CN101917970B - 复苏液 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用脂质类复苏液治疗与缺乏血液供应有关的状况的方法。所述复苏液包含脂质成分和水性载体。所述脂质成分与所述水性载体形成乳液。所述复苏液可用于增加血压并向组织运载氧。所述复苏液还可用以保持用于移植的供体器官的生物学完整性。

Description

复苏液
相关申请的交叉引用
本申请要求2007年12月22日提交的美国临时申请61/016,443号和2008年3月18日提交的美国临时申请61/064,639号的优先权，以引用的方式将它们全部内容并入本文。
技术领域
本发明的技术领域是医疗，特别是用于治疗与缺乏血液供应有关的状况的方法和组合物。
背景技术
当大量失血时，至关重要的是立即用容量扩充剂替代损失的容量以维持循环容量，从而使剩余的红细胞仍然能够对身体组织供氧。在一些极端的情况中，可能需要输注真正的血液或血液代用品以维持受影响个体的足够的组织氧合。血液代用品与简单的容量扩充剂的区别在于血液代用品能够像真正的血液那样携氧。
目前所用的血液代用品使用全氟化碳(PFC)或血红蛋白作为氧载体。PFC是通过以氟原子替换烃中的氢原子而由烃衍生的化合物。PFC能够溶解相对高浓度的氧。然而，医学应用需要高纯度的全氟化碳。带有氮键的杂质可能有剧毒。含有氢的化合物(其可能释放氟化氢)和不饱和化合物也必须除去。纯化工艺复杂且昂贵。
血红蛋白是红细胞中含铁的运送氧的金属蛋白。不过，由红细胞分离出的纯的血红蛋白由于会导致肾毒性而不能使用。需要如交联、聚合、ad包封等各种修饰以将血红蛋白转化为有用且安全的人工氧载体。所得到的产品通常称为HBOC(血红蛋白类氧载体)，其价格昂贵并且储藏寿命相对较短。
因此，仍然存在对可发挥容量扩充剂的作用而且还能够携载大量氧的更低成本的复苏液的需求。
发明内容
本文公开了用于治疗与缺乏血液供应有关的状况的方法。所述方法包括对需要该治疗的受试体施用有效量的脂质类复苏液，所述脂质类复苏液包含脂质成分和水性载体。所述脂质成分与所述水性载体形成乳液。
此外还公开了用于保持哺乳动物供体生物体的器官的生物学完整性的方法。所述方法包括用有效量的包含脂质成分和水性载体的脂质类复苏液灌注所述器官，其中所述脂质成分与所述水性载体形成乳液。
此外还公开了一种脂质类复苏液。所述复苏液包含有经氧合的脂质乳液和缓冲剂。
此外还公开了一种复苏用试剂盒。所述复苏用试剂盒包括具有脂质成分和水性载体的脂质类复苏液和氧合装置。
附图说明
详细说明将参考下列附图，其中相同的标记指代相同的元件，图中：
图1是显示严重的失血性休克之后用不同复苏液处理的小鼠的收缩压的图。
图2是显示严重的失血性休克之后用不同复苏液处理的小鼠的舒张压的图。
如3是显示严重的失血性休克之后用不同量的复苏液处理的小鼠的收缩压的图。
图4是显示严重的失血性休克之后用不同量的复苏液处理的小鼠的舒张压的图。
图5是显示严重的失血性休克之后用含有白蛋白的复苏液处理的小鼠和用引流血处理的小鼠的收缩压的百分比。
具体实施方式
本发明的一个方案涉及用于以脂质类复苏液治疗与缺乏血液供应有关的状况的复苏液组合物。所述复苏液包含脂质成分和极性液体载体。脂质成分分散在极性液体载体中以形成乳液，所述乳液通常包含具有极性外表面和内部疏水空间的脂质胶束。所述复苏液可用于升高血压并向组织运载氧。
脂质成分
