CN111939312B - 一种双重交联的多功能水凝胶敷料及其制备和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种双重交联的多功能水凝胶敷料及其制备和用途，本发明涉及的水凝胶主要包含丝素蛋白、血红蛋白、硝酸镓三种成分，硝酸镓含有三价金属离子，与带负电的SF可以形成物理交联预凝胶；血红蛋白具有过氧化物酶特性，可以催化丝素蛋白的酪氨酸形成酶交联水凝胶，制备的水凝胶在血红蛋白和镓离子的协同作用下具有优异的抑菌效果，并且通过双重交联，水凝胶具有良好的力学性能，在感染伤口愈合敷料方向有突出的应用前景。

Description

一种双重交联的多功能水凝胶敷料及其制备和用途
技术领域
本发明涉及生物应用技术领域，具体来说，涉及一种双重交联的多功能水凝胶敷料及其制备和用途。
背景技术
近年来，蚕丝的研究与应用从传统的纺织领域延伸到高新技术领域，如光电子与生物医用材料，特别是作为生物医用材料已经取得了重要进展。丝素蛋白由蚕丝脱胶获得，是一种无生理活性的天然结构性蛋白，主要由三种简单的氨基酸：甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸组成，它们占蛋白总量的85％左右。脱胶后的蚕丝具有良好的生物相容性与力学性质，在作为皮肤敷料应用已经广泛的存在。
慢性伤口，最常见的包括静脉或动脉溃疡、压疮和糖尿病溃疡等，由于各种系统和局部因素，解剖结构和功能完整性无法在正常的愈合阶段得到及时的恢复。近年来，尽管慢性伤口的临床治疗已经有了长足的进步，但仍然面临巨大的挑战。伤口感染是延迟创面愈合的重要因素。然而现有的丝素蛋白凝胶在作为皮肤敷料时，仅仅起到一个载体的作用，其对伤口感染的创面愈合起到的作用微乎其微。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种双重交联的多功能水凝胶敷料及其制备和用途。
本发明提供一种双重交联的多功能水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
步骤一、取质量百分浓度为5-10%的丝素蛋白水溶液，加入0.2-10mg/mL的Ga(NO3)3溶液,所述丝素蛋白水溶液和Ga(NO3)3的体积比为10:1，形成SF/Ga预制凝胶；
步骤二、取质量百分浓度为1%-10%的血红蛋白水溶液，按体积比1:2与SF/Ga预制凝胶混合，加入过氧化氢至终浓度为2-20 mM，形成双重交联的SF/Hb/Ga水凝胶。
进一步的，制备步骤如下：
步骤一、取质量百分浓度为10%的丝素蛋白水溶液，加入0.5mg/mL的Ga(NO3)3，所述丝素蛋白水溶液和Ga(NO3)3的体积比为10:1，形成SF/Ga预制凝胶；
步骤二、取质量百分浓度为2%的血红蛋白水溶液，按体积比1:2与SF/Ga预制凝胶混合，加入过氧化氢至终浓度为10 mM，形成双重交联的SF/Hb/Ga水凝胶。
进一步的，制备步骤如下：
步骤一、取质量百分浓度为5%的丝素蛋白水溶液，加入0.5mg/mL的Ga(NO3)3，所述丝素蛋白水溶液和Ga(NO3)3的体积比为10:1，形成SF/Ga预制凝胶；
步骤二、取质量百分浓度为2%的血红蛋白水溶液，按体积比1:2与SF/Ga预制凝胶混合，加入过氧化氢至终浓度为10mM，形成双重交联的SF/Hb/Ga水凝胶。
进一步的，所述丝素蛋白水溶液的制备方法为：将蚕茧剪碎，用0.02 M 碳酸钠溶液98℃煮1 h，重复2次对蚕丝进行脱胶处理，双蒸水浸泡清洗5次；脱胶后的丝素蛋白在65℃温度下溶解于9.3 M 溴化锂溶液2小时，调整丝素蛋白浓度；pH=9的1M硼酸缓冲液透析1天，双蒸水继续透析3天，低温浓缩，获得丝素蛋白水溶液。
本发明还提供上述制备步骤所制备的双重交联的多功能水凝胶。
本发明还提供一种双重交联的多功能水凝胶敷料，包括上述步骤制备的任意一种SF/Hb/Ga水凝胶和添加剂，所述添加剂包括细胞生长因子、抗菌剂、保湿剂、防腐剂、抗氧剂、乳化剂、增稠剂、胶浆剂以及矫味剂中的一种或多种。
本发明还提供上述制备步骤所制备的双重交联的多功能水凝胶用于制备伤口敷料的应用。
进一步的，上述制备步骤所制备的双重交联的多功能水凝胶用于制备具有抗菌用途的伤口敷料的应用。
