CN111925322A - 一种制备氟啶虫酰胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备氟啶虫酰胺的方法，包括以下步骤：S1、缩合反应：在有机溶剂A中，式I化合物与式III化合物在缚酸剂下进行缩合反应；其中，有机溶剂A为卤代烃或者芳香烃；S2、酰胺化反应：在S1步骤的所述缩合反应完成后，不分离而直接加入式II化合物进行酰胺化反应，获得式IV化合物。本发明采用中间体一锅法连续反应制备氟啶虫酰胺，中间体无需纯化操作，只要简单操作即可得目标化合物，降低了投料比，节约了原料，节约了成本，简化了操作。并且操作调节温和、危险性小，原料价廉易得，减少了“三废”的产生和处理，最终产品可得到高纯度氟啶虫酰胺，且总收率达到90％以上，对规模化制备氟啶虫酰胺具有重大意义，符合工业化大生产的要求。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学的技术领域，具体涉及一种制备氟啶虫酰胺的方法。
背景技术
氟啶虫酰胺(flonicamid)是由日本石原产业株式会社发现的吡啶酰胺(或烟酰胺)类杀虫剂，它可以有效防治广泛作物上的刺吸式口器害虫，对蚜虫尤其高效。其作用机理新颖，与目前市售其他杀虫剂无交互抗性，对蜜蜂低毒，其市场前景值得期待。氟啶虫酰胺的结构式如下：
目前关于氟啶虫酰胺的合成路线主要有两种方法：直接法和间接法。
直接法：由4-三氟甲基烟酸和二氯亚砜为原料合成酰氯，再与氨基乙腈硫酸盐反应而获得氟啶虫酰胺，其化学反应式如下所示：
间接法：：以4-三氟甲基烟酰氯及亚甲氨基乙腈为起始原料，相应的酰胺，再经盐水水解、碳酸钠水解而获得氟啶虫酰胺，其化学反应式如下所示：
以上路线是目前国内外工业生产采用的方法，直接法虽然步骤少，但收率低(43.5％)，产品很难提纯，实验室需用柱层析提纯，工业化难以实现；而间接法虽然产品纯度较高，但步骤长，收率(55.7％)低，也不适合工业化生产；虽然以上方法工艺成熟、原料易得，但由于“三废”量比较大，收率低，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备氟啶虫酰胺的方法，其能有效提高目标产物氟啶虫酰胺的收率和纯度，能克服现有技术中关于制备氟啶虫酰胺的工艺存在不适合规模工业化的缺陷。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种制备氟啶虫酰胺的方法，包括以下步骤：
S1、缩合反应：在有机溶剂A中，式I化合物与式III化合物在缚酸剂下进行缩合反应；其中，有机溶剂A为卤代烃或者芳香烃；
S2、酰胺化反应：在S1步骤的所述缩合反应完成后，不分离而直接加入式II化合物进行酰胺化反应，获得式IV化合物；
化学反应式如下：
其中，所述化学反应式中的R1为烷烃基。
优选的，S2步骤后，还包括S3步骤：
S3、后处理步骤：对S2步骤获得的式IV化合物，直接加入水洗，然后用碱液调节PH＝7-8，有机层进行减压蒸馏，蒸馏后加入有机溶剂B进行析晶、离心、烘干；其中，有机溶剂B为低碳醇或者芳香烃。
优选的，当所述有机溶剂A和所述有机溶剂B为芳香烃时，所述有机溶剂A和有机溶剂B均选用甲苯。
优选的，当所述有机溶剂B为低碳醇时，所述有机溶剂B选用甲醇或乙醇。
优选的，所述碱液中的碱选用无机碱或有机碱。
优选的，所述无机碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸氢钾中至少一种；所述有机碱为三乙胺或吡啶。
优选的，当所述所述有机溶剂A为卤代烃时，所述有机溶剂A选用二氯甲烷或二氯乙烷。
优选的，所述缚酸剂选用无机碱或有机碱。
优选的，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种；所述有机碱为三乙胺或吡啶。
优选的，所述式I化合物:式II化合物:式III化合物的摩尔比为1:1-1.2：1。