所述脂质成分可以是任何能够与水形成乳液的脂质。本文中使用的术语“脂质”指的是任何适宜的材料，该材料能够在水性环境中形成单层或脂质胶束，以使脂质材料的疏水部分指向脂质胶束的内部，而亲水部分指向水相。亲水特性源于存在磷酸基团(phosphato)、羧基、硫酸根、氨基、巯基、硝基和其他类似的基团。因包含了下述基团而赋予了疏水性，所述基团包括但不限于长链的饱和的和不饱和的脂肪族烃基，这种基团可选地取代有一个或多个芳香基、脂环基和杂环基。
脂质的实例包括但不限于脂肪酰基、甘油脂类、诸如磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酸(PA)、磷脂酰甘油(PG)等磷脂、鞘脂、固醇脂如胆固醇、异戊烯醇脂、糖脂、聚酮、非天然脂质、阳离子脂质及其混合物。在一个实施方式中，所述脂质是豆油和蛋黄磷脂的混合物，例如以
Figure BPA00001162217300031
(由Baxter International Inc.，Deerfield，IL营销出售)使用的那些脂类。
极性液体载体
所述极性液体载体可以是任何能够与脂质形成乳液的药学上可接受的极性液体。术语“药学上可接受的”是指具有足够以用于配制本发明的组合物或药物的纯度和质量，并且在适当地施用给动物或人时不会产生有害的、过敏的或其他不利反应的分子实体和组分。由于人类应用(临床和非处方)和兽医应用均同等地包括在本发明的范围之内，因此药学上可接受的制剂将包括用于人类应用或兽医应用的组合物或药物。在一个实施方式中，所述极性液体载体是水或水基溶液。在另一个实施方式中，所述极性液体载体是非水性极性液体，如二甲亚砜、聚乙二醇和极性有机硅液体。
水基溶液通常包括与全血等渗的生理相容性电解质载质。所述载体例如可以是生理盐水、盐水-葡萄糖混合物、林格氏液、乳酸林格氏液、洛克-林格氏液、克雷布斯-林格氏液、哈特曼平衡盐水、肝素化柠檬酸钠-柠檬酸-右旋葡萄糖溶液和聚合血浆代用品，如聚环氧乙烷、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇和氧化乙烯-丙二醇缩合物。复苏液可额外包含其他的成分如药学上可接受的载体、稀释剂、填充剂和盐，这些成分的选择取决于所用的剂型、待处理的状况、根据本领域技术人员的判断所要达到的具体目的和这些添加剂的性质。
血浆成分
复苏液还可包含血浆成分。在一个实施方式中，所述血浆是动物血浆。在另一个实施方式中，所述血浆是人血浆。虽然不愿受到任何具体科学理论的束缚，据认为施用血液代用品可能将凝血因子的浓度稀释至不利的水平。因此，使用血浆作为用于携氧成分的稀释剂避免了该问题。血浆可通过本领域已知的任何方式收集，只要是红细胞、白细胞和血小板都基本上被除去。优选的是，使用自动化血浆取出装置(automatedplasmaphoresis apparatus)获得血浆。血浆取出装置可商购获得，例如包括通过超滤或通过离心使血浆从血液分离的装置。例如Auto C，A200(Baxter International Inc.，Deerfield，IL)制造的超滤类血浆取出装置是适合的，因为其可有效地除去红细胞、白细胞和血小板，而同时保留了凝血因子。
血浆可以用抗凝血剂收集，其中的许多是本领域中公知的。优选的抗凝血剂是螯合钙的那些抗凝血剂，例如柠檬酸盐。在一个实施方式中，柠檬酸钠用作抗凝血剂，其终浓度为0.2％至0.5％，优选为0.3％至0.4％，最优选为0.38％。它还可以在范围内使用。所述血浆可以是新鲜的、冷冻的、储集的和/或灭菌的。可优选外源性血浆，不过使用自体血浆也在本发明范围内，该自体血浆在配制并施用复苏液之前从受试体采集。