进一步的，上述制备步骤所制备的双重交联的多功能水凝胶用于制备具有促进伤口愈合用途的伤口敷料的应用。
本发明具有如下优点：本发明涉及的水凝胶主要包含丝素蛋白、血红蛋白、硝酸镓三种成分，硝酸镓含有三价金属离子，与带负电的SF可以形成物理交联预凝胶；血红蛋白具有过氧化物酶特性，可以催化丝素蛋白的酪氨酸形成酶交联水凝胶，制备的水凝胶在血红蛋白和镓离子的协同作用下具有优异的抑菌效果，并且通过双重交联，水凝胶具有良好的力学性能，在作为皮肤敷料时具有更长时间的耐用性，不容易破裂；另外本申请通过在丝素蛋白提取阶段，通过采用将蚕茧98℃煮1 h，重复2次进行脱胶，减少了丝素蛋白的β-折叠；然后增加了用硼酸缓冲液透析进一步减少丝素蛋白的β-折叠，避免丝素蛋白溶液凝胶化，增加了丝素蛋白溶液的稳定性，以使得低温浓缩获得稳定目标浓度的丝素蛋白水溶液，使得后面与镓离子以及血红蛋白充分交联，显著的提高了凝胶的力学强度。
附图说明
图1双重交联水凝胶抗菌示意图；
图2 双重交联水凝胶抑菌效果图；
图3为双重交联水凝胶力学测试结果图；
图4 为双重交联水凝胶作为细菌感染糖尿病大鼠伤口敷料的愈合效果结果图。
具体实施方式
下面将结合实施例和效果例对本发明做进一步的详述，而非限制本发明的范围。
实施例1：制备SF/Hb/Ga水凝胶
步骤一、将蚕茧剪碎，用0.02 M 碳酸钠溶液98℃煮1 h，重复2次对蚕丝进行脱胶处理，双蒸水浸泡清洗5次；脱胶后的丝素蛋白在65 ℃温度下溶解于9.3 M 溴化锂溶液2小时，调整丝素蛋白至10%质量百分浓度；pH=9的1M硼酸缓冲液透析1天，双蒸水继续透析3天，低温浓缩，获得10%丝素蛋白水溶液。
步骤二、取质量百分浓度为10%的丝素蛋白水溶液，加入0.5mg/mL的Ga(NO3)3，所述丝素蛋白水溶液和Ga(NO3)3的体积比为10:1，形成SF/Ga预制凝胶；
步骤三、取质量百分浓度2%的血红蛋白水溶液，按体积比1:2与SF/Ga预制凝胶混合，加入过氧化氢至终浓度为10 mM，形成双重交联的SF/Hb/Ga水凝胶。
对比例1：制备SF/Hb水凝胶
步骤一、将蚕茧剪碎，用0.02 M 碳酸钠溶液98℃煮1 h，重复2次对蚕丝进行脱胶处理，双蒸水浸泡清洗5次；脱胶后的丝素蛋白在65 ℃温度下溶解于9.3 M 溴化锂溶液2小时，调整丝素蛋白至10%质量百分浓度；pH=9的1M硼酸缓冲液透析1天，双蒸水继续透析3天，低温浓缩，获得10%丝素蛋白水溶液。
步骤二、取质量百分浓度2%的血红蛋白水溶液，按体积比1:2与质量百分浓度10%丝素蛋白水溶液混合，加入10mM的过氧化氢，形成SF/Hb水凝胶。
对比例1：制备SF /Ga水凝胶
步骤一、将蚕茧剪碎，用0.02 M 碳酸钠溶液98℃煮1 h，重复2次对蚕丝进行脱胶处理，双蒸水浸泡清洗5次；脱胶后的丝素蛋白在65 ℃温度下溶解于9.3 M 溴化锂溶液2小时，调整丝素蛋白至10%质量百分浓度；pH=9的1M硼酸缓冲液透析1天，双蒸水继续透析3天，低温浓缩，获得质量百分浓度10%丝素蛋白水溶液。
步骤二、取质量百分浓度10%的丝素蛋白水溶液，加入0.5mg/mL的Ga(NO3)3，所述丝素蛋白水溶液和Ga(NO3)3的体积比为10:1 ，形成SF/Ga水凝胶。
实施例2：SF/Hb/Ga水凝胶、SF/Hb水凝胶以及SF /Ga水凝胶抑菌实验
分别取1mLSF水溶液、SF/Hb/Ga水凝胶、SF/Hb水凝胶以及SF /Ga水凝胶，加入5mL对数生长期的铜绿假单胞菌菌液，37 ℃摇床过夜培养，取上层菌液进行涂板，6h后计算菌落数，其结果如图2所示，SF /Ga水凝胶含有镓离子，能够起到抑菌效果，单纯的SF/Hb水凝胶的抑菌效果并不显著，SF/Hb/Ga双重交联水凝胶的抑菌效果明显更优于SF/Ga物理交联胶水凝胶，SF/Hb/Ga双重交联水凝胶在镓离子和血红蛋白双重交联作用下，在抑菌性能上镓离子和血红蛋白具有协同作用。
实施例3：SF/Hb/Ga水凝胶、SF/Hb水凝胶以及SF /Ga水凝胶力学性能实验
分别取等同体积的SF/Hb/Ga水凝胶、SF/Hb水凝胶以及SF /Ga水凝胶通过流变仪测试力学实验，力学测试结果如图3所示；图中可见本发明得到的凝胶膜有良好的弹性模量（G'）与粘性模量（G"），双重交联SF/Hb/Ga水凝胶的力学性能显著优于单独物理交联SF/Ga水凝胶和酶交联的SF/Hb水凝胶，使得SF/Hb/Ga水凝胶在作为皮肤敷料时具有更长时间的耐用性，不容易破裂。
