CN111939122A - 肺动脉高压靶向治疗的速效制剂 - Google Patents

肺动脉高压靶向治疗的速效制剂 Download PDF

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Abstract

本发明的肺动脉高压靶向治疗的速效制剂是由基础溶液和一氧化氮微泡组成。基础溶液的组分包括聚谷氨酸、羟乙基淀粉和血管活性肠肽，聚谷氨酸和羟乙基淀粉的质量比为1∶10，血管活性肠肽6mg/L。一氧化氮微泡是由蛋黄磷脂和泊洛沙姆为泡膜材料包裹一氧化氮气体形成的泡囊组成，蛋黄磷脂和泊洛沙姆的质量比为1∶20，粒径范围为6～10μm。本发明的速效制剂用于肺动脉高压的治疗。

Description

肺动脉高压靶向治疗的速效制剂
技术领域
本发明涉及一种肺动脉高压治疗的制剂，特别涉及一种肺动脉高压靶向治疗的速效制剂。
背景技术
肺动脉高压(PAH)是一种血流动力学异常状态，指肺动脉压力超过一定界限值，主要以肺血管内膜增生和纤维化、外膜增厚伴中度炎症浸润、原位血栓和丛状病变为特征。肺动脉高压定义为在静息状态下，经右心导管检查，测得平均肺动脉压力≥25mmHg(1mmHg＝0.133kPa)。多细胞、血管损伤使肺动脉重构，限制肺动脉血流，使得肺血管阻力进行性增加，导致右心后负荷增大，引起右心室肥大，最终导致右心衰竭甚至死亡。
作为一种严重的肺血管疾病，肺动脉高压的发病机制十分复杂，可能由各种因素引起，其细胞和分子信号传导机制尚未明确。尽管药物治疗显著改善了患者的临床症状，但是至今肺动脉高压仍然是一种无法治愈的慢性疾病。目前，临床上应用肺血管舒张药治疗肺动脉高压，但是这些药物不能选择性地作用于肺循环，因而作用效果有限。此外，蛋白药物血管活性肠肽(VIP)也具有肺动脉高压缓解效果，但单用血管活性肠肽的效果不佳，可能与其缺乏靶向性和渗透性有关。
研究发现，一氧化氮(NO)对于肺动脉高压具有很好的治疗潜力。一氧化氮作为内皮依赖性舒血管因子，在肺动脉高压治疗中具有很强的舒张血管作用，其动脉扩张的程度大于静脉，且不影响体循环阻力，有希望成为理想的肺血管降压药。
已有报道的用于补充体内一氧化氮的方法多是应用一氧化氮供体化合物，例如他汀类药物、精氨酸等。这些一氧化氮供体化合物通过体内复杂的生物酶等作用才能产生出一氧化氮分子。但是这些一氧化氮供体化合物给药剂量较高，产生的一氧化氮分子无法迅速浓集于肺动脉部位起效，全身副作用较大，存在潜在安全性问题。
直接应用一氧化氮分子进行肺动脉高压的治疗，其作用发挥的最好，安全性也最高。但是一氧化氮分子是气体形态，一氧化氮气体(NO)微溶于水，在20℃的水中溶解度仅为5.6×10-3g/L(相当于0.186μmol/L)，无法直接制成普通药物制剂。
因此，虽然一氧化氮对肺动脉高压具有很好的治疗潜力，但是一氧化氮作为气体，目前尚未见到能将一氧化氮气体高效携载于药物制剂并进行肺动脉高压治疗的研究报道。因此，制备高效携载一氧化氮气体的肺动脉高压制剂是实现肺动脉高压的高效治疗的限制性瓶颈。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点(即：缺乏高效携载一氧化氮气体的肺动脉高压治疗制剂)提供一种肺动脉高压靶向治疗的速效制剂，为保证治疗肺动脉高压提供充分的保障，同时满足临床治疗的安全、有效、便捷、经济的要求。
本发明人发现蛋黄磷脂和泊洛沙姆为泡膜材料包裹一氧化氮气体形成的6～10μm微泡具有高效携载一氧化氮的能力。此外，本发明人发现，一氧化氮微泡的浓度和粒径对于其发挥肺动脉高压的安全和靶向治疗具有至关重要的作用。为了保证一氧化氮微泡在肺动脉局部的黏附起效，需要一种与血管壁具有高亲和力的介质。此外，血管活性肠肽(VIP)与一氧化氮分子之间也具有协同效果，但是如何发挥这些组分的协同作用，形成肺动脉高压靶向治疗制剂目前尚未见的研究报道。
通过大量实验发现，本发明人将肺动脉高压治疗的各项有利因素有机结合，形成本发明的一种肺动脉高压靶向治疗的速效制剂，该速效制剂是由基础溶液和一氧化氮微泡组成。
