45℃。
如上所述，本公开内容的DES除有机盐和氢键供体外还可包含添加剂。可以包括添加剂用以改变或影响DES的结冻和/或熔化温度。在某些情况下，添加剂本身可以是氢键供体。在一些实施例中，添加剂与DES的其他组合组分的摩尔比为约4∶1至约1∶50，约3∶1至约1∶40，约2∶1至约1∶30，约1∶1至约1∶20，约1∶2至约1∶15，约1∶5至约1∶14，约1∶7至约1∶13，或者，约1∶9至约1∶12。
这些示例用于指示温度升高/降低指示器的预期用途，这些温度指示器利用在合适壳体中显示出熔化-结冻迟滞现象的合适DES来提供温度指示器。壳体可以是由透明聚合物膜制成的泡状罩类型，从而可以通过视觉检查容易地确定从液体到固体或从固体到液体的转变。本申请所讨论的DES的另一个优点是，它们一般会展现出低蒸气压力，这使得混合物流经指示器包装的任何损失最小化或大大减少，从而简化了包装要求。
示例1
为了分析一种示例性DES的迟滞性质，将9g脲和13.5g甜菜碱水合物在100ml烧杯中混合，然后放入85℃的烤箱中。该混合物的摩尔比为60摩尔％的脲。10分钟后，混合物成为浑浊的低粘度流体，对其进行搅拌。再过10分钟后，混合物几乎完全清澈，然后移入细颈瓶中。所得到的液体在室温下保持清澈(见图3A)。
在两个管状小瓶中的每个小瓶中放入约1ml的这种液体，其中一个小瓶放在冰箱中。冰箱内的温度约为-5℃。30分钟后，液体已被冷冻成白色固体，然后将其从冰箱中取出，保持在环境温度(约70°F或约21℃)下。之后，这个固体保持为白色固体(参见图3B)，而室温控制(下的液体)仍然是清澈透明的。在冰箱中形成的白色固体，其熔化点测得超过100℃使样品完全熔化。
示例2
为了分析DES中第三组分的影响，将0.2g乙烯乙二醇与3.8g来自示例1的DES混合。将所得混合物分成两部分。一部分保持在环境温度下(见图4A)，另一个放置在冰箱中。冰箱内的温度约为-5℃。20分钟后，观察到冰箱样品已部分冻结，几小时后检查，其被完全冷冻成发白的固体块。升温至环境温度时，固体块保持为固体块(参见图4B)，其熔化点为约80℃。
示例3
为了进一步分析DES中第三组分的影响，将0.8g乙烯乙二醇与3.2g来自示例1的DES混合。该样品没有在冰箱(即温度在约-5℃)中结冻，也没有在冰/盐混合物(即温度在约-10℃至约-15℃)中结冻，表明可以进一步降低DES的结冻点。因此，可以通过添加适当的可以是诸如乙烯乙二醇等氢键供体的添加剂，以及通过改变甜菜碱水合物和脲的比例，规划实际的结冻点。
示例4
为了探索本公开内容的DES作为温度升高指示器或阈值指示器的用途，通过下述步骤制备深共晶溶液：(1)在烧杯中混合60mol％脲(12.02g)和40％甜菜碱水合物(18.03g)，(2)将粉末温和混合2分钟，(3)将混合物加热至84℃，直到混合物为清澈液体(40m)。液体被冷却至室温后仍保持清澈。
将该制品的一部分转移到管状小瓶中，放入冰箱(即，温度约为-5℃)，20分钟后，清澈的液体变为不透明的白色，在升温至室温后仍然维持不透明白色(参见图5A)。然后，将具有不透明固体的管状小瓶在水浴中加热至82℃，这时，不透明固体变成清澈液体，并且即使在管状小瓶及其内容物回到室温后仍然保持清澈(见图5B)。
实施例
下面的具体实施例是本公开内容的作者所考虑到的，但是，本领域技术人员将认识到，这样的列举并没有穷尽与本公开内容的范围相一致的实施例。
实施例1.一种温度变化指示器，包括：
基底；
密封的壳体，其由基底支撑，其中，密封的壳体的至少一部分是透明的；
深共晶溶剂(DES)，DES还包括第一组分和第二组分，DES被容纳在壳体内，能够通过壳体的可见部分看见，
其中，DES暴露于第一温度时展现出第一特征，暴露于第二温度时展现出第二特征，而再次暴露于第一温度时保持第二特征，
其中，从第一特征到第二特征的转变是可观察到的转变。
实施例2.
