CN112028496A - 一种用于寡核苷酸合成的纳米多孔玻璃的生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于材料加工技术领域，具体涉及一种循环一体化装置生产孔径可控纳米多孔玻璃的方法。本发明采用一体化装置进行CPG的生产，并且针对不同目数的硅硼酸玻璃设置不同的处理条件，能够将废液产出、试剂用量、处理时间降到最低，处理成本大大降低，提高生产效率，降低能耗，获得的产品孔道更加均匀、无堵塞现象，将为国内基因合成行业，寡核苷酸药物研究等领域起到强大的推动作用。

Description

一种用于寡核苷酸合成的纳米多孔玻璃的生产方法

技术领域：

本发明属于材料加工技术领域，具体涉及一种循环一体化装置生产孔径可控纳米多孔玻璃的方法。

背景技术：

孔径可控纳米多孔玻璃(Controlled pore glass)是一种合成寡核苷酸的载体材料，简称CPG。寡核苷酸是生物医学和生命科学研究中调节基因表达的基本工具，可以被开发为基因靶向治疗药物，然后用于治疗病毒、肿瘤和遗传病。21世纪是生命科学和生物技术的世纪，国内的生物技术研究发展很快，其中基因合成技术、扩增技术、基因修饰技术、基因克隆技术、基因芯片技术、基因治疗技术等生物技术早已经被列入“中国高技术发展计划”(863计划)和“国家重大基础性研究计划”(973计划)。其中的部分学科已经达到了国际先进水平，甚至是领先的水平，但是合成基因的载体材料CPG的研究却远落后于世界水平，合成基因的CPG完全依靠进口。

寡核苷酸药物能够降低人体对药物的耐受性，提高药物的利用率，并且有效化解药物的毒副作用，实现从源头上治疗。目前，寡核苷酸的主要合成方法为化学方法，即采用固相亚磷酰胺三酯法合成，常规的DNA合成仪只能合成毫克级的寡核苷酸，大规模DNA合成必须采用克级和千克级DNA合成仪，如GE Healthcare公司生产的KTA OligoPilot系列。目前仅有少数大型国际生物制药公司，如美国ISIS公司和丹麦的Santaris公司，才有能力合成千克级的寡核苷酸，开展反义药物的大规模临床研究。国内仅有军事医学科学院王升启等开展了寡核苷酸大规模合成及动物实验。寡核苷酸药物研究主要釜颈为仪器设备成本与合成耗材过于高昂。

2020年爆发全球性的新型冠状病毒，目前全世界仅依靠口罩呼吸器等医疗防护用品防止病毒传播，而治疗此传染性疾病的显著药物尚未被发现，开发靶向宿主靶点基因治疗，通过阻断病毒基因，控制病毒复制转录的过程的方法被寄予了厚望。新型冠状病毒2019-nCoV核酸检测试剂盒(荧光PCR法)是一种用于放大扩增特定DNA(脱氧核糖核酸)片段的分子生物学技术，能检测出带有特定基因片段的病毒。核酸检测试剂盒的组分中，检测引物和探针最为关键。灵敏特异的扩增引物，对检测结果的准确与否发挥着至关重要的作用，而CPG也是荧光染料和探针的重要载体，除此之外，对于癌症、病毒性感染等疾病，迄今临床上仍缺少理想的特效药物。随着人类及重要模式生物基因组测序的完成，以及功能基因组学及蛋白质组学研究的深入，与疾病相关的分子靶标不断被发现和认识，为基因治疗提供了前提。调控寡核苷酸可用于抑制RNA片段，防止其翻译为蛋白，在抑制癌细胞活动方面起到一定作用。

CPG作为基因合成载体是目前市场上唯一被最广泛使用，且合成效果特别理想的载体。目前由LGC生产的CPG国内订货周期在半年以上，并且存在合成效率低的现象。CPG产品的国产化，尤其是孔道更加均匀、无堵塞产品的出现，将为国内基因合成行业，寡核苷酸药物研究等领域起到强大的推动作用。