上述的基础溶液的组分包括聚谷氨酸、羟乙基淀粉和血管活性肠肽，聚谷氨酸和羟乙基淀粉的质量比为1∶10，血管活性肠肽6mg/L。
上述的羟乙基淀粉的分子量范围为9000-600000，取代度为0.2～0.7，包括：低分子羟乙基淀粉、中分子羟乙基淀粉和高分子量高取代级的羟乙基淀粉。
上述的基础溶液中进一步加入指药学中公认的用于调节血液渗透压的物质，包括氯化钠、硫酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐、葡萄糖、右旋糖酐、甘露醇。
上述的一氧化氮微泡是由蛋黄磷脂和泊洛沙姆为泡膜材料包裹一氧化氮气体形成的泡囊组成。
上述的蛋黄磷脂和泊洛沙姆的质量比为1∶20。
上述的一氧化氮微泡的粒径范围为6～10μm。
上述的一氧化氮微泡在速效制剂中的浓度为1×105～5×105个/mL。
一种上述的肺动脉高压靶向治疗的速效制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)取质量比为1∶20的蛋黄磷脂和泊洛沙姆，混合，溶解于65℃10倍质量的无水叔丁醇中，缓慢降温至溶液凝固，-10℃静置过夜，冷冻干燥得到疏松的冻干粉，转入具塞瓶中，充入一氧化氮气体至饱和，加入5倍冻干粉质量的注射用水中，混匀，即得一氧化氮微泡。
(2)取质量比为1∶10的聚谷氨酸与羟乙基淀粉130/0.4，溶解于15倍质量的注射用水中，加入血管活性肠肽至6mg/L，搅拌作用下分别加入上述步骤(1)制得的一氧化氮微泡，形成治疗肺动脉高压的速效制剂，15～20℃环境中密封避光保存。
上述的速效制剂用于肺动脉高压的治疗。
本发明的肺动脉高压靶向治疗的速效制剂具有以下优点：①利用粒径优势，发挥一氧化氮微泡肺靶向作用，且一氧化氮微泡在肺低压下的爆破作用有利于一氧化氮的快速释放和吸收；②发挥血管活性肠肽和一氧化氮的协同治疗肺动脉高压作用；③聚谷氨酸和羟乙基淀粉组成的基础溶液与蛋黄磷脂和泊洛沙姆为泡膜的一氧化氮微泡之间发挥协同作用，增强肺动脉局部的黏附滞留作用；④不使用任何一氧化氮供体化合物，不会因为一氧化氮供体化合物对机体组织产生不良反应和毒副作用；⑤储存和运输便捷。
具体实施方式
下文将详细描述本发明具体实施例。应当注意的是，下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。
实施例1肺动脉高压靶向治疗的速效制剂的制备
实验组治疗肺动脉高压的速效制剂制备：按照表1的组分比例，具体步骤如下：
(1)一氧化氮微泡的制备：取质量比为1∶20的蛋黄磷脂和泊洛沙姆，混合，溶解于65℃10倍质量的无水叔丁醇中，缓慢降温至溶液凝固，-10℃静置过夜，冷冻干燥得到疏松的冻干粉，转入具塞瓶中，充入一氧化氮气体至饱和，加入5倍冻干粉质量的注射用水中，混匀，即得一氧化氮微泡。
(2)取质量比为1∶10的聚谷氨酸与羟乙基淀粉130/0.4，溶解于15倍质量(即：聚谷氨酸与羟乙基淀粉130/0.4总质量的15倍)的注射用水中，加入血管活性肠肽(VIP)至6mg/L，搅拌作用下分别加入上述步骤(1)制得的一氧化氮微泡，按照表1设计调整一氧化氮微泡的浓度，形成实验组的治疗肺动脉高压的速效制剂，15～20℃环境中密封避光保存。
对照组制剂的制备：按照表1的组分比例，参照实验组的方法进行。各个实验组是根据本申请权利要求项保护范围内的组分和比例配置的，而各个对照组是某项组分缺失或组分质量百分含量超出本申请权利要求项保护的范围。
表1实验组和对照组的制剂组成
Figure BSA0000216772350000031
Figure BSA0000216772350000041
注：“√”代表该项为实施例1实验组的浓度和方法制备；“/”代表该项不存在；*代表该项组分被括号内的组分替代；VEGF代表血管内皮生长因子；NO代表一氧化氮气体；O2代表氧气；N2代表氮气。
实施例2各组速效制剂对于肺动脉高压模型动物的应用效果
(1)肺动脉高压模型动物的建立