根据实施例1所述的指示器，其中，第一温度和第二温度之间的差为至少约10℃，至少约15℃，至少约20℃，至少约25℃，至少约30℃，至少约35℃，至少约40℃，至少约45℃，至少约50℃，至少约55℃，至少约60℃，至少约65℃，至少约70℃，至少约75℃，至少约80℃，至少约85℃，或者，至少约90℃。
实施例3.
根据实施例1或2所述的指示器，其中，第一组分包含氢键供体，第二组分包含有机盐。
实施例4.
根据实施例3所述的指示器，其中，氢键供体包括下列物质中至少一种：
经取代或未经取代的脲、硫脲或缩二脲；酰胺；丙三醇；乙二醇；金属盐水合物；羧酸；二、三或聚羧酸。
实施例5.
根据实施例3所述的指示器，其中，氢键供体包括下列物质中至少一种：1-甲基脲，1，1-二甲基脲，1，3-二甲基脲，1-苯基脲，乙酰胺，苯甲酰胺，乙烯乙二醇，聚乙二醇，柠檬酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，己二酸，氨基酸。
实施例6.
根据实施例3、4或5所述的指示器，其中，有机盐包括下列物质中至少一种：经取代或未经取代的胆碱卤化物，一水甜菜碱，季铵，基于咪唑和吡啶的盐，磷盐或硫盐，诸如氯化四苯基磷、溴化辛基二苯基磷、氯化苄基己基二苯基磷等。
实施例7.
根据实施例3、4或5所述的指示器，其中，有机盐包括下列物质中至少一种：氯化胆碱；溴化胆碱；氯化乙酰胆碱，一水甜菜碱，用R4N+X-、R4P+X-表示的季铵盐、磷盐或硫盐，其中，R代表有机基团，其中，任何给定分子中的有机基团可以相同或不同，其中，X-代表卤离子。
实施例8.
根据实施例7所述的指示器，其中，有机基团是烷基、环烷基或芳基。
实施例9.
根据实施例7或8所述的指示器，其中，卤离子是氯离子、溴离子或碘离子.
实施例10.
根据实施例1、2或3所述的指示器，其中，第一组分包含脲，第二组分包含一水甜菜碱。
实施例11.
根据实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的指示器，其中，第一组分与第二组分的摩尔比为约10∶1至约1∶10，约5∶1至约1∶5，约4∶2至约1∶2，约4∶2至约1∶1，或者，约3∶2。
实施例12.
根据实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的指示器，其中，DES还包含至少一种添加剂，其中，选择所述至少一种添加剂的特性和浓度，用以升高或降低第一温度和第二温度中的一个或两个。
实施例13.
根据实施例12所述的指示器，其中，所述至少一种添加剂是氢键供体。
实施例14.
根据实施例13所述的指示器，其中，氢键供体包括下列物质中至少一种：经取代或未经取代的脲、硫脲或缩二脲；酰胺；丙三醇；乙二醇；金属盐水合物；羧酸；二、三或聚羧酸。
实施例15.
根据实施例12、13或14所述的指示器，其中，所述至少一种添加剂相对于DES其余部分的摩尔比为约3∶1至约1∶40，约2∶1至约1∶30，约1∶1至约1∶20，约1∶2至约1∶15，或者，约1∶5至约1∶14。
实施例16.
根据实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所述的指示器，其中，可观察到的第一特征到第二特征转变包括导电性的变化。
实施例17.
根据实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16所述的指示器，其中，可观察到的转变包括外观的视觉变化。
实施例18.
根据实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17所述的指示器，还包括在基底下面的粘结剂层。
实施例19.
根据实施例18所述的指示器，还包括防粘层，用来在将冷冻指示器施加到表面上之前，至少部分地覆盖粘结剂层。
实施例20.