除了天然来源的血浆之外，还可以使用合成血浆。本文中使用的术语“合成血浆”是指任何至少为等渗并且可进一步包含至少一种血浆蛋白的水性溶液。
渗透压剂
在一个实施方式中，所述复苏液还包含渗透压剂(oncotic agent)。所述渗透压剂由这样的分子构成：其大小足以防止这些分子在通过横穿毛细管床的窗孔进入身体组织的间隙空间的循环时损失。渗透压剂的实例包括但不限于白蛋白如人血清白蛋白、多糖如葡聚糖、多糖衍生物如羟甲基α(1，4)或(1，6)聚合物、
Figure BPA00001162217300051
(McGaw，Inc.)和环糊精。在一个实施方式中，渗透压剂是约5％(重量/体积)的白蛋白。在另一个实施方式中，渗透压剂是多糖，例如分子量是30,000道尔顿(D)至50,000道尔顿(D)的葡聚糖。在又一个实施方式中，渗透压剂是多糖，如分子量是50,000D至70,000D的葡聚糖。高分子量的葡聚糖溶液由于从毛细管的渗漏率更低而更有效地防止组织肿胀。在一个实施方式中，多糖的浓度(连同下列物质时：钠、钙和镁的氯盐，来自上述的有机钠盐的有机离子和六碳糖)足以实现近似正常人血清的胶体渗透压，约为28mmHg。
类晶体剂
所述复苏液还可包含类晶体剂。类晶体剂可以是任何类晶体，其作为复苏液组分时优选能够获得大于800mOsm/l的摩尔渗透压浓度，也就是，其使得复苏液为“高渗性”。适宜的类晶体及其在复苏液中的浓度的实例包括但不限于3％(重量/体积)的NaCl、7％NaCl、7.5％NaCl和7.5％NaCl在6％(重量/体积)的葡聚糖中。在一个实施方式中，复苏液具有的摩尔渗透压浓度为800mOsm/l至2400mOsm/l。
当复苏液还包含类晶体且为高渗性时，该复苏液可提供超过其他血液代用品组合物(包括胶体成分)的改善的功能以快速恢复血流动力学参数。小体积高渗性类晶体输注(例如1ml/kg至10ml/kg)在可控出血中快速持续恢复可接受的血流动力学参数时提供了明显的益处(例如见Przybelski，R.J.，E.K.Daily，和M.L.Birnbaum，″The pressor effect ofhemoglobin--good or bad？″In Winslow，R.M.，K.D.Vandegriff，和M.Intaglietta，eds.Advances in Blood Substitutes.Industrial Opportunities andMedical Challenges.Boston，Birkhauser(1997)，71-85)。在另一个实施方式中，所用的脂质乳液是
Figure BPA00001162217300061
在另一个实施方式中，所用的脂质乳液是20％
Figure BPA00001162217300062
在一个实施方式中，脂质包括抗炎脂质，如Ω-3-脂肪酸。
离子浓度
在一个实施方式中，本发明的复苏液包含的钙、钠、镁和钾离子的浓度处于所述离子在血浆中的正常生理浓度的范围内。通常，这些离子的所需浓度由溶解的钙、钠和镁的氯盐获得。钠离子还可来自溶解的有机钠盐，其也在溶液中。
在一个实施方式中，钠离子的浓度为70mM至约160mM。在另一个实施方式中，钠离子的浓度为约130mM至150mM。
