CN1954812A - 依达拉奉的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及3－甲基－1－苯基－2－吡唑啉－5－酮在制备用于治疗严重创伤、烧伤、和外科大手术并发的内毒素血症引起的相关疾病的药物中的应用。这些疾病包括脓毒病、重症脓毒病、脓毒症休克、创伤性休克或低血容量性休克。

Description

依达拉奉的新用途
                                技术领域
本发明涉及使用3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(通用名依达拉奉，Edaravone)治疗各种原因导致的内毒素血症引起的相关疾病。
                                背景技术
严重创伤、烧伤、休克和外科大手术后，易感染引起菌体膜主要成分内毒素(脂多糖，LPS)释放入血导致内毒素血症，LPS通过炎性细胞可引起一系列级联放大反应，使细胞因子生成增加、中性粒细胞呼吸爆发功能增强、微循环及凝血功能紊乱等，引起全身炎症反应综合征(systemic inflammatory responsesyndrome，SIRS)、多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。中性粒细胞等炎性细胞呼吸爆发所产生的活性氧物质(reactive oxygenspecies，ROS)在分泌到细胞外杀灭病原体的同时，造成了周围细胞和组织损伤，成为大部分炎症和缺血再灌注损伤性疾病的主因。在临床上可见于脓毒病、重症脓毒病、脓毒性休克、创伤性休克、低血容量性休克等。
脓毒病、重症脓毒病、脓毒症休克、创伤性休克、低血容量性休克及其他各类休克是外科病人和危重病人的主要死因，外源性和/或内源性内毒素作为菌体膜成分，崩解入血后可引起一系列级联放大反应，导致全身性炎症反应综合征、多器官功能失常综合征及死亡。据估计美国每年约有脓毒病患者40万人，20万人发生脓毒病休克，其中10万人死亡。随着人口的老龄化、介入治疗及抗生素滥用耐药菌增多、放疗、化疗等因素，脓毒病的发病有继续增长的趋势。2002年10月，欧洲危重病协会(ESICM)、危重病协会(SCCM)和国际脓毒病论坛提出了《巴塞罗那宣言》，共同呼吁采取措施减少世界最古老、最具杀伤力的疾病--脓毒病，争取在今后5年内将脓毒病的死亡率降低25％。
应用抗内毒素抗体、抗TNF抗体、IL21受体拮抗剂等治疗脓毒病临床试验相继失败，有的甚至显示有害作用。2001年美国FDA批准了重组活化蛋白C(APC，又名Drotrecogin alfa，商品名XigrisTM)用于临床重度脓毒症的治疗，但进一步的分析显示，APC仅对死亡危险大的重症病人(APACHE II病情评分≥25者)有显著意义，可使病死率降低(13％)。
尽管研究者们作了大量的工作，但是脓毒症的临床试验性治疗中并未能获得令人鼓舞的结果。
临床研究发现，脓毒病及MODS的生存率与体内抗氧化能力密切相关，动物实验也证实抗氧化剂如谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸可提高内毒素血症动物的生存率，降低细胞因子和黏附分子表达，减少活性氧生成并抑制细胞膜脂质过氧化，保护细胞结构和功能，抑制细胞核转录因子NF-κB激活。虽然临床治疗证实大剂量谷胱甘肽加N-乙酰半胱氨酸可明显减少脓毒症休克病人血液中活性氧浓度，改善心功能指数及减少并发成人呼吸窘迫综合征(ARDS)病人肺损伤，但是对减少死亡率作用不明显。
依达拉奉(edaravone)，化学名3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，作为一种新型强效的自由基清除剂及抗氧化剂，作为一种有效的神经元保护剂(自由基清除剂)具有分布广、半衰期短、安全、毒性低等特点，为临床缺血性脑卒中有效的一线治疗药物。在动物实验中，亦有依达拉奉作为自由基清除剂治疗出血性脑卒中、心肌梗死、脊髓损伤、肝移植、脑外伤发挥作用的研究报道。但依达拉奉治疗严重创伤、烧伤、休克和外科大手术后并发内毒素血症，以及在脓毒病、重症脓毒病、脓毒性休克、创伤性休克、低血容量性休克方面的应用未见报道。
                                发明内容
本发明的目的提供了3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其药学上可接受的盐或含有它们中任何一种的药物组合物在制备治疗内毒素血症引起的相关疾病药物中的应用。特别是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮在制备治疗内毒素血症引起的相关疾病药物中的应用。
本发明所述的相关疾病包括脓毒病、重症脓毒病、脓毒性休克、创伤性休克、低血容量性休克。特别是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮在制备治疗脓毒病、重症脓毒病、脓毒性休克药物中的应用。
