CN112007154A - 一种CuMo2S3-Tween量子点及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种CuMo2S3‑Tween量子点及其制备方法和应用，该量子点材料的制备方法具体为：(1)取乙酸铜溶解在油胺和油酸的混合溶剂中，保持氮气氛围，加热升温，再加入二乙基二硫代氨基甲酸钠的油胺溶液，得到第一混合溶液；(2)继续加热第一混合溶液，再加入乙酰丙酮钼的油胺溶液，升温并保持，接着，降至室温，所得产物洗涤后，分散在有机溶剂中，得到中间产物分散液；(3)将步骤(2)中所得的中间产物分散液与Tween‑20在超声下混合，并加入去离子水，升温保持至澄清，所得产物离心、洗涤后，即得到目的产物CuMo2S3‑Tween量子点。与现有技术相比，本发明得到的CuMo2S3‑Tween量子点形貌均一，尺寸较小可实现光热/光动力/化学动力治疗多功能治疗于一体。
Description
技术领域
本发明属于纳米复合粒子制备技术领域，涉及一种CuMo2S3-Tween量子点及其制备方法与应用。
背景技术
在临床上使用无机纳米粒子的主要风险就是其可能内脏中的长期积累，这会带来毒性和炎症反应。美国食品药品监督管理局也曾要求注入人体的药物要在合理的时间内可以完全清除。所以，能够在人体能够代谢完全对于无机纳米药物至关重要。纳米材料的生物分布、清除以及药物动力学主要取决于其尺寸。据报道，尺寸小于5.5nm的材料可以快速被肾清除，可以安全的用于体内。
光疗法是利用光疗剂利用外界光源杀死肿瘤细胞的一种治疗癌症手段，包括光动力疗法和光热疗法，由于其具有微创、非入侵性以及易调控等优点，在癌症的治疗中应用较为广泛，并且得到越来越多的关注。其中光动力疗法是利用光敏剂将近红外光传递给周围的氧分子，进而产生毒性的活性氧，可以有效的杀死肿瘤细胞；而光热治疗是利用光热试剂将近红外光转化为热量从而利用高温杀死肿瘤细胞。
化学动力治疗可以基于肿瘤的低氧含量、中等酸度、高GSH浓度和升高的H2O2水平来进行药物的设计，利用肿瘤微环境中的这些固有生化特征作为内源性刺激，通过仅在肿瘤组织内启动和促进特定的原位化学反应，以此来激活肿瘤内递送纳米药物的原有力量，使得化学动力治疗成为一种具有高度肿瘤选择性和治疗效率的癌症治疗策略。
如DOI号为10.1002/adma.201905271的文章公开了一种Cu2MoS4的复合材料的合成及应用，其首先合成Cu2O作为模版，然后通过在葡萄糖的存在下加入Na2MoO4·2H2O及C2H5NS生成Cu2MoS4，可以进行化学动力疗法/饥饿疗法/光热治疗/免疫治疗。另外，DOI号为10.1039/C7DT04901C的文章公开了一种CuMo2S3的复合材料的合成及应用，其通过CuCl2·2H2O以及Na2MoO4·2H2O在硫脲的存在下生成，主要应用于光热治疗/光动力治疗消融肿瘤。在临床应用中使用无机纳米颗粒面临的关键挑战就是它们在体内器官的长期积累，可能会引起一定不良反应，因此，合理设计具有适当积累和清除能力的无机纳米材料非常的重要，而上述文献中的复合材料均存在尺寸较大而导致代谢清除效果较差等缺陷。
发明内容
本发明的目的就是为了提供一种CuMo2S3-Tween量子点及其制备方法与应用，以得到一种形貌均一、尺寸较小并可实现光热/光动力/化学动力治疗多功能治疗于一体的CuMo2S3-Tween量子点。
本发明的多功能量子点通过热注射法合成，得到分散均匀、尺寸均一的CuMo2S3-Tween量子点，其在光热/光动力/化学动力治疗方面具有广大的应用前景。通过近红外激光照射进行光热治疗以及光动力治疗，同时肿瘤微环境触发化学动力治疗，多种治疗方式相互协同，可以完全消除肿瘤，达到理想的治疗效果。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明的技术方案之一提供了一种CuMo2S3-Tween量子点的制备方法，包括以下步骤：