在一个实施方式中，钙离子的浓度为约0.5mM至4.0mM。在另一个实施方式中，钙离子的浓度为约2.0mM至2.5mM。
在一个实施方式中，镁离子的浓度为0mM至10mM。在另一个实施方式中，镁离子的浓度为约0.3mM至0.45mM。本发明的复苏液中最好不要包含过量的镁离子，这是因为较高的镁离子浓度会对心脏收缩活性的强度产生不利的影响。在本发明的优选实施方式中，溶液包含低于生理量的镁离子。
在一个实施方式中，钾离子的浓度在0至5mEq/l K+(0mM至5mM)的次生理范围内，优选为2至3mEq/l K+(2mM至3mM)。因此，复苏液允许稀释在存储的输注用血中的钾离子浓度。结果，能够更容易地控制高浓度的钾离子和由其导致的可能的心律失常和心功能不全。含有低于生理量的钾的复苏液还可用于血液置换和受试体的低温维护。
在一个实施方式中，氯离子的浓度为70mM至160mM。在另一个实施方式中，氯离子的浓度为110mM至125mM。
糖类
复苏液还可包含糖类或糖类的混合物。适宜的糖类包括但不限于简单的己糖(例如葡萄糖、果糖和半乳糖)、甘露醇、山梨糖醇或本领域中已知的其他糖类。在一个实施方式中，复苏液包含生理水平的己糖。“生理水平的己糖”包括浓度为2mM至50mM的己糖。在一个实施方式中，复苏液包含5mM的葡萄糖。有时理想的是增大己糖的浓度以降低受试体组织中的液体滞留。因此己糖的范围必要时可增大至约50mM以防止或限制治疗时受试体的水肿。
缓冲剂
本发明的复苏液还可包含生物缓冲剂以将液体的pH维持在pH7至8的生理范围内。生物缓冲剂的实例包括但不限于N-2-羟乙基哌嗪-N′-2-羟基丙磺酸(HEPES)、3-(N-吗啉代)丙磺酸(MOPS)、2-([2-羟基-1，1-双(羟甲基)乙基]氨基)乙磺酸(TES)、3-[N-三(羟甲基)甲基氨基]-2-羟乙基]-1-哌嗪丙磺酸(EPPS)、三[羟甲基]-氨基乙烷(THAM)和三[羟甲基]甲基氨基甲烷(TRIS)。
在一个实施方式中，缓冲剂是组氨酸、咪唑、保留咪唑环的两性位点的具有取代基的组氨酸或咪唑化合物、包含组氨酸的寡肽、或其混合物。组氨酸还能够还原活性氧物种(例如见Simpkins等，J Trauma.2007，63：565-572)。组氨酸或咪唑通常以约0.01M至0.5M的浓度使用。
在另一个实施方式中，本发明的复苏液使用通常的生物成分以维持体内的生物pH。简而言之，一些生物化合物，如乳酸盐，能够在体内代谢并与其他的生物成分发挥作用以维持动物的生物适宜的pH。即使在低温和基本上无血的条件下生物成分也能够有效地维持生物适宜的pH。通常的生物成分的实例包括但不限于羧酸、羧酸盐及羧酸酯。羧酸具有结构通式RCOOX，其中R是支链或直链的包含1至30个碳的烷基、烯基或芳基，且所述碳可以被取代，X是氢或钠或其他可连接于氧位的生物相容性离子取代基，或是包含1至4个碳的短直链或支链的烷基，如--CH3、--CH2CH3。羧酸和羧酸盐的实例包括但不限于乳酸和乳酸钠、柠檬酸和柠檬酸钠、葡糖酸和葡糖酸钠、丙酮酸和丙酮酸钠、琥珀酸和琥珀酸钠以及乙酸和乙酸钠。
其他成分
除了上述成分之外，复苏液还可包含其他添加剂，如抗生素、维生素、氨基酸、血管扩充剂如醇和多元醇、表面活性剂、和针对如肿瘤坏死因子(TNF)或白细胞介素等有害细胞因子的抗体。另外，可以加入其他气体，例如作为血压调节剂的硫化氢，或具有细胞保护性质的一氧化碳，其可用于防止缺血再灌注损伤等病理状况的发展。
复苏液的制备