本发明人在研究中意外发现依达拉奉治疗内毒素血症引发的脓毒病、重症脓毒病、脓毒性休克疗效好，特别是在降低死亡率方面具有特别突出的治疗效果，在本发明的实施例中有实验予以进一步的说明。引起内毒素血症的原因可为严重创伤、烧伤、休克和外科大手术等。
本发明提供了依达拉奉治疗脓毒病、重症脓毒病、脓毒性休克的合适的给药途径。因为病人病情危重、最好通过静脉注射给药。
在依达拉奉治疗脓毒病、重症脓毒病、脓毒症休克的各种药物组合物，包括冻干粉针、粉针剂、注射液等等普通技术人员可认定的各种剂型，其中优选注射液用以治疗脓毒病、重症脓毒病、脓毒症休克。
                        具体实施方式
下述实施例举例说明本发明，不应被认为是对本发明的限制。
实施例1：
采用大肠杆菌内毒素注射法制备脓毒症休克模型。
大鼠禁食12小时后，将大肠杆菌内毒素(lipopolysaccharide，LPS)O111:B4，美国Sigma公司产品，用生理盐水溶解并稀释至8mg/kg，自尾静脉注射。模型组在内毒素注射后1小时，可观察到大鼠精神萎靡，进食、水量减少，4小时后出现腹泻、立毛、角膜充血等症状，12小时后部分大鼠眼角可见暗红色分泌物，口鼻、爪趾处出现紫疳后陆续抽搐死亡。尸解肺表面可见散在出血斑点，空回肠有节段性淤血、肿胀，肠腔内有暗红色液体，胸腹腔无明显积液，肝、心、肾肉眼下观察未见明显出血、肿胀等病理变化。表明造模成功.
实施例2：
静脉注射不同剂量的依达拉奉对脓毒症休克模型大鼠死亡率的影响
依达拉奉分为6mg/kg，3mg/kg，1.5mg/kg三个剂量组
大鼠50只，随机分为5组脓毒症休克组、依达拉奉治疗组(剂量为6mg/kg组、3mg/kg组，1.5mg/kg组)，阳性对照组
依达拉奉注射液，无色，规格：5ml∶10mg，南京先声东元制药有限公司出品，术前用生理盐水稀释到所需要的浓度。造模后一小时尾静脉缓慢注射，注射时间为5min.阳性对照组注射重组人活性蛋白C(商品名Xigris)冻干粉，美国礼来公司产品，术前用生理盐水溶解并稀释，给药量为58.34mg/kg，造模后一小时尾静脉缓慢注射。
上述三组动物分别记录24小时死亡率，大鼠死亡后解剖观察重要脏器病理变化。
    表1各剂量组依达拉奉对脓毒症休克大鼠死亡率的影响
    组别    剂量(mg/kg)     n     死亡率
    模型组6mg/kg依达拉奉3mg/kg依达拉奉1.5mg/kg依达拉奉XigrisTM组     -631.558.34     1610101010     13/161/10**1/10**3/10*0/10**
*p＜0.05，**p＜0.01，与模型组比较。
各组依达拉奉使脓毒症休克大鼠死亡率明显降低，6mg/kg组和3mg/kg组更显著。
实施例3：
静脉注射不同剂量的依达拉奉对心肌收缩力的影响
60只大鼠，随机分为假手术组，脓毒症休克模型组，依达拉奉治疗组(剂量为6mg/kg组、3mg/kg组，1.5mg/kg组)，阳性对照组(注射Xigris)，各组大鼠行左心室插管手术检测左心室收缩压。
                         表2各剂量组依达拉奉对脓毒症休克大鼠心肌收缩力的影响
 指标   组别   n  正常值                            LPS注射后时间(h)
  0   2   4   6
LVESP(mmHg)   假手术组模型组6mg/kg依达拉奉3mg/kg依达拉奉1.5mg/kg依达拉奉XigrisTM组   101010101010  161.22±12.63155.52±9.69159.44±9.84160.46±13.69161.11±8.26158.06±17.07   161.22±12.63148.58±11.40150.50±11.57150.37±15.08154.84±9.31143.07±14.79▲   146.53±21.68138.60±16.10141.97±16.67133.58±16.46148.09±16.64138.12±19.53   143.41±11.65105.26±10.55▲▲131.61±10.18**128.94±9.39**141.50±9.78**144.81±14.86**   132.84±22.5890.21±8.46▲▲128.70±16.32**119.41±18.14**132.44±9.62**131.49±18.72**
▲p＜0.05，▲▲p＜0.01，与假手术组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与模型组
脓毒症休克时由于受到细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)、一氧化氮(NO)作用，心肌的收缩力发生改变，在早期代偿性升高后出现心室扩张、心室射血功能下降。表2所示，脓毒症休克后大鼠心脏左室收缩压(LVESP)显著下降，4小时后下降非常明显(p＜0.01)，且呈进行性下降趋势，依达拉奉高、中、低剂量使LVESP升高并接近假手术组水平，与脓毒症休克组比较升高非常显著(p＜0.01)。