孔径可控纳米多孔玻璃通常由钠硼硅玻璃制备得到，通常的方法是将分相后的玻璃利用酸碱溶液去除其中的钠硼相，留下硅骨架形成了多孔玻璃。现有技术如：U.S.Pat.No.3549524公开了纳米多孔玻璃的具体处理过程，包括：a.3mol/L盐酸50℃洗6h；b.3mol/L盐酸50℃洗18h；c.去除可见硅胶，水洗至中性；d.0.5mol/L NaOH溶液25℃洗2h；e.水洗至中性后，3mol/L盐酸洗2h；f.冷水洗20h后，然后用沸水在萃取器中洗涤4.5h，100℃真空干燥24h。此工艺给出的比例40g对应500ml处理溶液，将产生大量废液，不利于CPG的规模化生产，并且因为处理颗粒尺寸范围较宽，每次得到产品密度与孔隙率范围较大，影响了产品的使用效果。

于2006.08发表于材料科学与工程学报上的文章《孔径可控纳米多孔玻璃的制备及性能分析》进一步公开了采用Na₂O-B₂O₃-SiO₂系统玻璃制备孔径可控纳米多孔玻璃的方法，其采用SEM、BET和DTA等测试手段分析了纳米多孔玻璃介质的微观结构和相关性能，研究了工艺参数对多孔玻璃孔径的影响，制备出孔径可控纳米多孔玻璃介质。具体的：将制备好的试样进行分相处理，分相后的试样放入1mol/L盐酸中腐蚀，酸中加入缓冲剂，酸处理温度94～96℃，时间为24h，后进行水洗、脱水，直至溶液的pH值为7，后干燥获得多孔玻璃。学术论文《纳米多孔玻璃材料制备研究》根据纳米多孔玻璃的研究现状以及应用要求，以制备孔径结构分布均匀、大尺寸、无裂痕、高强度的纳米多孔玻璃材料为出发点，通过实验对热处理制度、酸处理制度进行了研究。

但现有技术生产出的CPG产品仍存在孔道不均匀、堵塞，生产工艺存在生产成本高、效率低和环境污染严重等问题。

发明内容：

本发明的目的在于探索CPG产品密度孔隙率稳定的生产工艺，降低生产CPG过程产生的废水量，采用一体化装置进行CPG的生产，能够将废液产出、试剂用量、处理时间降到最低，处理成本大大降低，提高生产效率，降低能耗，获得的产品孔道更加均匀、无堵塞现象，将为国内基因合成行业，寡核苷酸药物研究等领域起到强大的推动作用。

为了实现上述目的，本发明首先提供一种生产CPG的循环一体化系统，包括反应组件、加热组件、搅拌组件和循环组件；

所述反应组件，包括反应器；

所述加热组件，用于加热所述反应器；

所述搅拌组件，包括搅拌器及与其相连的驱动装置；

所述循环组件，包括循环泵及与其分别通过管路连通的水槽、酸液槽、碱液槽、废液排出口；

其中：

所述反应器下端依次设置有过滤网、循环液出口及卸料阀，其上端设置有进料口、搅拌器入口及循环液入口；

所述循环液出口连通至循环泵，所述水槽、酸液槽、碱液槽的出口端管路汇合后连通至循环液入口。

进一步地，所述反应器为球形反应釜，且球形反应釜根据容积规格的不同设置有多个，如1L、5L、20L等规格。

进一步地，所述加热组件包括水油两用浴锅，如恒温水油浴锅，其自带温控数显系统，恒温水油浴锅的上方可设置防护罩。

进一步地，所述驱动装置包括变频电机，所述变频电机连接有数显变频调速控制仪，变频电机通过固定支架设置于反应器正上方，电机输出轴同轴连接搅拌轴，搅拌轴穿过所述反应器的搅拌器入口，其前端安装搅拌桨。