通过混合脂质成分、水性载体和任何其他成分以形成乳液，可以制备复苏液。常用的混合方法包括但不限于搅拌、振荡、振动和超声。在一个实施方式中，通过使
Figure BPA00001162217300081
等预制的脂质乳液与水性载体和其他成分混合来形成复苏液。
为增大复苏液中的氧含量，通过使纯氧或氧含量为21％至100％(体积/体积)，优选40％至100％(体积/体积)，更优选60％至100％(体积/体积)，最优选80％至100％(体积/体积)的气体通过复苏液鼓泡30秒钟以上，优选1分钟至15分钟，更优选1分钟至5分钟，可以对复苏液进行氧合。特定组成的复苏液的氧合时间可通过实验确定。在一个实施方式中，复苏液在氧合处理后即刻施用。
在一个实施方式中，复苏液包含经氧合的脂质乳液。本文中使用的术语“经氧合的脂质乳液”或“经氧合的复苏液”指的是特定类型的经气体处理的脂质乳液或经气体处理的复苏液，其已经进行了强制吸氧以使其中包含的氧的总浓度大于在大气平衡条件下相同液体中所存在的氧的总浓度。
试剂盒
本发明的另一方案涉及复苏用试剂盒。在一个实施方式中，复苏用试剂盒包括经氧合的复苏液和至少一种添加剂。添加剂的实例包括但不限于渗透压剂、类晶体剂、血管扩充剂、心脏麻痹剂或强心剂、自由基或介导剂的清除剂、细胞信号调节剂和受体激动剂或拮抗剂。在另一个实验中，试剂盒还包括静脉输注(IV)装置。在另一个实施方式中，经氧合的复苏液容纳于一个或多个预装注射器中以备紧急应用。在另一个实施方式中，试剂盒还包括可在即将施用前用于对复苏液再氧合的盛氧容器。盛氧容器可容纳纯氧，或氧与硫化氢和/或一氧化碳的混合气体。在另一个实施方式中，试剂盒包括复苏液，以及在即用前用周围空气使复苏液氧合的气泵。
治疗方法
本发明的另一方案涉及用脂质类复苏液治疗与缺乏血液供应有关的状况的方法。与缺乏血液供应有关的状况包括但不限于血容量不足、缺血、血液稀释、创伤、感染性休克、癌症、贫血、心麻痹、缺氧和器官灌注。本文中使用的术语“血容量不足”是指体内的循环液(血液或血浆)的量异常下降。该状况可能源自“出血”，或血液自血管漏出。本文中使用的术语“缺血”是指身体的一部分的血液不足，通常是由血管的功能性收缩或实际阻塞导致的。
复苏液可经静脉内或动脉内施用给需要该治疗的受试体。取决于复苏液的应用目的，复苏液的施用可进行几秒钟至几个小时的时间。例如，当用作血容量扩充剂和氧载体以用于治疗严重失血性休克时，通常的施用时间应尽可能的快，其可以为约1ml/kg/小时至15ml/kg/分钟。
当用于器官移植时的器官灌注时，复苏液可缓慢施用几个小时的时间。
当本发明的复苏液施用给受试体并通过所述受试体而循环时，可以将各种试剂如心脏麻痹剂或强心剂直接施用至受试体的循环系统，直接施用至受试体的心肌，或者添加至本发明的复苏液中。加入这些成分可以获得所需的生理效应，如维持规律的心脏收缩活性、停止心肌纤维振颤或完全抑制心肌或心脏肌肉的收缩活性。
心脏麻痹剂是导致心肌收缩停止的物质，包括麻醉剂如利多卡因、普鲁卡因和奴佛卡因，以及一价阳离子如钾离子，其浓度足以实现心肌收缩的抑制。足以获得该效果的钾离子的浓度通常超过15mM。
在受试体复苏的过程中，该受试体可再灌注上述的复苏液与由受试体保留的或得自供血者的血液的混合物。灌注全血直至该受试体获得可接受的血细胞比容，通常超过约30％的血细胞比容。当获得可接受的血细胞比容时，停止灌注，使用常规程序封闭外科伤口后受试体复苏。