(1)取乙酸铜溶解在油胺和油酸的混合溶剂中，保持氮气氛围，加热升温，再加入二乙基二硫代氨基甲酸钠的油胺溶液，得到第一混合溶液；
(2)继续加热第一混合溶液，再加入乙酰丙酮钼的油胺溶液，升温并保持，接着，降至室温，所得产物洗涤后，分散在有机溶剂中，得到中间产物分散液；
(3)将步骤(2)中所得的中间产物分散液与Tween-20在超声下混合，并加入去离子水，升温保持至澄清，所得产物离心、洗涤后，即得到目的产物CuMo2S3-Tween量子点。
进一步的，步骤(1)中，油胺和油酸的体积比为1-2:1，乙酸铜在油胺和油酸的混合溶剂中的摩尔浓度为0.05-0.5M。
进一步的，步骤(1)中，二乙基二硫代氨基甲酸钠的油胺溶液的摩尔浓度为0.05-1M。
进一步的，步骤(1)中，加热升温的温度为100-160℃，加入二乙基二硫代氨基甲酸钠的油胺溶液后，保温0.5-2h。
进一步的，步骤(2)中，第一混合溶液先被继续加热至220-270℃.
进一步的，步骤(2)中，加入乙酰丙酮钼的油胺溶液后，再升温至260-290℃，并保持5-20min。
进一步的，乙酸铜、二乙基二硫代氨基甲酸钠和乙酰丙酮钼添加量之比为1:1-5:1-5。
进一步的，所述的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、四氢呋喃、无水乙醇、己烷、甲醇、异丙醇、三氯甲烷或二氯甲烷中的一种或多种。
进一步的，中间产物分散液的质量浓度为0.5-50mg/mL，其与Tween-20的混合体积比为1:5-30。
进一步的，步骤(3)中，超声处理的功率为400-1000W，时间为0.5-3h.
进一步的，步骤(3)中，升温保持的温度为70℃。
在该材料合成过程中，作为提供铜源的乙酸铜等首先在油酸和油胺中充分溶解，然后将溶解于油胺溶液中的提供硫源的二乙基二硫代氨基甲酸钠热注射进入乙酸铜溶液中进行反应，推测硫原子与铜生成了配合物；随后，将提供钼源的乙酰丙酮钼溶解于油胺溶液中进行热注射，在高温下进行反应，生成了CuMo2S3量子点。为了使最终产物尺寸更小，降温过程要迅速。接下来，为了使得该材料具有更好的水溶性以及生物相容性，在CuMo2S3量子点表面修饰Tween-20，生成了最终产物CuMo2S3-Tween量子点；为了使CuMo2S3与Tween更好的混合并且结合，该步骤伴随着超声。
本发明的技术方案之二提供了一种CuMo2S3-Tween量子点，其采用如上述的制备方法得到。
本发明的技术方案之三提供了一种CuMo2S3-Tween量子点在制备光热治疗、光动力治疗或化学动力治疗试剂中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明的方法制备得到的CuMo2S3-Tween量子点形貌均一，尺寸较小；
(2)本发明的方法制备得到的CuMo2S3-Tween量子点可以实现光热/光动力/化学动力治疗多功能治疗于一体。
附图说明
图1为本发明实施例1中的CuMo2S3-Tween量子点的TEM图；
图2为本发明实施例1中的CuMo2S3-Tween量子点的XRD图；
图3为本发明实施例1中的CuMo2S3-Tween量子点粒径分布图；
图4为本发明实施例1中的CuMo2S3-Tween量子点的紫外吸收图；
图5为本发明实施例1中的CuMo2S3-Tween量子点的红外图；
图6为本发明实施例1中的CuMo2S3-Tween量子点不同浓度下的光热性能图；
图7为本发明实施例1中的CuMo2S3-Tween量子点升温降温曲线图；
图8为本发明实施例1中的CuMo2S3-Tween量子点降温过程对时间的拟合曲线图；
图9为本发明实施例1中的CuMo2S3-Tween量子点光动力治疗、化学动力治疗及其协同作用产生ROS能力图；
图10为本发明实施例1中的不同浓度CuMo2S3-Tween量子点正常细胞存活率图；