实施例4：SF/Hb/Ga水凝胶、SF/Hb水凝胶以及SF /Ga水凝胶促进伤口愈合实验
动物模型的制备：
大鼠禁食12 h后，按体重腹腔注射60mg/kg链脲佐菌素（STZ）诱导Ⅰ型糖尿病，一周后尾静脉取血测血糖，空腹血糖为13.5-25 mmol/L纳入实验。随后剃去大鼠背毛，使用打孔器构建直径为0.8 cm的圆形皮肤全层缺损创口，涂布100μl菌液。
将糖尿病创伤大鼠随机分为4组（对照组，SF/Ga组，SF/Hb组和SF/Hb/Ga组），每组5只。24小时，伤口化脓后，分别加上100μlSF/Hb/Ga水凝胶、SF/Hb水凝胶以及SF /Ga水凝胶，，在不同时间点拍照，统计伤口愈合程度。
结果如图4所示，本发明双重交联SF/Hb/Ga水凝胶具有良好的生物相容性，显著促进细菌感染的糖尿病大鼠的伤口愈合。双重交联水凝胶（SF/Hb/Ga）处理组在15天左右基本实现伤口愈合（95%以上），显著优于单独物理交联水凝胶（SF/Ga）和酶交联的水凝胶（SF/Hb），而仅用PBS处理的对照组，则需要30天以上才能实现伤口的完全愈合。
最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种双重交联的多功能水凝胶的制备方法，其特征在于：
包括如下步骤：
步骤一、取质量百分浓度为5-10%的丝素蛋白水溶液，加入0.2-10mg/mL的Ga(NO3)3，所述丝素蛋白水溶液和Ga(NO3)3的体积比为10:1，形成SF/Ga预制凝胶；
步骤二、取质量百分浓度为1%-10%的血红蛋白水溶液，按体积比1:2与SF/Ga预制凝胶混合，加入过氧化氢至终浓度为2-20 mM，形成双重交联的SF/Hb/Ga水凝胶。
2.根据权利要求1所述的一种双重交联的多功能水凝胶的制备方法，其特征在于：
步骤一、取质量百分浓度为10%的丝素蛋白水溶液，加入0.5mg/mL的Ga(NO3)3，所述丝素蛋白水溶液和Ga(NO3)3的体积比为10:1，形成SF/Ga预制凝胶；
步骤二、取质量百分浓度为2%的血红蛋白水溶液，按体积比1:2与SF/Ga预制凝胶混合，加入过氧化氢至终浓度为10 mM，形成双重交联的SF/Hb/Ga水凝胶。
3.根据权利要求1所述的一种双重交联的多功能水凝胶的制备方法，其特征在于，
步骤一、取质量百分浓度为5%的丝素蛋白水溶液，加入0.5mg/mL的Ga(NO3)3，所述丝素蛋白水溶液和Ga(NO3)3的体积比为10:1，形成SF/Ga预制凝胶；
步骤二、取质量百分浓度为2%的血红蛋白水溶液，按体积比1:2与SF/Ga预制凝胶混合，加入过氧化氢至终浓度为10mM，形成双重交联的SF/Hb/Ga水凝胶。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的双重交联的多功能水凝胶的制备方法，其特征在于，所述丝素蛋白水溶液的制备方法为：将蚕茧剪碎，用0.02 M 碳酸钠溶液98℃煮1 h，重复2次对蚕丝进行脱胶处理，双蒸水浸泡清洗5次；脱胶后的丝素蛋白在65 ℃温度下溶解于9.3 M 溴化锂溶液2小时，调整丝素蛋白浓度；pH=9的1M硼酸缓冲液透析1天，双蒸水继续透析3天，低温浓缩，获得丝素蛋白水溶液。
5.一种双重交联的多功能水凝胶，其特征在于，根据权利要求1-4任意一项所述的双重交联的多功能水凝胶的制备方法制备的SF/Hb/Ga水凝胶。
6.一种双重交联的多功能水凝胶敷料，其特征在于，包括根据权利要求5所述的一种SF/Hb/Ga水凝胶和添加剂，所述添加剂包括细胞生长因子、抗菌剂、保湿剂、防腐剂、抗氧剂、乳化剂、增稠剂、胶浆剂以及矫味剂中的一种或多种。
7.一种双重交联的多功能水凝胶的应用，其特征在于，根据权利要求5所述的一种SF/Hb/Ga水凝胶用于制备伤口敷料的应用。
8.根据权利要求7所述的一种双重交联的多功能水凝胶的应用，其特征在于，根据权利要求5所述的一种SF/Hb/Ga水凝胶用于制备具有抗菌用途的伤口敷料的应用。
9.根据权利要求7所述的一种双重交联的多功能水凝胶的应用，其特征在于，根据权利要求5所述的一种SF/Hb/Ga水凝胶用于制备具有促进伤口愈合用途的伤口敷料的应用。
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