本发明的另一个方案涉及使用所述复苏液保持哺乳动物供体生物体器官的生物学完整性的方法。在一个实施方式中，使受试体的器官冷却，使用泵式循环装置如离心泵、滚子泵、蠕动泵或其他已知的可得到的循环泵将复苏液灌注至受试体的器官中。循环装置经由通过外科方法插入合适的静脉和动脉中的插管与受试体的器官连接。当将复苏液施用至冷却的受试体的器官时，通常经动脉插管进行施用，并经静脉插管由受试体排出，然后丢弃或存贮。
实施例
提出下面的实施例是为了给本领域的普通技术人员提供关于如何实施本发明的方法的完整的公开和描述，并非意图限制本发明的范围。已经努力确保所用数字(例如量、温度等)的准确性，不过仍应计入一些实验误差和偏差。除非另作说明，份是重量份，分子量是重均分子量，温度是摄氏度，压力是大气压或接近大气压。
实施例1：方法和材料
脂质乳液：20％Intralipid(由Baxter International Inc.，Deerfield，IL营销出售)用作模型脂质乳液。其由20％豆油、1.2％蛋黄磷脂、2.25％甘油、水和将pH调节至8的氢氧化钠构成。
Intralipid的氧含量的确定：在溶解气分析前，将蒸馏水、林格氏乳酸盐(RL)和Intralipid(20％)(各为1ml)的样品放在2.0ml的管中与空气接触30分钟。将从这些液体中的每一种取出的50μL体积注入37℃的Sievers净化容器中，所述容器容纳有36ml的适度酸性溶液，所述溶液由32ml 1M HCL和4ml 0.5M抗坏血酸构成。该溶液用高纯度氦连续净化以将样品释放的任何氧输送至质谱仪(HP 5975)进行直接气体分析。注入RL和脂质乳液样品时在m/z＝32产生的信号使用Peakfit进行积分，并与由蒸馏水获得的信号进行对比。
动物和动物程序：使用称重为27克至42克的雄性及雌性小鼠。品系为CD-1或NFR2。所有的对比利用相同的品系。用皮下施用的氯胺酮/赛拉嗪麻醉药对小鼠进行麻醉。为防止由于麻醉剂的心脏抑制效果导致的数据偏移，在所需麻醉剂多于计算剂量的罕见情况中中断实验，对小鼠实施安乐死。一旦确认小鼠进行了良好麻醉，在颈动脉插入导管。在一分钟内移出尽可能多的血液。在这导致损失了55％的血量和没有任何灌注的情况下100％的致死率。移出血液之后即刻用一分钟实施灌注。
以与已经移出的血液量等同的体积施用RL或Intralipid。使用Columbus Instruments(Columbus，OH)制造的BP-2监测器测定颈动脉处的血压。该监测器以电压的方式测定血压。制备标准曲线。使用下式将测定的电压转化为血压(BP)：
BP＝[电压-0.1006]/0.0107
不对小鼠施用升温措施。不采取任何措施支持呼吸。
统计分析：使用学生非配对t检验分析数据。
实施例2：复苏液的氧含量
Figure BPA00001162217300111
20％I.V.Fat Emulsion(由Baxter International Inc.，Deerfield，IL营销出售)用作样品复苏液(RF)。的组成为20％的豆油、1.2％的蛋黄磷脂、2.25％的甘油、水和调节至pH为8的氢氧化钠。用质谱法测定RF中的氧含量。如表Ⅰ中所示，RF的氧含量是林格氏乳酸盐(RL)的几乎两倍，后者是大量失血时灌注的标准复苏液。RL的氧含量与水的氧含量相当。如表Ⅱ中所示，通过使氧气经复苏液鼓泡约1分钟，RF的氧含量增大五倍。载氧后，与具有最小可接受血红蛋白水平(即7.0g/dl)的血液的氧含量比较，RF的氧含量是有利的。表Ⅲ显示出具有更高脂质含量的RF的理论氧含量。