根据实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19所述的指示器，其中，第一温度大于第二温度。
实施例21.
根据实施例20所述的指示器，其中，第一温度是至少约10℃，至少约15℃，至少约20℃，至少约25℃，至少约30℃，至少约35℃，至少约40℃，至少约45℃，至少约50℃，至少约55℃，至少约60℃，至少约65℃，至少约70℃，至少约75℃，至少约80℃，至少约85℃，或者，至少约90℃。
实施例22.
根据实施例20或21所述的指示器，其中，第二温度小于等于约-15℃，小于等于约-10℃，小于等于约0℃，小于等于约5℃，小于等于约10℃，或者，小于等于约15℃。
实施例23.
根据实施例20、21或22所述的指示器，其中，第一特征是DES是液体，第二特征是DES是固体或半固体。
实施例24.
根据实施例20、21、22或23所述的指示器，其中，第一特征是DES是清澈或部分透明的，第二特征是DES是不透明或浑浊的。
实施例25.
根据实施例20、21、22、23或24所述的指示器，其中，DES还包括指示器组件，指示器组件在第一特征到第二特征的转变发生之前基本上是看不见的或不太能看见的。
实施例26.
根据实施例25所述的指示器，其中，当初始为液态的DES响应于暴露在第一温度或低于第一温度的温度而固化时，发生可观察到的转变，其中，当DES固化时，指示器组件通过散射光而变成能够看见。
实施例27.
根据实施例25所述的指示器，其中，当初始为液态的DES响应于暴露在第二温度或低于第二温度的温度而固化时，发生可观察到的转变，其中，当DES固化时，指示器组件的颜色变成能够看见。
实施例28.
根据实施例20、21、22、23、24、25、26或27所述的指示器，其中，基底包括背景，背景在DES经历可观察到的转变之前能够通过DES看见。
实施例29.
根据实施例28所述的指示器，其中，背景包括粘附到基底上的层，或者，带颜色表面、深色表面或印制的标记。
实施例30.
根据实施例28或29所述的指示器，其中，可观察到的转变使背景难以看到。
实施例31.
根据实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19所述的指示器，其中，第一温度小于第二温度。
实施例32.
根据实施例31所述的指示器，其中，第一温度小于等于约-15℃，小于等于约-10℃，小于等于约0℃，小于等于约5℃，小于等于约10℃，或者，等于低于约15℃。
实施例33.
根据实施例31或32所述的指示器，其中，第二温度大于约10℃，大于约15℃，大于约20℃，大于约25℃，大于约30℃，大于约35℃，大于约40℃，大于约45℃，大于约50℃，大于约55℃，大于约60℃，大于约65℃，大于约70℃，大于约75℃，大于约80℃，大于约85℃，或者，大于约90℃。
实施例34.
根据实施例31、32或33所述的指示器，其中，第一特征是DES是固体或半固体，第二特征是DES是液体。
实施例35.
根据实施例31、32、33或34所述的指示器，还包括指示器组件，在第一特征到第二特征的转变发生之后，指示器组件基本上是看不见的或不太能看见。
实施例36.
根据实施例31、32、33或34所述的指示器，其中，第一特征是DES是不透明的或浑浊的，第二特征是DES是清澈的或部分透明的。
实施例37.
根据实施例36所述的指示器，其中，当初始为固体或半固体的DES响应于暴露在第二温度或高于第二温度的温度而熔化时，发生可观察到的转变，其中，当DES熔化时，指示器组件变得不太能看见或基本看不见。
实施例38.
根据实施例31、32、33、34、35、36或37所述的指示器，其中，基底包括背景，背景在DES经历可观察到的转变之前基本上不能通过DES看见。
实施例39.
根据实施例38所述的指示器，其中，背景包括粘附到基底上的层，或者，带颜色表面、深色表面或印制的标记。
实施例40.
根据实施例38或39所述的指示器，其中，可观察到的转变显露出背景或使背景更易于观察到。
实施例41.
根据实施例25或35所述的指示器，其中，指示器还包括对照区，对照区邻近或至少部分地围绕密封的壳体的透明部分，其中，对照区展现出与指示器组件的颜色相对应的颜色。
实施例42.
