CN112034066A - 一种分离测定瑞博西尼及杂质的方法 - Google Patents

一种分离测定瑞博西尼及杂质的方法 Download PDF

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Abstract

一种分离测定瑞博西尼及杂质的方法，包括以下步骤，1)取瑞博西尼加稀释剂溶解，得到浓度为0.1‑10mg/ml的试样溶液；2)取步骤1)的试样溶液加稀释剂稀释50‑1000倍，得到对照溶液；3)采用十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，设置流动相的流速为0.8‑1.2ml/min，流动相由浓度是0.0001‑1.0mol/L的缓冲溶液和乙腈组成，采用梯度洗脱方式进入色谱柱；4)分别向高效液相色谱仪进样等体积的步骤1)试样溶液、步骤2)对照溶液，进样量为5μl‑100μl，利用210nm至290nm波长检测，记录色谱图，完成试样溶液中杂质的分离测定。本发明操作简单、方便，可有效实现瑞博西尼及杂质、杂质与杂质之间的分离和测定，从而实现控制瑞博西尼及其产品的质量的目的。

Description

一种分离测定瑞博西尼及杂质的方法
技术领域
本发明涉及分析化学领域，特别涉及一种分离测定瑞博西尼及杂质的方法。
背景技术
瑞博西尼为瑞士诺华公司研发的一种新型的、具有选择性抑制CDK4/6，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，从而达到治疗乳腺癌的药物。2017年3月，获得美国FDA批准上市，其商品名为Kisqali，化学名称为7-环戊基-N,N-二甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-甲酰胺丁二酸盐，其化学结构式如式(a)所示。
在合成该化合物的过程中，有几步重要的中间体和未知杂质可能会由于去除不完全而影响药物的纯度和质量，这些已知中间体和未知杂质以及产生的降解产物即为药物质量控制中通常所说的有关物质(即杂质)。对于瑞博西尼的合成主要控制的已知杂质有十四个，分别是：杂质Z1、杂质Z2、杂质Z3、杂质Z4、杂质Z5、杂质Z6、杂质Z7、杂质Z8、杂质Z9、杂质Z10、杂质Z11、杂质Z12、杂质Z13、杂质Z14，其结构式分别如式(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)。
Figure BDA0002668857390000011
Figure BDA0002668857390000021
可见，瑞博西尼的杂质较多，且结构类似，给分离带来难度。另外，各杂质的极性各不相同，在满足瑞博西尼与各个杂质分离的前提下，还要满足杂质与杂质之间的分离，增大了检测难度。采用常规的检测手段方法难以实现瑞博西尼与杂质以及杂质与杂质之间的有效分离，不利于瑞博西尼的质量控制。
本品目前国内未上市，无相关杂质权威报道及检测方法。为了准确地控制瑞博西尼产品的质量，有必要研究一种能简单、快速、准确地分离检测出瑞博西尼有关物质的方法。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种分离测定瑞博西尼及杂质的方法，其操作简单、方便，可有效实现瑞博西尼及杂质、杂质与杂质之间的分离和测定，从而实现控制瑞博西尼及其产品的质量的目的。
本发明的技术方案是：一种分离测定瑞博西尼及杂质的方法，包括以下步骤，
1)制备试样溶液
取瑞博西尼或含有瑞博西尼的制剂，加稀释剂溶解，得到浓度为0.1-10mg/ml的试样溶液；
2)制备对照溶液
取步骤1)得到的试样溶液，加稀释剂稀释50-1000倍，得到对照溶液；
3)分别向高效液相色谱仪进样等体积的步骤1)试样溶液、步骤2)对照溶液，进样量为5μl-100μl，利用210nm至290nm波长检测，记录色谱图，完成试样溶液中杂质的分离测定，
其中，所述高效液相色谱仪色谱柱的固定相填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶，设置流动相的流速为0.8-1.2ml/min，所述流动相由流动相A和流动相B组成，流动相A为浓度是0.0001-1.0mol/L的缓冲溶液，流动相B为乙腈，流动相采用梯度洗脱方式进入色谱柱，0分钟至10分钟，流动相A的体积百分数为90％，流动相B的体积百分数为10％，10分钟至30分钟，流动相A的体积百分数线性减少至35％-25％，流动相B的体积百分数线性增加至65％-75％，30分钟至40分钟，流动相A的体积百分数为35％-25％，流动相B的体积百分数为65％-75％；40分钟至41分钟，流动相A的体积百分数线性增加至95％-85％，流动相B的体积百分数线性减少至5％-15％，41分钟至50分钟，流动相A的体积百分数为95％-85％，流动相B的体积百分数为5％-15％。
进一步的，步骤1)、步骤2)所述稀释剂，为乙腈和0.01mol/L磷酸盐缓冲液的混合物，乙腈和0.01mol/L磷酸盐缓冲液的体积比为85-95：5-15。
优选的，乙腈和0.01mol/L磷酸盐缓冲液的体积比为90：10。
优选的，步骤3)中流动相A的浓度为0.001-0.01mol/L。
进一步的，步骤3)所述缓冲溶液为磷酸和/或磷酸盐溶液，磷酸盐为磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢铵、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二胺中的任一种或几种，缓冲溶液的pH值为2.0-3.5。
优选的，步骤3)流动相采用梯度洗脱方式进入色谱柱，0分钟至10分钟，流动相A的体积百分数为90％，流动相B的体积百分数为10％，10分钟至30分钟，流动相A的体积百分数线性减少至30％，流动相B的体积百分数线性增加至70％；30分钟至40分钟，流动相A的体积百分数为30％，流动相B的体积百分数为70％；40分钟至41分钟，流动相A的体积百分数线性增加至90％，流动相B的体积百分数线性减少至10％；41分钟至50分钟，流动相A的体积百分数为90％，流动相B的体积百分数为10％。
优选的，步骤3)进样量为10μl，利用276nm波长检测，色谱柱的柱温为20-40℃。