进一步地，所述循环泵为隔膜泵，所述隔膜泵通过五通阀、管路分别连通至水槽、酸液槽、碱液槽入口端及废液排出口，所述水槽、酸液槽、碱液槽出口端各管路汇合至一条管路后连通至循环液入口，该汇合处设置有四通阀。

本发明还提供采用上述设备制备CPG的方法，具体如下：

(1)将80-400目的硼硅酸玻璃置于反应器中，按质量体积比为300-350：1(g：L)在酸液槽加入酸液，从酸液槽将酸液通入反应器，启动加热组件加热至75℃-98℃，启动搅拌组件；

所述酸液可以是盐酸、硫酸、硝酸等；

优选地，浓度为0.5-2.0mol/L

优选地，所述酸液为盐酸；

更优选的，浓度为1.5mol/L；

优选地，同一批产品使用的破碎后的硼硅酸玻璃的颗粒大小浮动范围为20-80目；

进一步地，所述搅拌组件的转速为200-300转/分钟，搅拌时间3-10h；搅拌过程主要使得硼硅酸玻璃中钠硼相溶于酸；

(2)停止搅拌时，由废液排出口排出反应器中酸液，启动循环泵，通过操作阀门，依次进行酸液、水、碱液、水的定时循环处理；

具体地：

①循环泵进行压力设定，打通酸液槽的酸液阀门，循环处理3-10h，关闭酸液阀门，将釜内剩余酸液打入酸液槽；

②打通水槽阀门，启动循环泵，至循环泵出口水pH＞6，加热组件加热温度调至25℃，关闭水槽阀门，将釜内剩余循环水打入水槽；

③打通碱液槽的碱液阀门，启动循环泵，按料液比300-350:1(g：L)通入碱液，循环处理2-6h；关闭碱液阀门，将釜内剩余碱液打入碱液槽；

不同目数的颗粒对应不同的碱洗时间：当硼硅酸玻璃为80-150目时，碱循环时间为2-3.5h；当硼硅酸玻璃为150-250目时，碱循环时间为3-4.5h；当硼硅酸玻璃为250-400目时，碱循环时间为4.5-6h；

所述碱液可是氢氧化钠、氢氧化钾等；

优选地，浓度为0.5-2.0mol/L；

优选地，所述碱液为氢氧化钠水溶液；

更优选的，浓度为1.0mol/L；

④打通水槽阀门，启动循环泵，至循环泵出口水pH＜8，关闭水槽阀门，将釜内剩余循环水打入水槽；

(3)移除过滤网后卸料，卸料后，干燥得CPG产品；进一步地，干燥条件为100℃干燥24h。

进一步地，循环泵压力为0.5Mpa；

进一步地，所述过滤网为200-450目筛网。

有益效果：

(1)本发明提供一种用于寡核苷酸合成的纳米多孔玻璃的生产方法，处理过程运用一体化设备，形成封闭循环系统，根据硼硅酸玻璃处理颗粒的大小，确定后处理工艺条件，提高溶液的使用效率，减少废液的产出比，将能耗降到最低。

(2)本发明所述生产方法具备工艺过程简单、废水产出少，溶剂利用效率高，操作简单等特点，可直接用于公斤级CPG产品的生产，目前进口产品在50元每克，本发明采用循环一体化装置和对应的处理方法可将产品成本降低至2元每克。

附图说明：

图1是本发明一体化循环系统(不含循环组件)结构示意图；

图2是本发明一体化循环系统的循环组件结构示意图；

图中各部件对应标号：

1-球形反应釜；11-进料口；12-循环液入口；13-放气口；14-循环液出口；15-卸料阀；2-水油两用浴锅；21-温控数显系统；31-搅拌轴；32-变频电机；33-数显变频调速控制仪；34-固定支架；41-循环泵；42-废液排出口。