以Wistar大鼠为对象，参考文献【野百合碱诱导实验性肺动脉高压病态观察.电子显微学报.2002，21(1)：45-54】，采用野百合碱注射法建立肺动脉高压模型动物，方法简述为：野百合碱用乙醇和生理盐水(体积比2∶8)混合液配成1％～2％溶液，大鼠按60mg/kg一次性腹腔注射，给药后2～3周测定肺动脉压，确定肺动脉高压大鼠的造模成功。
(2)各组制剂治疗肺动脉高压模型动物的效果
选取建模成功的肺动脉高压大鼠，按照表1设计平均分成若干组，每天各组制剂尾静脉注射0.5mL，连续10天给药。第14天进行肺动脉压力、心输出量、血氧饱和度等指标的检测，处死动物后分离获取目标动脉，对其进行组织学检查，综合各项检查指标给出各组制剂应用效果的总评分。
表2实验组和对照组制剂对于肺动脉高压模型动物的应用效果
组别 肺动脉压力、心输出量等指标 动脉组织学检查 总评分
实验组1 接近正常值 管腔无狭窄，内膜无纤维性增生增厚 86
实验组2 接近正常值 管腔无狭窄，内膜无纤维性增生增厚 89
实验组3 接近正常值 管腔无狭窄，内膜无纤维性增生增厚 95
实验组4 接近正常值 管腔无狭窄，内膜无纤维性增生增厚 95
实验组5 接近正常值 管腔无狭窄，内膜无纤维性增生增厚 92
实验组6 接近正常值 管腔无狭窄，内膜无纤维性增生增厚 98
对照组1 严重偏离正常值 管腔明显狭窄，内膜明显有纤维性增生增厚 8
对照组2 严重偏离正常值 管腔明显狭窄，内膜明显有纤维性增生增厚 9
对照组3 偏离正常值 管腔有狭窄，内膜有纤维性增生增厚 35
对照组4 相对接近正常值 管腔略有狭窄，内膜纤维性增生增厚不明显 46
对照组5 相对接近正常值 管腔略有狭窄，内膜纤维性增生增厚不明显 43
对照组6 相对接近正常值 管腔略有狭窄，内膜纤维性增生增厚不明显 56
对照组7 相对接近正常值 管腔略有狭窄，内膜纤维性增生增厚不明显 58
对照组8 相对接近正常值 管腔略有狭窄，内膜纤维性增生增厚不明显 48
对照组9 相对接近正常值 管腔略有狭窄，内膜纤维性增生增厚不明显 45
对照组10 偏离正常值 管腔有狭窄，内膜有纤维性增生增厚 38
对照组11 偏离正常值 管腔有狭窄，内膜有纤维性增生增厚 31
对照组12 相对接近正常值 管腔略有狭窄，内膜纤维性增生增厚不明显 47
对照组13 相对接近正常值 管腔略有狭窄，内膜纤维性增生增厚不明显 48
对照组14 相对接近正常值 管腔略有狭窄，内膜纤维性增生增厚不明显 51
对照组15 严重偏离正常值 管腔明显狭窄，内膜明显有纤维性增生增厚 12
对照组16 严重偏离正常值 管腔明显狭窄，内膜明显有纤维性增生增厚 11
对照组17 较严重偏离正常值 管腔有狭窄，内膜纤维性增生增厚较明显 24
对照组18 偏离正常值 管腔有狭窄，内膜有纤维性增生增厚 38
对照组19 相对接近正常值 管腔略有狭窄，内膜纤维性增生增厚不明显 42
对照组20 相对接近正常值 管腔略有狭窄，内膜纤维性增生增厚不明显 41
由表2实验结果可见，实验组对于肺动脉高压的治疗效果较好，特别是实验组6，肺动脉压力、心输出量等指标十分接近正常值，动脉管腔无狭窄，内膜无纤维性增生增厚。相比实验组，对照组对于肺动脉高压的治疗效果明显较差，特别是对照组1、2、14和15，对于肺动脉高压的治疗效果很差，肺动脉压力、心输出量等指标严重偏离正常值，动脉管腔明显狭窄，内膜明显有纤维性增生增厚。
表2的实验结果证明，本发明技术保护方案中的任一组分和条件都是相互协同、缺一不可的，缺乏本发明技术保护方案中的任一组分和条件，都会对肺动脉高压的治疗效果产生明显的影响。本发明的速效制剂发挥了肺动脉高压的靶向治疗作用，具有良好的应用前景。
上述详细说明是针对发明的可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明的等效实施或变更，均应当包含于本发明的专利范围内。另外，本领域技术人员还可在本发明权利要求公开的范围和精神内做其它形式和细节上的各种修改、添加和替换。当然，这些依据本发明精神所做的各种修改、添加和替换等变化，都应包含在本发明所要求保护的范围之内。