实施例4：
静脉注射不同剂量的依达拉奉大鼠血液生化指标的影响
60只大鼠，随机分为假手术组，脓毒症休克模型组，依达拉奉治疗组(剂量为6mg/kg组、3mg/kg组，1.5mg/kg组)，阳性对照组(注射Xigris)，检测大鼠静脉血超氧化物岐化酶(SOD)，丙二醛(MDA)，过氧化氢酶(CAT)。
                表3不同剂量依达拉奉对脓毒症休克大鼠血液SOD、MDA、CAT的影响
组别 N   SOD(U/ml)   MDA(nmol/ml)   CAT(U/ml)
    假手术组模型组6mg/kg依达拉奉3mg/kg依达拉奉1.5mg/kg依达拉奉XigrisTM组    1091010108   45.58±5.2521.53±1.48▲▲49.54±3.56**41.14±3.51**35.22±2.81*40.21±4.51**   5.78±0.0414.68±1.08▲4.39±0.12**5.32±1.80*6.44±0.31*10.88±1.52   32.34±2.5411.46±2.46▲34.16±2.15**34.59±2.94**33.89±3.62**31.65±2.52**
x±s  ▲p＜0.05，▲▲p＜0.01，与假手术组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与模型组比较。
依达拉奉治疗后由于其清除氧自由基作用机制可升高静脉血SOD活性，依达拉奉6mg/kg，3mg/kg剂量组SOD升高非常明显(p＜0.01)，依达拉奉1.5mg/kg组SOD升高明显(p＜0.05)；MDA在脓毒症休克时升高显著(p＜0.05)，依达拉奉6mg/kg剂量组MDA浓度可非常明显降低(p＜0.01)，依达拉奉3mg/kg，1.5mg/kg剂量组明显降低MDA浓度(p＜0.05)；CAT在脓毒症休克时活性明显降低(p＜0.05)。
实施例5
静脉注射不同剂量依达拉奉对大鼠血液生化指标的影响
大鼠60只，随机分为假手术组，脓毒症休克模型组，依达拉奉治疗组(剂量为6mg/kg组、3mg/kg组、1.5mg/kg组)，阳性对照组(注射Xigris)，检测大鼠静脉血，了解依达拉奉对脓毒症休克大鼠血液乳酸(LD)、乳酸脱氢酶(LDH)、尿氮(UN)、肌苷(Cr)的影响。
          表4不同剂量依达拉奉对脓毒症休克大鼠血液LD，LDH，UN，CR的影响
组别 N   LD(mmol/L)   LDH(U/L)   UN(mg/L)   Cr(μmol/L)
  假手术组模型组6mg/kg依达拉奉3mg/kg依达拉奉1.5mg/kg依达拉奉XigrisTM组   1091010108   1.30±0.364.87±0.03▲▲1.55±0.02**1.60±0.521.92±0.583.94±0.46   4679.19±171.074990.31±496.774048.62±192.084290.77±365.274621.54±217.864744.65±361.16   140.38±13.5728281.73±24.7080▲▲136.85±17.795**177.52±13.952*228.31±32.09172.69±12.68*   46.59±7.5073.51±8.5635.82±2.17**38.50±4.46**45.47±4.8739.39±13.68*
x±s  ▲p＜0.05，▲▲p＜0.01，与假手术组比较；*p＜0.05，**p＜0.01，与模型组比较。
休克后由于代谢性酸中毒和多器官功能障碍，如表4所示模型组动物血LD、UN、Cr升高，其中LD、UN升高非常明显(p＜0.01)，6 mg/kg依达拉奉剂量组可非常显著降低LD、UN、Cr水平，3mg/kg依达拉奉剂量组使LD有所降低，但是未达到显著水平，3mg/kg依达拉奉可明显降低UN(p＜0.05)，3mg/kg依达拉奉降低Cr非常明显，依达拉奉低剂量可不同程度降低LD、UN、Cr，但与模型组比较未见显著差异。LDH活性在此过程中变化不明显。

Claims (4)

1、3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其药学上可接受的盐或含有它们中任何一种的药物组合物在制备治疗内毒素血症引起的相关疾病的药物中的应用。
2、根据权利要求1所述的应用，其特征在于3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮在制备治疗内毒素血症引起的相关疾病的药物中的应用。
3、根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述的相关疾病包括脓毒病、重症脓毒病、脓毒性休克、创伤性休克或低血容量性休克。
4、根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述的相关疾病为脓毒病、重症脓毒病、脓毒性休克。
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