图3为实施例14对应孔径

CPG扫描电镜图片。

图4为实施例15对应孔径为

CPG扫描电镜图片。

图5为实施例3对应孔径

CPG扫描电镜图片。

图6为实施例3产品孔径分布图。

图7为实施例16CPG产品基因合成产物检测结果

其中，A-色谱图；B-峰结果。

图8为对照进口Native

CPG产品基因合成产物检测结果

其中，A-色谱图；B-峰结果。

具体实施方式：

为了使本专利的目的、技术方案及优点更加清晰明白，以下结合具体实施例，对本专利进行进一步详细说明。此处所描述的具体实施例仅用以解释本专利，并不用于限定本发明。

参照图1、2，用于生产孔径可控纳米多孔玻璃的一体化循环系统，包括

反应组件，包括球形反应釜1；

加热组件，用于加热球形反应釜1；

搅拌组件，包括搅拌器及与其相连的变频电机32；

循环组件，包括循环泵41及与其分别通过管路连通的水槽、酸液槽、碱液槽、废液排出口42；

其中：

球形反应釜1的下方卸料端由上至下依次设置有过滤网、循环液出口14及卸料阀15，其上端设置有进料口11、循环液入口12及搅拌器入口；进料口11上安装有端盖；

循环液出口14连通至循环泵41，水槽、酸液槽、碱液槽的出口端管路汇合后连通至循环液入口12。

可选的，球形反应釜1上端设置有放气口13。

可选的，球形反应釜1根据容积规格的不同设置有多个，如1L、5L、20L等规格。球形反应釜1为已知结构，其釜口设置卡箍结构，并通过固定杆固定在固定支架34上，釜底固定在水油两用浴锅2内的密封胶垫上，避免水或油从底部泄漏，釜底中心处开设有开孔，开孔经由过滤网连通至下方卸料阀15。

可选的，加热组件采用水油两用浴锅2，如已知恒温水油浴锅，均自带温控数显系统21，底部设置有万向轮。

变频电机32连接有已知数显变频调速控制仪33。变频电机32通过固定支架34及安装平台高度可调节的安装在球形反应釜1正上方，电机输出轴同轴连接搅拌轴31，搅拌轴31穿过球形反应釜1的搅拌器入口，前端安装搅拌桨。固定支架34固定在水油两用浴锅2台面一角。

可选的，循环泵41采用隔膜泵，隔膜泵通过五通阀、分支管路分别连通至水槽、酸液槽、碱液槽入口端及废液排出口，水槽、酸液槽、碱液槽出口端各分支管路汇合至一条主管路后连通至循环液入口12，该汇合处设置有四通阀；通过操作五通阀、四通阀将水槽、酸液槽、碱液槽的对应阀门及循环管路打通。

本一体化循环系统的操作过程：

定量将硼硅酸玻璃由进料口11置入球形反应釜1中，定量将酸液由酸液槽经循环泵41从球形反应釜1顶端的循环液入口12打入，打入完毕启动水油两用浴锅2加热，启动搅拌组件；

搅拌组件调节转速和搅拌时间，此搅拌过程主要使得硼硅酸玻璃中钠硼相溶于酸；

停止搅拌后，将废酸液从废液排出口42排出反应釜后，启动酸液、水、碱液、水的定时循环处理：

启动循环泵41，设置压力，循环时间，将酸液槽内的剩余酸液通入反应釜进行循环处理，循环完成后关闭酸液阀门，将釜内酸液打入酸液槽；打通水槽阀门，启动循环泵41，至循环泵41出口水pH＞6(通过废液排出口取样由pH试纸测定或在循环泵41出口处管路安装在线pH检测仪测定)；水油两用浴锅2加热温度调至25℃，关闭水槽阀门，釜内剩余循环水打入水槽，打通碱液阀门，启动循环泵41，循环处理；关闭碱液阀门，釜内剩余碱液打入碱液槽；打通水槽阀门，启动循环泵41，至循环泵41出口水pH＜8，釜内剩余循环水打入水槽，移除过滤网卸料；