优选的，色谱柱的柱温为30℃。
采用上述技术方案具有以下有益效果：
1、本发明分离测定方法在同一液相条件下测定瑞博西尼及其有关物质，瑞博西尼主峰保留时间合适(18分钟左右)，能将杂质进行有效的分离，且使用的稀释剂不干扰杂质测定，分离度高(主峰与最近相邻杂质峰分离度为4.9，各杂质之间最小分离度为3.4)，专属性强，各杂质灵敏度均符合要求。按加校正因子的自身对照法计算杂质含量，主峰与相邻杂质及相邻杂质间分离度均符合要求，检测结果准确可信，是一种简便合理的检测方法。
2、本发明分离测定方法采用十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，采用梯度洗脱方式，确保能够使瑞博西尼与杂质、杂质与杂质之间得到有效分离；配合磷酸盐缓冲液，可以增强保留，改善分离度，确保色谱峰的良好对称性和较高的柱效。选用乙腈与0.01mol/L磷酸盐缓冲液混合液作为稀释剂(乙腈与0.01mol/L磷酸盐缓冲液比例为10:90，采用乙腈先将样品溶解，再加0.01mol/L磷酸盐缓冲液)溶解样品，采用此种稀释剂的目的是因为样品不溶于水相，先加乙腈溶解样品后，再加水相，不仅使样品与杂质易溶，而且排除了溶剂峰的干扰和溶剂效应。
下面结合附图和具体实施方式作进一步的说明。
附图说明
图1为实施例一稀释剂的液相色谱图；
图2为实施例一混合对照品溶液的液相色谱图；
图3为实施例二试样溶液的液相色谱图；
图4为实施例二对照溶液的液相色谱图。
具体实施方式
仪器与条件
高效液相色谱仪选用Agilent 1260型液相色谱仪及化学工作站，设置为自动进样。以ZORBAX Extend-C18柱(5μm，250×4.6mm)为分离色谱柱。紫外检测器波长：276nm。流动相：以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾1.36g，加水1000ml溶解，用磷酸调节pH至3.0)为流动相A，以乙腈为流动相B，进行梯度洗脱：0分钟至10分钟，流动相A的体积百分数为90％，流动相B的体积百分数为10％；10分钟至30分钟，流动相A的体积百分数线性减少至30％，流动相B的体积百分数线性增加至70％；30分钟至40分钟，流动相A的体积百分数为30％，流动相B的体积百分数为70％。40分钟至41分钟，流动相A的体积百分数线性增加至90％，流动相B的体积百分数线性减少至10％；41分钟至50分钟，流动相A的体积百分数为90％，流动相B的体积百分数为10％。柱温为30℃，流速：1.0ml/min。进样体积为10μl。
实施例一：
分别取杂质Z1、杂质Z2、杂质Z3、杂质Z4、杂质Z5、杂质Z6、杂质Z7、杂质Z8、杂质Z9、杂质Z10、杂质Z11、杂质Z12、杂质Z13、杂质Z14(各杂质的纯度均在99％以上，各杂质均由重庆三圣实业股份有限公司提供)各25mg，精密称量，置于100ml量瓶中，加乙腈-0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(pH为3.0)(体积比为10：90)溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质贮备液；取瑞博西尼(由重庆三圣实业股份有限公司提供，纯度为99.88％)约25mg，精密称定，置于50ml量瓶中，精密加入杂质贮备液1ml，加乙腈-0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(pH为3.0)(体积比为10：90)溶解并稀释至刻度，摇匀，作为混合对照溶液。
分别取稀释剂(乙腈-0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(pH为3.0)＝10：90))、混合对照品溶液，按上述色谱条件进行液相色谱分析，记录色谱图，结果如图1、图2所示。
图1表明，乙腈-0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(pH为3.0)及色谱系统不干扰测定。
图2中依次出峰的顺序是杂质Z1、杂质Z2、瑞博西尼、杂质Z3、杂质Z4、杂质Z5、杂质Z6、杂质Z7、杂质Z8、杂质Z9、杂质Z10、杂质Z11、杂质Z12、杂质Z13、杂质Z14。
图2表明，本发明分离测定方法可以有效分离瑞博西尼中可能存在的未知结构的杂质和已知结构的杂质，且各杂质检测灵敏度均能符合要求，主峰与相邻杂质及各杂质间的分离度均符合要求，即本方法可以用于瑞博西尼杂质的测定。
实施例二瑞博西尼原料药(由重庆三圣实业股份有限公司提供)的测定
取瑞博西尼25mg，精密称定，置于50ml量瓶中，加(乙腈-0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(pH为3.0)＝10：90)超声处理溶解并稀释至刻度，摇匀，作为试样溶液；精密量取试样溶液1ml，置于100ml量瓶，用(乙腈-0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(pH为3.0)＝10：90)稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；按实施例一的色谱条件进行液相色谱分析，记录色谱图。试样溶液的色谱图中如有杂质峰(除溶剂峰外)，按自身对照法计算杂质含量。结果如图3、图4所示。检测结果如表1：
表1
<u>杂质名称</u> <u>含量</u>
<u>杂质Z1</u> <u>未检出</u>
<u>杂质Z2</u> <u>0.02％</u>
<u>杂质Z3</u> <u>0.06％</u>
<u>杂质Z4</u> <u>未检出</u>
<u>杂质Z5</u> <u>0.01％</u>
<u>杂质Z6</u> <u>未检出</u>
<u>杂质Z7</u> <u>未检出</u>
<u>杂质Z8</u> <u>未检出</u>
<u>杂质Z9</u> <u>未检出</u>
<u>杂质Z10</u> <u>未检出</u>
<u>杂质Z11</u> <u>未检出</u>
<u>杂质Z12</u> <u>未检出</u>
<u>杂质Z13</u> <u>未检出</u>
<u>杂质Z14</u> <u>未检出</u>
<u>总杂质</u> <u>0.12％</u>