图11为本发明实施例1中的不同浓度下CuMo2S3-Tween量子点溶血情况图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
以下各实施例中，如无特别说明的原料或处理技术，则表明其均为本领域的常规市售原料或常规处理技术。
实施例1：
一种CuMo2S3-Tween量子点的制备方法，包括以下步骤：
(1)首先，将1mmoL乙酸铜溶解在5mL油胺和5mL油酸混合溶液中，并始终保持氮气氛围中，溶液升温至120℃后，向其中加入完全溶解在10mL油胺中的2mmoL二乙基二硫代氨基甲酸钠并保持1h；
(2)接下来，将步骤(1)所得混合溶液加热至240℃，然后将溶解在10mL油胺中的4mmoL乙酰丙酮钼快速注入步骤(1)所得混合溶液中，升温至260℃并保持10min，然后迅速降至室温，然后，将沉淀物用乙醇洗涤多次，得到纯净产物(即CuMo2S3)，并将其分散在己烷中，用于下一步；
(3)将5mL 2mg/mL溶于己烷溶剂中的CuMo2S3与50mL Tween-20在600W超声下混合1h后，加入10mL去离子水中。将混合物升温至70℃保持，直至变澄清，通过离心得到最终产物并用去离子水洗涤，即可得到CuMo2S3-Tween量子点。
对上述实施例1制得的CuMo2S3-Tween量子点进行了多种表征，TEM(图1)表明了该材料颗粒分明，在水中具有很好的分散性。对CuMo2S3量子点粉末进行X射线衍射，该结果与标准卡片JCPDS NO.37-0843可以很好的吻合，表明了CuMo2S3的成功合成(图2)。接下来，对该料进行了颗粒尺寸分布的研究，结果表明该材料的平均尺寸为4nm(图3)，这也是CuMo2S3量子点体可被肾快速代谢的基础。为了提高CuMo2S3的水溶性以及生物相容性，从而降低该材料的毒性，所以在表面修饰Tween-20。接下来对该材料进行了红外表征，图4表明了CuMo2S3-Tween的成功合成。
实施例2：
吸光度测试：把实施例1中得到的CuMo2S3-Tween量子点分散于水中，用紫外可见分光光度计测量其在近红外处的吸光度，如图5所示，该材料在近红外区具有很强的吸光度，这是该材料作为很好的光热试剂以及光动力试剂的光学基础。
实施例3：
CuMo2S3-Tween量子点光热性能测试：取实施例1中得到的CuMo2S3-Tween量子点分别分散于去离子水中，0、25μg/mL、50μg/mL、100μg/mL、200μg/mL、400μg/mL的溶液于200μL离心管中,功率密度为1W/cm2,波长为808nm激光辐照10min,记录溶液在不同时间点的温度如图6所示，随辐照时间的增加,溶液温度逐渐升高,而且浓度越高,升温速率越快，说明CuMo2S3-Tween量子点具有优异的光热转换性能。将400μg/mL的溶液于200μL离心管中,功率密度为1W/cm2，波长为808nm激光辐照，当温度稳定后，关闭激光自由降温至室温，如图7所示，计算光热转换效率为45.1％(图8)。
实施例4：
在本实施例中，分成四组实验对材料的ROS产生能力进行测试：(1)CuMo2S3-Tween,(2)CuMo2S3-Tween+NIR，(3)CuMo2S3-Tween+4mM H2O2，(4)CuMo2S3-Tween+4mM H2O2+NIR。其中，CuMo2S3-Tween量子点浓度为1mg/mL，激光功率为1.8W/cm2。结果如图9所示，表明该材料光动力(组2)和化学动力(组3)具有很好的协同作用，组4显示了CuMo2S3-Tween很强的ROS产生能力，这也是该材料良好抗肿瘤的基础。
实施例5：
CuMo2S3-Tween量子点生物安全性评价：在本实施例中，通过CCK-8试剂盒分别对纳米粒子进行A549细胞和Beas-2B细胞活力影响的考察，其方法如下：将A549(人非小细胞肺癌细胞)或Beas-2B(人正常肺上皮细胞)与纳米复合物共同培养后用CCK-8试剂盒检测细胞存活率。图10显示了该材料具有良好的生物相容性，在材料为200ug mL-1时，细胞存活率仍旧可以高达90％。