卸料后干燥，得CPG产品。

为进一步了解本发明，以下将采用图1、2所示设备，对本发明生产CPG产品的方法做进一步的解释说明。

实施例1：一种生产CPG的方法

1000g硼硅酸玻璃(80-100目)置于1L球形反应釜中，使用200目筛网，3L1.5mol/L硝酸由酸液槽经循环泵从球形反应釜顶端打入1L，打入完毕启动油浴锅加热至80℃，启动搅拌系统转速调至每分钟300转，搅拌处理时间3h，此搅拌过程主要使得硼硅酸玻璃中钠硼相溶于酸。停止搅拌，将釜内酸液由废液口排出后，启动循环泵，循环泵压力为0.5Mpa，将酸液槽的酸液通入反应釜，循环处理3h，关闭酸液阀门，将釜内酸液打入酸液槽，然后打通水槽阀门，水槽体积为15L纯净水，开循环泵，至循环泵出口水pH大于6，油浴锅加热温度调至25℃，关闭水槽阀门，釜内剩余循环水打入水槽，打通碱液阀门，碱液量为3L 1mol/L NaOH，启动循环泵，循环处理2h，关闭进碱液阀门，釜内剩余碱液打入碱液槽，打通水槽阀门，开循环泵，至循环泵出口水pH小于8，釜内剩余水打入水槽；卸料，卸料后100℃干燥24h。

由压汞仪测试所得产品孔径为

产品密度为0.32g/ml，孔隙率为86.58％。

实施例2：一种生产CPG的方法

5000g硼硅酸玻璃(80-100目)置于5L球形反应釜中，使用200目筛网，15L0.75mol/L硫酸由酸液槽经循环泵从球形反应釜顶端打入5L，打入完毕启动油浴锅加热至85℃，启动搅拌系统转速调至每分钟300转，搅拌处理时间3h，此搅拌过程主要使得硼硅酸玻璃中钠硼相溶于酸，停止搅拌，将釜内酸液由废液口排出后，启动循环泵，循环泵压力为0.5Mpa，将酸液槽的酸液通入反应釜，循环处理3h，关闭酸液阀门，将釜内剩余酸液打入酸液槽，打通水槽阀门，水槽体积为45L，开循环泵，至循环泵出口水pH大于6，油浴锅加热温度调至25℃，关闭水槽阀门，釜内剩余循环水打入水槽，打通碱液阀门，碱液量为15L 1mol/L KOH，启动循环泵，循环处理2h，关闭进碱液阀门，釜内剩余碱液打入碱液槽，打开水槽阀门，开循环泵，至循环泵出口水pH小于8，釜内剩余循环水打入水槽，卸料后100℃干燥24h。

由压汞仪测试所得产品孔径为

产品密度为0.31g/ml，孔隙率为85.43％。

实施例3：一种生产CPG的方法

20000g硼硅酸玻璃(80-100目)置于20L球形反应釜中，使用200目筛网，60L1.5mol/L盐酸由酸液槽经循环泵从球形反应釜顶端打入，打入20L完毕启动油浴锅加热至98℃，启动搅拌系统转速调至每分钟300转，搅拌处理时间3h，此搅拌过程主要使得硼硅酸玻璃中钠硼相溶于酸，停止搅拌，将釜内酸液由废液口排出后，启动循环泵，循环泵压力为0.5Mpa，将酸液槽的酸液通入反应釜，循环处理3h，关闭进酸阀门，将釜内剩余酸液打入酸液槽，打通水槽阀门，水槽体积为180L，开循环泵，至循环泵出口水pH大于6，油浴锅加热温度调至25℃，关闭水槽阀门，釜内剩余循环水打入水槽，打通碱液阀门，碱液量为60L1mol/L NaOH，启动循环泵，循环处理2h，关闭碱液阀门，釜内剩余碱液打入碱液槽，打通水槽阀门，开循环泵，至循环泵出口水pH小于8，釜内剩余循环水打入水槽，卸料后100℃干燥24h，由压汞仪测试所得产品孔径为