Claims (10)

1.肺动脉高压靶向治疗的速效制剂，其主要特征在于：所述的速效制剂是由基础溶液和一氧化氮微泡组成。
2.根据权利要求1的肺动脉高压靶向治疗的速效制剂，其特征是：所述的基础溶液的组分包括聚谷氨酸、羟乙基淀粉和血管活性肠肽，聚谷氨酸和羟乙基淀粉的质量比为1∶10，血管活性肠肽6mg/L。
3.根据权利要求2的肺动脉高压靶向治疗的速效制剂，其特征是：所述的羟乙基淀粉的分子量范围为9000-600000，取代度为0.2～0.7，包括：低分子羟乙基淀粉、中分子羟乙基淀粉和高分子量高取代级的羟乙基淀粉。
4.根据权利要求2的肺动脉高压靶向治疗的速效制剂，其特征是：所述的基础溶液中进一步加入指药学中公认的用于调节血液渗透压的物质，包括氯化钠、硫酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐、葡萄糖、右旋糖酐、甘露醇。
5.根据权利要求1的肺动脉高压靶向治疗的速效制剂，其特征是：所述的一氧化氮微泡是由蛋黄磷脂和泊洛沙姆为泡膜材料包裹一氧化氮气体形成的泡囊组成。
6.根据权利要求5的肺动脉高压靶向治疗的速效制剂，其特征是：所述的蛋黄磷脂和泊洛沙姆的质量比为1∶20。
7.根据权利要求1的肺动脉高压靶向治疗的速效制剂，其特征是：所述的一氧化氮微泡的粒径范围为6～10μm。
8.根据权利要求1的肺动脉高压靶向治疗的速效制剂，其特征是：所述的一氧化氮微泡在速效制剂中的浓度为1×105～5×105个/mL。
9.一种权利要求1的肺动脉高压靶向治疗的速效制剂的制备方法，其特征是：制备方法包括以下步骤：
(1)取质量比为1∶20的蛋黄磷脂和泊洛沙姆，混合，溶解于65℃ 10倍质量的无水叔丁醇中，缓慢降温至溶液凝固，-10℃静置过夜，冷冻干燥得到疏松的冻干粉，转入具塞瓶中，充入一氧化氮气体至饱和，加入5倍冻干粉质量的注射用水中，混匀，即得一氧化氮微泡；
(2)取质量比为1∶10的聚谷氨酸与羟乙基淀粉130/0.4，溶解于15倍质量的注射用水中，加入血管活性肠肽至6mg/L，搅拌作用下分别加入上述步骤(1)制得的一氧化氮微泡，形成治疗肺动脉高压的速效制剂，15～20℃环境中密封避光保存。
10.根据权利要求1所述的肺动脉高压靶向治疗的速效制剂，其特征是：所述的速效制剂用于肺动脉高压的治疗。
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