表Ⅰ.林格氏乳酸盐和
Figure BPA00001162217300113
20％的氧含量
Figure BPA00001162217300114
*氧含量以相对于水中氧含量的量表示。
表Ⅱ.1atm时各种液体中的氧溶解度
Figure BPA00001162217300115
表Ⅲ.具有更高脂质浓度的RF的理论氧含量
Figure BPA00001162217300116
实施例3：复苏液对恢复严重失血性休克的小鼠的动脉压的作用
在小鼠中确定实施例2中的RF对血压的作用。麻醉小鼠，并将插管放入颈动脉。全部可被除去的血液经由颈动脉除去。除去血液后，提供与所除去血液的量相等的体积的RL或RF。6只小鼠分在RF组，6只小鼠分在RL组。观察期为1小时。给予RL的小鼠中的两只在10分钟内死亡。所有给予RF的小鼠在整个一小时的观察期内均存活，直到在1至4小时实施安乐死。当动物由麻醉中开始苏醒或者在观察期的结束时，均对其实施安乐死以避免痛苦。
图1和2显示了出血后和灌注RL或RF后在时间＝0、30和60分钟时的收缩压之间(图1)和舒张压之间(图2)的差异。Y轴表示灌注后获得的血压减去出血后的血压，以mm Hg表示。X轴表示灌注后的具体时间。利用未配对的双尾t检验分析所有数据的统计显著性。这些图显示RF提升的血压高于RL。
在另一个实验中，给予移出血量的两倍体积的RF。这导致血压更大的增加，如图3和4中所示。图上的点表示6只小鼠的平均值+/-SE。Y轴表示灌注1x血量(菱形)或2x血量(方形)RF之后的收缩压(图3)和舒张压(图4)减去出血前的基线压力的差异，以mm Hg表示。因而，在该图中，0表示出血前实验开始时的血压。X轴显示灌注后的具体时间。2x血量使血压升高并高于1x血量灌注后达到的血压(p＜0.01)。此外，灌注2x移出血量后获得的血压超过出血前存在的血压。
在另一个实验中，通过将白蛋白(Sigma Aldrich，99％纯度，无脂肪酸，基本上无球蛋白，目录号A3782-5G)溶解在
Figure BPA00001162217300121
20％中至终浓度为50mg/ml，制备了包含
Figure BPA00001162217300122
20％和5％(重量/体积)白蛋白的复苏液。使用上述的实验规程测试该含有白蛋白的新型复苏液(RFA)。以50mg/ml溶解有白蛋白的生理盐水(NSA)和林格氏乳酸盐(RLA)以及引流血(即，已经由小鼠取出的血液)用作对照。图5中，Y轴显示通过灌注各种液体达到的出血前的收缩压的百分比。X轴表示灌注后的具体时间。数据表明RFA在维持血压方面甚至优于引流血。舒张压(未显示)也得到了类似的结果。对各时间点，以6至7只小鼠的平均值绘图。在5、15和30分钟时引流血和RFA之间的差异是统计学显著的(P＜0.05)。
这些实验结果与下述事实相一致，即，复苏液中的脂质胶束能够施加渗透力，并吸收有血管效力的介导剂如前列腺素、一氧化氮、白细胞三烯和血小板活化因子。
本文中所用的术语和说明仅为示例而陈述，并非意在限制。本领域的技术人员将认识到，在本发明的权利要求及其等同方式中所限定的精神和范围内可以有许多变化，其中，除非另作说明，所有的术语均以其最宽泛的意义来理解。

Claims (25)