产品密度为0.30g/ml，孔隙率为83.89％。

对应孔径

CPG扫描电镜图片如图5所示，孔道均匀，孔径分布很窄，绝大多数孔径在

左右。

对照例1：

20000g硼硅酸玻璃(80-100目)置于20L球形反应釜中，60L 1.5mol/L盐酸由酸液槽经循环泵从球形反应釜顶端打入，打入20L完毕启动油浴锅加热至98℃，使用200目筛网，启动循环泵，循环泵压力调至0.5Mpa，我们发现如果没有前期搅拌预处理，会造成循环泵憋压，继续增加循环泵压力仍不能行成循环系统。

对照例2：

采用文献(U.S.Pat.No.3549524)给出比例50g硼硅酸量对应500ml溶液，将20000g硼硅酸玻璃(80目--100目)，盐酸200L a.200L 3mol/L盐酸50℃洗6h；b.200L 3mol/L盐酸50℃洗18h；c.去除可见硅胶，水洗至中性；d.200L0.5mol/L NaOH溶液25℃洗2h；e.水洗至中性后，200L 3mol/L盐酸洗2h；f.冷水洗20h后，然后用沸水在萃取器中洗涤4.5h，100℃真空干燥24h，由压汞仪测试所，产品孔径为

产品密度为0.28g/ml，孔隙率为87.63％，但是溶剂使用效率低，能耗较大，处理时间较长。

实施例4-15

通过设置不同的原料颗粒、酸碱处理条件，设置实施例4-15，如表1所示(其余制备条件同实施例3)，经过50次重复试验，能够将废液产出、试剂用量、处理时间降到最低前提下，我们得出颗粒尺寸、密度、孔隙率与处理工艺的关系：

表1

如实施例12、13所示，当处理颗粒范围较大时，相同的处理工艺会出现每次产品密度、孔隙率不稳定的现象，推测造成颗粒密度不稳定的因素主要是因为破碎产品每次颗粒范围较大，钠硼硅酸洗后会有不同量的硅胶产生，相同的碱处理时间会使硅骨架造成不同程度的侵蚀。

如实施例14所示，当碱处理时间过短，产品密度较大，基因合成时会造成载量偏低，也会造成孔道内硅胶处理不掉的现象，图3所示的扫描电镜图片可以看出产品孔道严重堵塞。如实施例15和图4所示，当碱洗时间过长，会造成孔道侵蚀严重，产品密度过小，且产品的产率很低。

实施例16所得

CPG产品与进口Native

CPG(LGC Biosearch)产品产品规格包括颗粒尺寸，产品密度、孔径、比表面积等物理参数保持一致。

产品密度，孔隙率的大小主要是由碱处理工艺决定，而颗粒范围的大小会造成每次工艺处理产品不稳定，本发明提出了一种在对应颗粒尺寸下的循环一体化处理工艺，本发明所述方法制备过程简单、产品生产效率高、能耗低、废水产出少，溶剂利用效率高，最重要的是我们所产产品孔道清晰，无堵塞，产品密度稳定，合成效率更高等特点，本产品将在寡核苷酸合成方向具有良好的应用前景。

实施例17产品孔径分布

以实施例3制备的产品为样品，采用Autopore Iv 9510压汞仪测试孔径分布，结果如图6所示。所得孔径为

产品密度为0.30g/ml，孔隙率为83.89％的产品，由图可知实施例3所得平均孔径为

孔径分布很窄，产品孔径主要分布在90-110nm之间，结合图5可见本发明方法制备的产品，孔道均匀不堵塞。

实施例18各工艺废液量统计

将实施例1-3以及对照例2生产过程中，各溶液及废液量进行统计，结果如下表所示：

表2

实施例19基因合成纯度测定

采用本发明实施例16所得CPG产品与进口CPG产品(Native

CPG，LGCBiosearch)在相同的条件下进行含30个碱基的序列的合成，碱基序列为ACC/CGT/GCT/TTC/AAT/TCA/TAC/TTA/ATC/TAA，由UPLC进行纯度检测，色谱图和峰结果分别如图7、8所示。