实施例6：
溶血实验：在本实施例中，为了评估血液相容性，进行了溶血分析。首先将小鼠的全血离心(1000rpm，10分钟)，并用PBS洗涤5次，然后将所得的红细胞重悬于10mL PBS中。将200uL的溶液与去离子水和PBS混合，作为阳性对照和阴性对照，使用相同浓度的细胞对具有不同浓度(500、250、125、62.5、31.25、15.63ug mL-1)的CuMo2S3进行混合。在37℃下培养2小时后，将所得混合物离心(1000rpm，10分钟)。然后，通过用酶标仪测量吸光度，将上层上清液用于溶血率分析，并通过以下方法计算：溶血率(％)＝(A样品-A阴性对照)/(A阳性对照-A阴形对照)*100％。结果表明(图11)CuMo2S3-Tween浓度即使高达500ug mL-1时，溶血百分比也只占有1％而已，表明该材料具有很好的血液相容性，可以安全的通过尾静脉给药发挥治疗作用。
实施例7：
一种CuMo2S3-Tween量子点的制备方法，包括以下步骤：
(1)首先，将1mmoL乙酸铜溶解在10mL油胺和5mL油酸混合溶液中，并始终保持氮气氛围中，溶液升温至100℃后，向其中加入完全溶解在2mL油胺中的2mmoL二乙基二硫代氨基甲酸钠并保持2h；
(2)接下来，将步骤(1)所得混合溶液加热至220℃，然后将溶解在10mL油胺中的4mmoL乙酰丙酮钼快速注入步骤(1)所得混合溶液中，升温至270℃并保持20min，然后迅速降至室温，然后，将沉淀物用乙醇洗涤多次，得到纯净产物CuMo2S3，并将其分散在己烷中，用于下一步；
(3)将5mL 0.5mg/mL溶于己烷溶剂中的CuMo2S3与25mL Tween-20在400W超声下混合0.5h后，加入10mL去离子水中。将混合物升温至70℃保持，直至变澄清，通过离心得到最终产物并用去离子水洗涤，即可得到CuMo2S3-Tween量子点。
实施例8：
一种CuMo2S3-Tween量子点的制备方法，包括以下步骤：
(1)首先，将1mmoL乙酸铜溶解在7.5mL油胺和5mL油酸混合溶液中，并始终保持氮气氛围中，溶液升温至160℃后，向其中加入完全溶解在40mL油胺中的2mmoL二乙基二硫代氨基甲酸钠并保持0.5h；
(2)接下来，将步骤(1)所得混合溶液加热至270℃，然后将溶解在10mL油胺中的4mmoL乙酰丙酮钼快速注入步骤(1)所得混合溶液中，升温至290℃并保持5min，然后迅速降至室温，然后，将沉淀物用乙醇洗涤多次，得到纯净产物(即CuMo2S3)，并将其分散在己烷中，用于下一步；
(3)将5mL 50mg/mL溶于己烷溶剂中的CuMo2S3与150mL Tween-20在1000W超声下混合3h后，加入10mL去离子水中。将混合物升温至70℃保持，直至变澄清，通过离心得到最终产物并用去离子水洗涤，即可得到CuMo2S3-Tween量子点。
实施例9：
一种CuMo2S3-Tween量子点的制备方法，包括以下步骤：
(1)首先，将1mmoL乙酸铜溶解在10mL油胺和10mL油酸混合溶液中，并始终保持氮气氛围中，溶液升温至110℃后，向其中加入完全溶解在10mL油胺中的2mmoL二乙基二硫代氨基甲酸钠并保持1.5h；
(2)接下来，将步骤(1)所得混合溶液加热至240℃，然后将溶解在10mL油胺中的4mmoL乙酰丙酮钼快速注入步骤(1)所得混合溶液中，升温至260℃并保持10min，然后迅速降至室温，然后，将沉淀物用乙醇洗涤多次，得到纯净产物(即CuMo2S3)，并将其分散在己烷中，用于下一步；
(3)将5mL 1mg/mL溶于己烷溶剂中的CuMo2S3与50mL Tween-20在700W超声下混合1h后，加入10mL去离子水中。将混合物升温至70℃保持，直至变澄清，通过离心得到最终产物并用去离子水洗涤，即可得到CuMo2S3-Tween量子点。