根据实施例29、30、40或41所述的指示器，其中，指示器还包括对照区，对照区邻近或至少部分地围绕密封的壳体的透明部分，其中，对照区展现出与背景的颜色相对应的颜色，或者，对照区提供参照背景上印制的标记得以解读的信息。
实施例43.一种组合指示器，包括：
根据实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41或42所述的指示器；
冷冻指示器、阈值指示器和累积指示器中的至少一种指示器。
实施例44.
根据实施例43所述的组合指示器，其中，阈值指示器和/或累积指示器被配置为监视下列情形中的至少一种：温度、pH、湿度或辐射的变化，或者，暴露于温度、pH、湿度或辐射的时间长度。
实施例45.
根据实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41或42所述的指示器或实施例43或44所述的组合指示器，其中，指示器或组合指示器固定到制品或制品包装上。
实施例46.
根据实施例45所述的组合指示器，其中，制品或制品包装包含有易腐烂的物质。
实施例47.
根据实施例46所述的组合指示器，其中，易腐烂的物质是食物制品、医药制品，例如疫苗或药品。
实施例48.一种用于制造温度变化指示器的方法，该方法包括：
通过至少将第一组分和第二组分组合在一起，形成DES；
将DES放置在固定于基底的壳体内；
密封闭合壳体，将DES保持在壳体内，
其中，DES暴露于第一温度时展现出第一特征，暴露于第二温度时展现出第二特征，而再次暴露于第一温度时保持第二特征，
其中，从第一特征到第二特征的转变是可观察到的转变。
实施例49.
根据实施例48所述的方法，其中，形成DES还包括在组合第一组分和第二组分时使它们经受升高的温度，并且/或者，在组合第一组分和第二组分后立即使它们经受升高的温度持续一定长度的时间。
实施例50.
根据实施例49所述的方法，其中，升高的温度为大于约40℃，大于约45℃，大于约50℃，大于约55℃，大于约60℃，大于约65℃，大于约70℃，大于约75℃，大于约80℃，大于约80℃，或者，约85℃。
实施例51.
根据实施例48、49或50所述的方法，其中，壳体在密封闭合之后被固定到基底上。
实施例52.
根据实施例48、49、50或51所述的方法，其中，在密封闭合壳体以将DES保持在壳体内之后，使指示器经受降低的温度，以固化或至少部分地固化DES。
除非另有说明，否则在说明书和权利要求书中使用的所有表示成分数量、分子量等性质、反应条件等的数字，均应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则说明书和所附权利要求书中提到的数字参数都是近似值，可以根据本公开内容实施例试图获得的要求性质而变化。至少并且不应理解为试图限制权利要求保护范围适用等同原则，每个数字参数至少应参照所给出的有效数字数量并通过适用常规圆整技术进行解释。尽管阐明本公开内容宽保护范围的数值范围和参数是近似值，但是在具体示例中提到的数值都是尽可能精确地给出的。但是，任何数值都固有地包含由它们各自测试手段中存在的标准偏差必然引起的某些误差。在一个实施例中，术语“约”和“近似”是指在指示范围的10％以内的数值参数。
在描述本公开内容的实施例的情景中使用的术语本身、“某个”、“该”以及类似说法(特别是在所附权利要求的情景中)，应解释为涵盖单数形式和复数形式，除非本申请另有说明或与上下文明显矛盾。本申请中对诸多数值范围的列举仅仅是想用作一个个谈到落在该范围内各个单独值的一种简略方法。除非本申请另外指出，否则每个单独值都被并入说明书中，就好像在本申请中被单独列举了一样。除非本申请另外指出或与上下文明显矛盾，否则本申请描述的所有方法可以以任何合适的顺序执行。本申请提供的任何和所有示例的使用或示例性语言(例如，“诸如”)，仅仅是想更好地阐明本公开内容的实施例，不是对本公开内容的保护范围构成限制。说明书中的所有语言都不应被解释为指出没有要求保护的内容对于实施本公开内容的实施例是必不可少的。