Claims (8)

1.一种分离测定瑞博西尼及杂质的方法，其特征在于，包括以下步骤，
1)制备试样溶液
取瑞博西尼或含有瑞博西尼的制剂，加稀释剂溶解，得到浓度为0.1-10mg/ml的试样溶液；
2)制备对照溶液
取步骤1)得到的试样溶液，加稀释剂稀释50-1000倍，得到对照溶液；
3)分别向高效液相色谱仪进样等体积的步骤1)试样溶液、步骤2)对照溶液，进样量为5μl-100μl，利用210nm至290nm波长检测，记录色谱图，完成试样溶液中杂质的分离测定，
其中，所述高效液相色谱仪色谱柱的固定相填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶，设置流动相的流速为0.8-1.2ml/min，所述流动相由流动相A和流动相B组成，流动相A为浓度是0.0001-1.0mol/L的缓冲溶液，流动相B为乙腈，流动相采用梯度洗脱方式进入色谱柱，0分钟至10分钟，流动相A的体积百分数为90％，流动相B的体积百分数为10％，10分钟至30分钟，流动相A的体积百分数线性减少至35％-25％，流动相B的体积百分数线性增加至65％-75％，30分钟至40分钟，流动相A的体积百分数为35％-25％，流动相B的体积百分数为65％-75％；40分钟至41分钟，流动相A的体积百分数线性增加至95％-85％，流动相B的体积百分数线性减少至5％-15％，41分钟至50分钟，流动相A的体积百分数为95％-85％，流动相B的体积百分数为5％-15％。
2.根据权利要求1所述的分离测定瑞博西尼及杂质的方法，其特征在于，步骤1)、步骤2)所述稀释剂，为乙腈和0.01mol/L磷酸盐缓冲液的混合物，乙腈和0.01mol/L磷酸盐缓冲液的体积比为85-95：5-15。
3.根据权利要求2所述的分离测定瑞博西尼及杂质的方法，其特征在于，乙腈和0.01mol/L磷酸盐缓冲液的体积比为90：10。
4.根据权利要求1所述的分离测定瑞博西尼及杂质的方法，其特征在于，步骤3)中流动相A的浓度为0.001-0.01mol/L。
5.根据权利要求1或4所述的分离测定瑞博西尼及杂质的方法，其特征在于，步骤3)所述缓冲溶液为磷酸和/或磷酸盐溶液，磷酸盐为磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢铵、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二胺中的任一种或几种，缓冲溶液的pH值为2.0-3.5。
6.根据权利要求1所述的分离测定瑞博西尼及杂质的方法，其特征在于，步骤3)流动相采用梯度洗脱方式进入色谱柱，0分钟至10分钟，流动相A的体积百分数为90％，流动相B的体积百分数为10％，10分钟至30分钟，流动相A的体积百分数线性减少至30％，流动相B的体积百分数线性增加至70％；30分钟至40分钟，流动相A的体积百分数为30％，流动相B的体积百分数为70％；40分钟至41分钟，流动相A的体积百分数线性增加至90％，流动相B的体积百分数线性减少至10％；41分钟至50分钟，流动相A的体积百分数为90％，流动相B的体积百分数为10％。
7.根据权利要求1所述的分离测定瑞博西尼及杂质的方法，其特征在于，步骤3)进样量为10μl，利用276nm波长检测，色谱柱的柱温为20-40℃。
8.根据权利要求7所述的分离测定瑞博西尼及杂质的方法，其特征在于，色谱柱的柱温为30℃。
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