优选的，所述式III化合物中的R1选自C1-C4的烷烃基，也即，式III化合物为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯或氯甲酸丁酯。
优选的，在反应瓶中加入所述式I化合物、所述式III化合物和所述有机溶剂A，冰水浴降温至0-10℃，控制温度0-10℃缓慢滴加所述缚酸剂，滴加完毕后投入所述式II化合物，升温至30-35℃保温4小时，反应完全后滴加水，分层，将有机层用所述碱液调节PH＝7-8，再分层，将有机层进行减压蒸馏，蒸馏完后加入所述有机溶剂B，缓慢降温至0-5℃，抽滤烘干获得干的IV化合物。
本发明的有益效果是：
本发明采用中间体一锅法连续反应制备氟啶虫酰胺，中间体无需纯化操作，只要简单操作即可得目标化合物，降低了投料比，节约了原料，节约了成本，简化了操作。并且操作调节温和、危险性小，原料价廉易得，减少了“三废”的产生和处理，最终产品可得到高纯度氟啶虫酰胺，且总收率达到90％以上，对规模化制备氟啶虫酰胺具有重大意义，符合工业化大生产的要求，有显著的应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步的详细说明。
本发明的一种制备氟啶虫酰胺的方法，包括以下步骤：
S1、缩合反应：在有机溶剂A中，式I化合物与式III化合物在缚酸剂下进行缩合反应；其中，有机溶剂A为卤代烃或者芳香烃；
S2、酰胺化反应：在S1步骤的所述缩合反应完成后，不分离而直接加入式II化合物进行酰胺化反应，获得式IV化合物；
化学反应式如下：
其中，所述化学反应式中的R1为烷烃基。
一些实施例中，S2步骤后，还包括S3步骤：
S3、后处理步骤：对S2步骤获得的式IV化合物，直接加入水洗，然后用碱液调节PH＝7-8，有机层进行减压蒸馏，蒸馏后加入有机溶剂B进行析晶、离心、烘干；其中，有机溶剂B可以选用低碳醇或者芳香烃。
一些实施例中，当所述有机溶剂A和有机溶剂B为芳香烃时，所述有机溶剂A和有机溶剂B可以均选用甲苯。
一些实施例中，当所述有机溶剂B为低碳醇时，所述有机溶剂B可以选用甲醇或乙醇。
一些实施例中，所述碱液中的碱可以选用无机碱或有机碱。具体的，所述无机碱可以选氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸氢钾中至少一种；所述有机碱可以选用三乙胺或吡啶。
一些实施例中，当所述所述有机溶剂A为卤代烃时，所述有机溶剂A可以选用二氯甲烷或二氯乙烷。
一些实施例中，所述缚酸剂可以选用无机碱或有机碱。具体的，所述无机碱可以选用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种；所述有机碱可以选用三乙胺或吡啶。
一些实施例中，所述式I化合物:式II化合物:式III化合物的摩尔比可以为1:1-1.2：1。
一些实施例中，所述式III化合物中的R1可以选自C1-C4的烷烃基，也即，式III化合物为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯或氯甲酸丁酯等。
一些实施例中，在反应瓶中加入所述式I化合物、所述式III化合物和所述有机溶剂A，冰水浴降温至0-10℃，控制温度0-10℃缓慢滴加所述缚酸剂，滴加完毕后投入所述式II化合物，升温至30-35℃保温4小时，反应完全后滴加水，分层，将有机层用所述碱液调节PH＝7-8，再分层，将有机层进行减压蒸馏，蒸馏完后加入所述有机溶剂B，缓慢降温至0-5℃，抽滤烘干获得干的IV化合物。
以下列举三个制备氟啶虫酰胺的具体实施例：
实施1：