以上各实施例中，所用的己烷溶剂可以替换为等体积的N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、四氢呋喃、无水乙醇、己烷、甲醇、异丙醇、三氯甲烷或二氯甲烷中的任一种，或任意两种或更多种的混合。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种CuMo2S3-Tween量子点的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取乙酸铜溶解在油胺和油酸的混合溶剂中，保持氮气氛围，加热升温，再加入二乙基二硫代氨基甲酸钠的油胺溶液，得到第一混合溶液；
(2)继续加热第一混合溶液，再加入乙酰丙酮钼的油胺溶液，升温并保持，接着，快速降至室温，所得产物洗涤后，分散在有机溶剂中，得到中间产物分散液；
(3)将步骤(2)中所得的中间产物分散液与Tween-20在超声下混合，并加入去离子水，升温保持至澄清，所得产物离心、洗涤后，即得到目的产物CuMo2S3-Tween量子点。
2.根据权利要求1所述的一种CuMo2S3-Tween量子点的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，油胺和油酸的体积比为1-2:1，乙酸铜在油胺和油酸的混合溶剂中的摩尔浓度为0.05-0.5M；
二乙基二硫代氨基甲酸钠的油胺溶液的摩尔浓度为0.05-1M。
3.根据权利要求1所述的一种CuMo2S3-Tween量子点的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，加热升温的温度为100-160℃，加入二乙基二硫代氨基甲酸钠的油胺溶液后，保温0.5-2h。
4.根据权利要求1所述的一种CuMo2S3-Tween量子点的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，第一混合溶液先被继续加热至220-270℃；
加入乙酰丙酮钼的油胺溶液后，再升温至260-290℃，并保持5-20min。
快速降温，降温时间保持在1-10min。
5.根据权利要求1所述的一种CuMo2S3-Tween量子点的制备方法，其特征在于，乙酸铜、二乙基二硫代氨基甲酸钠和乙酰丙酮钼添加量之比为1:1-5:1-5。
6.根据权利要求1所述的一种CuMo2S3-Tween量子点的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、四氢呋喃、无水乙醇、己烷、甲醇、异丙醇、三氯甲烷或二氯甲烷中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的一种CuMo2S3-Tween量子点的制备方法，其特征在于，中间产物分散液的质量浓度为0.5-50mg/mL，其与Tween-20的混合体积比为1:5-30。
8.根据权利要求1所述的一种CuMo2S3-Tween量子点的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，超声处理的功率为400-1000W，时间为0.5-3h；
升温保持的温度为70℃。
9.一种CuMo2S3-Tween量子点，其采用如权利要求1-8任一所述的制备方法制备得到。
10.如权利要求9所述的一种CuMo2S3-Tween量子点在制备光热治疗、光动力治疗或化学动力治疗试剂中的应用。
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| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20201201 |