1.一种包含脂质成分和水性载体的脂质类复苏液在制造用于治疗人或动物受试体的失血性休克的方法的药物中的应用，其中所述脂质成分与所述水性载体以具有极性外表面和内部疏水空间的脂质胶束形式形成乳液，所述方法包括：对所述受试体施用有效量的所述脂质类复苏液，
其中，所述脂质类复苏液包含以重量/体积计20%的纯化的豆油、以重量/体积计1.2%的纯化的卵磷脂和以重量/体积计2.25%的无水甘油。
2.如权利要求1所述的应用，其中所述失血性休克是严重失血性休克。
3.如权利要求1所述的应用，其中所述复苏液还包含血浆成分。
4.如权利要求3所述的应用，其中所述血浆成分是白蛋白。
5.如权利要求4所述的应用，其中所述白蛋白具有以重量/体积计5%的终浓度。
6.如权利要求1所述的应用，其中所述复苏液还包含选自由渗透压剂、类晶体剂、缓冲剂、糖类、盐、维生素、抗体和表面活性剂组成的组的至少一种添加剂。
7.如权利要求1所述的应用，其中所述复苏液还包含缓冲剂。
8.如权利要求7所述的应用，其中所述缓冲剂包含浓度为0.01M至0.2M的组氨酸。
9.如权利要求1所述的应用，所述方法还包括：
在对所述受试体施用之前使所述脂质类复苏液氧合。
10.如权利要求9所述的应用，其中通过使含氧的气体通过所述脂质类复苏液鼓泡1分钟至5分钟而使所述脂质类复苏液氧合。
11.如权利要求9所述的应用，其中通过使包含90%至100%(体积/体积)氧的气体通过所述脂质类复苏液鼓泡1分钟而使所述脂质类复苏液氧合。
12.如权利要求1所述的应用，其中所述复苏液经静脉内或者动脉内施用。
13.一种脂质类复苏液，所述复苏液包含：
经氧合的脂质乳液，所述脂质乳液包含处于具有极性外表面和内部疏水空间的脂质胶束形式的脂质成分和水性载体；和
缓冲剂，
其中，所述脂质类复苏液包含以重量/体积计20%的纯化的豆油、以重量/体积计1.2%的纯化的卵磷脂和以重量/体积计2.25%的无水甘油。
14.如权利要求13所述的复苏液，所述复苏液还包含血浆成分。
15.如权利要求13所述的复苏液，其中所述缓冲剂包含组氨酸。
16.如权利要求13所述的复苏液，所述复苏液还包含选自由渗透压剂、类晶体剂、缓冲剂、糖类、盐、维生素、抗体和表面活性剂组成的组的至少一种添加剂。
17.如权利要求13所述的复苏液，所述复苏液还包含浓度为0.01M至0.2M的组氨酸。
18.如权利要求13所述的复苏液，所述复苏液还包含硫化氢或一氧化碳。
19.一种复苏用试剂盒，所述试剂盒用于治疗失血性休克，所述试剂盒包括：
包含脂质成分和水性载体的脂质类复苏液，其中所述脂质成分与所述水性载体以具有极性外表面和内部疏水空间的脂质胶束形式形成乳液；和
氧合装置，
其中，所述脂质类复苏液包含以重量/体积计20%的纯化的豆油、以重量/体积计1.2%的纯化的卵磷脂和以重量/体积计2.25%的无水甘油。
20.如权利要求19所述的复苏用试剂盒，其中所述氧合装置是容纳氧合用气体的容器。
21.如权利要求20所述的复苏用试剂盒，其中所述氧合用气体包含90%至100%(体积/体积)的氧气。
22.如权利要求20所述的复苏用试剂盒，其中所述氧合用气体包含氧气、硫化氢和一氧化碳的混合物。
23.如权利要求19所述的复苏用试剂盒，其中所述脂质类复苏液还包含以重量/体积计5%的白蛋白。
24.如权利要求19所述的复苏用试剂盒，其中所述氧合装置包括气泵。
25.如权利要求19所述的复苏用试剂盒，所述试剂盒还包括静脉输注装置。
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