对本申请公开的替换性内容或实施例的分组不应解释为限制。每个组中的成员可以单独引用或要求保护，也可以与该组的其他成员或本申请找到的其他内容组合使用。可以想到的是，出于方便和/或可专利性的原因，某个组中的一个以上成员可能被包括在某个组中或从某个组中删除。当发生任何这样的包括或删除时，说明书被认为包含经修改后的组，从而满足所附权利要求中使用的所有马库什组的书面描述。
本申请描述了某些实施例，包括发明人已知的用于执行本公开内容的实施例的最佳模式。当然，在阅读了前面的描述之后，这些所描述实施例的变型对于本领域普通技术人员将变得显而易见。发明人期望本领域技术人员适当地采用这样的变型，并且发明人希望以不同于本申请具体描述的方式来实践本公开内容的实施例。因此，本公开内容包括所附权利要求中列举的主题的所有为适用法律所允许的修改和等同物。此外，除非本申请另外指出或与上下文明显矛盾，否则本公开内容涵盖上述内容按其所有可能变型进行的任何组合。
本申请所公开的具体实施例在权利要求中可能使用由“由……组成”或“基本上由……组成”等语言作进一步限制。过渡术语“由……组成”在用于权利要求中时，无论是在提交时还是根据修改添加的，排除没有在权利要求中具体指出的所有元件、步骤或成分。过渡术语“基本上由……组成”将权利要求的保护范围限制为具体指出的材料或步骤，这些材料或步骤不会实质性地影响根本的新颖性特征。如此要求保护的本公开内容的实施例在本申请中按固有方式进行描述，或者明确地进行描述，并使其能够实现。
此外，如果在整个本公开内容中已经对专利和印刷出版物进行了参考，则这些参考文献和印制出版物中每一个其全部内容均一个个地通过引用并入本申请。
最后，应当理解，本申请公开的实施例是对本公开内容原理的说明。可以采用的其他修改落在本公开内容的保护范围内。因此，以举例的方式，而不是作为限制，本公开内容的实施例的替换构造可以根据本申请的教导进行使用。因此，本公开内容不限于精确图示和描述的那样。

Claims (52)

1.一种温度变化指示器，包括：
基底；
密封的壳体，其由基底支撑，其中，密封的壳体的至少一部分是透明的；
深共晶溶剂(DES)，DES还包括第一组分和第二组分，DES被容纳在壳体内，能够通过壳体的可见部分看见，
其中，DES暴露于第一温度时展现出第一特征，暴露于第二温度时展现出第二特征，而再次暴露于第一温度时保持第二特征，
其中，从第一特征到第二特征的转变是可观察到的转变。
2.根据权利要求1所述的指示器，其中，第一温度和第二温度之间的差为至少约10℃，至少约15℃，至少约20℃，至少约25℃，至少约30℃，至少约35℃，至少约40℃，至少约45℃，至少约50℃，至少约55℃，至少约60℃，至少约65℃，至少约70℃，至少约75℃，至少约80℃，至少约85℃，或者，至少约90℃。
3.根据权利要求1或2所述的指示器，其中，第一组分包含氢键供体，第二组分包含有机盐。
4.根据权利要求3所述的指示器，其中，氢键供体包括下列物质中至少一种：经取代或未经取代的脲、硫脲或缩二脲；酰胺；丙三醇；乙二醇；金属盐水合物；羧酸；二、三或聚羧酸。
5.根据权利要求3所述的指示器，其中，氢键供体包括下列物质中至少一种：1-甲基脲，1，1-二甲基脲，1，3-二甲基脲，1-苯基脲，乙酰胺，苯甲酰胺，乙烯乙二醇，聚乙二醇，柠檬酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，己二酸，氨基酸。
6.根据权利要求3、4或5所述的指示器，其中，有机盐包括下列物质中至少一种：经取代或未经取代的胆碱卤化物，一水甜菜碱，季铵，基于咪唑和吡啶的盐，磷盐或硫盐，诸如氯化四苯基磷、溴化辛基二苯基磷、氯化苄基己基二苯基磷等。
7.根据权利要求3、4或5所述的指示器，其中，有机盐包括下列物质中至少一种：氯化胆碱；溴化胆碱；氯化乙酰胆碱，一水甜菜碱，用R4N+X-、R4P+X-表示的季铵盐、磷盐或硫盐，其中，R代表有机基团，其中，任何给定分子中的有机基团可以相同或不同，其中，X-代表卤离子。
8.根据权利要求7所述的指示器，其中，有机基团是烷基、环烷基或芳基。
9.根据权利要求7或8所述的指示器，其中，卤离子是氯离子、溴离子或碘离子。
10.根据权利要求1、2或3所述的指示器，其中，第一组分包含脲，第二组分包含一水甜菜碱。