由图8可知，采用进口CPG产品进行基因合成，产物的纯度达到83.86％；采用实施例16所得产品进行基因合成，产物的纯度达到87.09％(图7)，优于现有技术水平。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利构思的前提下，上述各实施方式还可以做出若干变形、组合和改进，这些都属于本专利的保护范围。因此，本专利的保护范围应以权利要求为准。

Claims (10)

1.一种采用一体化循环系统制备CPG的方法，其特征在于，所述一体化循环系统包括：

反应组件，包括反应器；

加热组件，用于加热所述反应器；

搅拌组件，包括搅拌器及与其相连的驱动装置；

循环组件，包括循环泵及与其分别通过管路连通的水槽、酸液槽、碱液槽、废液排出口；

其中：

所述反应器下端依次设置有过滤网、循环液出口及卸料阀，其上端设置有进料口、搅拌器入口及循环液入口；

所述循环液出口连通至循环泵，所述水槽、酸液槽、碱液槽的出口端管路汇合后连通至循环液入口；

所述循环泵为隔膜泵，所述隔膜泵通过五通阀、管路分别连通至水槽、酸液槽、碱液槽入口端及废液排出口，所述水槽、酸液槽、碱液槽出口端各管路汇合至一条管路后连通至循环液入口，该汇合处设置有四通阀。

2.根据权利要求1所述的一种采用一体化循环系统制备CPG的方法，其特征在于，所述反应器为球形反应釜，且球形反应釜根据容积规格的不同设置有多个；所述加热组件包括水油两用浴锅；所述驱动装置包括变频电机，所述变频电机连接有数显变频调速控制仪。

3.如权利要求1或2所述的一种采用一体化循环系统制备CPG的方法，其特征在于，方法如下：

(1)将80-400目的硼硅酸玻璃置于反应器中，按质量体积比为300-350：1加酸液进酸液槽，从酸液槽中将酸液通入反应器，加热至75℃-98℃，搅拌3-10h；

(2)停止搅拌，将釜内废液由废液排出口排出，启动循环泵，依次进行酸液、水、碱液、水的定时循环处理；

(3)卸料，卸料后，干燥得CPG产品。

4.如权利要求3所述的一种采用一体化循环系统制备CPG的方法，其特征在于，步骤(2)所述的循环处理具体如下：

①循环泵进行压力设定，开启酸液循环处理3-10h，停止酸液循环后，将釜内酸液打入酸液槽；

②开启水循环，启动循环泵，至循环泵出口水pH＞6，加热组件加热温度调至25℃，关闭水循环，将釜内剩余循环水打入水槽；

③开启碱液循环，启动循环泵，按料液比300-350:1通入碱液，循环处理2-6h；关闭碱液循环，将釜内剩余碱液打入碱液槽；

④开启水循环，启动循环泵，至循环泵出口水pH＜8，关闭水循环，将釜内剩余循环水打入水槽。

5.如权利要求4所述的一种采用一体化循环系统制备CPG的方法，其特征在于，不同目数的硼硅酸玻璃颗粒对应不同的碱洗时间：当硼硅酸玻璃为80-150目时，碱循环时间为2-3.5h；当硼硅酸玻璃为150-250目时，碱循环时间为3-4.5h；当硼硅酸玻璃为250-400目时，碱循环时间为4.5-6h。

6.如权利要求3所述的一种采用一体化循环系统制备CPG的方法，其特征在于，所述酸液包括但不限于盐酸、硫酸或硝酸，浓度为0.5-2.0mol/L。

7.如权利要求3所述的一种采用一体化循环系统制备CPG的方法，其特征在于，所述碱液包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾，浓度为0.5-2.0mol/L。

8.如权利要求3所述的一种采用一体化循环系统制备CPG的方法，其特征在于，同一批产品使用的硼硅酸玻璃原料的颗粒大小浮动范围为20-80目。

9.如权利要求3所述的一种采用一体化循环系统制备CPG的方法，其特征在于，干燥条件为100℃干燥24h。

10.权利要求3-9任意一项制备的CPG。

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