11.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的指示器，其中，第一组分与第二组分的摩尔比为约10∶1至约1∶10，约5∶1至约1∶5，约4∶2至约1∶2，约4∶2至约1∶1，或者，约3∶2。
12.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11所述的指示器，其中，DES还包含至少一种添加剂，其中，选择所述至少一种添加剂的特性和浓度，用以升高或降低第一温度和第二温度中的一个或两个。
13.根据权利要求12所述的指示器，其中，所述至少一种添加剂是氢键供体。
14.根据权利要求13所述的指示器，其中，氢键供体包括下列物质中至少一种：经取代或未经取代的脲、硫脲或缩二脲；酰胺；丙三醇；乙二醇；金属盐水合物；羧酸；二、三或聚羧酸。
15.根据权利要求12、13或14所述的指示器，其中，所述至少一种添加剂相对于DES其余部分的摩尔比为约3∶1至约1∶40，约2∶1至约1∶30，约1∶1至约1∶20，约1∶2至约1∶15，或者，约1∶5至约1∶14。
16.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所述的指示器，其中，可观察到的第一特征到第二特征转变包括导电性的变化。
17.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16所述的指示器，其中，可观察到的转变包括外观的视觉变化。
18.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17所述的指示器，还包括在基底下面的粘结剂层。
19.根据权利要求18所述的指示器，还包括防粘层，用来在将冷冻指示器施加到表面上之前，至少部分地覆盖粘结剂层。
20.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19所述的指示器，其中，第一温度大于第二温度。
21.根据权利要求20所述的指示器，其中，第一温度是至少约10℃，至少约15℃，至少约20℃，至少约25℃，至少约30℃，至少约35℃，至少约40℃，至少约45℃，至少约50℃，至少约55℃，至少约60℃，至少约65℃，至少约70℃，至少约75℃，至少约80℃，至少约85℃，或者，至少约90℃。
22.根据权利要求20或21所述的指示器，其中，第二温度小于等于约-15℃，小于等于约-10℃，小于等于约0℃，小于等于约5℃，小于等于约10℃，或者，小于等于约15℃。
23.根据权利要求20、21或22所述的指示器，其中，第一特征是DES是液体，第二特征是DES是固体或半固体。
24.根据权利要求20、21、22或23所述的指示器，其中，第一特征是DES是清澈的或部分透明的，第二特征是DES是不透明的或浑浊的。
25.根据权利要求20、21、22、23或24所述的指示器，其中，DES还包括指示器组件，指示器组件在第一特征到第二特征的转变发生之前基本上是看不见的或不太能看见的。
26.根据权利要求25所述的指示器，其中，当初始为液态的DES响应于暴露在第一温度或低于第一温度的温度而固化时，发生可观察到的转变，其中，当DES固化时，指示器组件通过散射光而变成能够看见。
27.根据权利要求25所述的指示器，其中，当初始为液态的DES响应于暴露在第二温度或低于第二温度的温度而固化时，发生可观察到的转变，其中，当DES固化时，指示器组件的颜色变成能够看见。
28.根据权利要求20、21、22、23、24、25、26或27所述的指示器，其中，基底包括背景，背景在DES经历可观察到的转变之前能够通过DES看见。
29.根据权利要求28所述的指示器，其中，背景包括粘附到基底上的层，或者，带颜色表面、深色表面或印制的标记。
30.根据权利要求28或29所述的指示器，其中，可观察到的转变使背景难以看到。
31.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19所述的指示器，其中，第一温度小于第二温度。
32.根据权利要求31所述的指示器，其中，第一温度小于等于约-15℃，小于等于约-10℃，小于等于约0℃，小于等于约5℃，小于等于约10℃，或者，等于低于约15℃。
33.根据权利要求31或32所述的指示器，其中，第二温度大于约10℃，大于约15℃，大于约20℃，大于约25℃，大于约30℃，大于约35℃，大于约40℃，大于约45℃，大于约50℃，大于约55℃，大于约60℃，大于约65℃，大于约70℃，大于约75℃，大于约80℃，大于约85℃，或者，大于约90℃。
34.根据权利要求31、32或33所述的指示器，其中，第一特征是DES是固体或半固体，第二特征是DES是液体。
35.根据权利要求31、32、33或34所述的指示器，还包括指示器组件，在第一特征到第二特征的转变发生之后，指示器组件基本上是看不见的或不太能看见。
36.根据权利要求31、32、33或34所述的指示器，其中，第一特征是DES是不透明的或浑浊的，第二特征是DES是清澈的或部分透明的。
37.根据权利要求36所述的指示器，其中，当初始为固体或半固体的DES响应于暴露在第二温度或高于第二温度的温度而熔化时，发生可观察到的转变，其中，当DES熔化时，指示器组件变得不太能看见或基本看不见。
38.根据权利要求31、32、33、34、35、36或37所述的指示器，其中，基底包括背景，背景在DES经历可观察到的转变之前基本上不能通过DES看见。
39.根据权利要求38所述的指示器，其中，背景包括粘附到基底上的层，或者，带颜色表面、深色表面或印制的标记。
40.根据权利要求38或39所述的指示器，其中，可观察到的转变显露出背景或使背景更易于观察到。
41.根据权利要求25或35所述的指示器，其中，指示器还包括对照区，对照区邻近或至少部分地围绕密封的壳体的透明部分，其中，对照区展现出与指示器组件的颜色相对应的颜色。
42.根据权利要求29、30、40或41所述的指示器，其中，指示器还包括对照区，对照区邻近或至少部分地围绕密封的壳体的透明部分，其中，对照区展现出与背景的颜色相对应的颜色，或者，对照区提供参照背景上印制的标记得以解读的信息。
43.一种组合指示器，包括∶
根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41或42所述的指示器；
冷冻指示器、阈值指示器和累积指示器中的至少一种指示器。
44.根据权利要求43所述的组合指示器，其中，阈值指示器和/或累积指示器被配置为监视下列情形中的至少一种：温度、pH、湿度或辐射的变化，或者，暴露于温度、pH、湿度或辐射的时间长度。
45.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41或42所述的指示器或权利要求43或44所述的组合指示器，其中，指示器或组合指示器固定到制品或制品包装上。
46.根据权利要求45所述的组合指示器，其中，制品或制品包装包含有易腐烂的物质。
47.根据权利要求46所述的组合指示器，其中，易腐烂的物质是食物制品、医药制品，例如疫苗或药品。
48.一种用于制造温度变化指示器的方法，该方法包括：
通过至少将第一组分和第二组分组合在一起，形成DES；
将DES放置在固定于基底的壳体内；
密封闭合壳体，将DES保持在壳体内，
其中，DES暴露于第一温度时展现出第一特征，暴露于第二温度时展现出第二特征，而再次暴露于第一温度时保持第二特征，
其中，从第一特征到第二特征的转变是可观察到的转变。
49.根据权利要求48所述的方法，其中，形成DES还包括在组合第一组分和第二组分时使它们经受升高的温度，并且/或者，在组合第一组分和第二组分后立即使它们经受升高的温度持续一定长度的时间。
50.根据权利要求49所述的方法，其中，升高的温度为大于约40℃，大于约45℃，大于约50℃，大于约55℃，大于约60℃，大于约65℃，大于约70℃，大于约75℃，大于约80℃，大于约80℃，或者，约85℃。
51.根据权利要求48、49或50所述的方法，其中，壳体在密封闭合之后被固定到基底上。
52.根据权利要求48、49、50或51所述的方法，其中，在密封闭合壳体以将DES保持在壳体内之后，使指示器经受降低的温度，以固化或至少部分地固化DES。
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