本实施例制备氟啶虫酰胺的具体步骤是：在500ml四口反应瓶中加入(95.5g，0.5mol)式I化合物与(94.5g，0.5mol)式III化合物，并加入作为有机溶剂A的二氯甲烷150ml，冰水浴降温至0-10℃，控制温度0-10℃缓慢滴加作为缚酸剂的三乙胺(50.55g，0.5mol)，滴加完毕后投入(105g，0.5mol)式II化合物，升温至30-35℃保温4小时，反应完全后滴加50g水，分层，将有机层用液碱调节PH＝7-8，再分层，将有机层减压蒸馏，蒸馏完后加入250ml作为有机溶剂B的无水乙醇，缓慢降温至0-5℃，抽滤烘干得干品目标产物IV化合物206.1g，摩尔收率90％以上，纯度98％以上。
实施2：
本实施例制备氟啶虫酰胺的具体步骤是：在500ml四口反应瓶中加入(95.5g，0.5mol)式I化合物与(54.26g，0.5mol)式III化合物，并加入作为有机溶剂A的二氯乙烷150ml，冰水浴降温至0-10℃，控制温度0-10℃缓慢滴加作为缚酸剂的三乙胺(50.55g，0.5mol)，滴加完毕后投入(105g，0.5mol)式II化合物，升温至30-35℃保温4小时，反应完全后滴加50g水，分层，将有机层用液碱调节PH＝7-8，再分层，将有机层减压蒸馏，蒸馏完后加入250ml作为有机溶剂B的无水乙醇，缓慢降温至0-5℃，抽滤烘干得干品目标产物IV化合物207.1g，摩尔收率90.4％以上，纯度98％以上。
实施3：
本实施例制备氟啶虫酰胺的具体步骤是：在500ml四口反应瓶中加入(95.5g，0.5mol)式I化合物与(54.26g，0.5mol)式III化合物，并加入作为有机溶剂A的甲苯150ml，冰水浴降温至0-10℃，控制温度0-10℃缓慢滴加作为缚酸剂的三乙胺(50.55g，0.5mol)，滴加完毕后投入(105g，0.5mol)式II化合物，升温至30-35℃保温4小时，反应完全后滴加50g水，分层，将有机层用液碱调节PH＝7-8，再分层，将有机层减压蒸馏，蒸出甲苯100ML后，缓慢降温至0-5℃，抽滤烘干得干品目标产物IV化合物205g，摩尔收率89.5％以上，纯度98％以上。
最后有必要指出的是：以上实施案例只是对本发明的技术方案进一步说明，不能理解为对保护发明范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出一些非本质调整和改进均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种制备氟啶虫酰胺的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、缩合反应：在有机溶剂A中，式I化合物与式III化合物在缚酸剂下进行缩合反应；其中，有机溶剂A为卤代烃或者芳香烃；
S2、酰胺化反应：在S1步骤的所述缩合反应完成后，不分离而直接加入式II化合物进行酰胺化反应，获得式IV化合物；
化学反应式如下：
其中，所述化学反应式中的R1为烷烃基。
2.根据权利要求1所述的一种制备氟啶虫酰胺的方法，其特征在于，S2步骤后，还包括S3步骤：
S3、后处理步骤：对S2步骤获得的式IV化合物，直接加入水洗，然后用碱液调节PH＝7-8，有机层进行减压蒸馏，蒸馏后加入有机溶剂B进行析晶、离心、烘干；其中，有机溶剂B为低碳醇或者芳香烃。
3.根据权利要求2所述的一种制备氟啶虫酰胺的方法，其特征在于，当所述有机溶剂A和所述有机溶剂B为芳香烃时，所述有机溶剂A和有机溶剂B均选用甲苯。
4.根据权利要求2所述的一种制备氟啶虫酰胺的方法，其特征在于，当所述有机溶剂B为低碳醇时，所述有机溶剂B选用甲醇或乙醇。
5.根据权利要求1所述的一种制备氟啶虫酰胺的方法，其特征在于，当所述所述有机溶剂A为卤代烃时，所述有机溶剂A选用二氯甲烷或二氯乙烷。
6.根据权利要求1所述的一种制备氟啶虫酰胺的方法，其特征在于，所述缚酸剂选用无机碱或有机碱。
7.根据权利要求6所述的一种制备氟啶虫酰胺的方法，其特征在于，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种；所述有机碱为三乙胺或吡啶。
8.根据权利要求1所述的一种制备氟啶虫酰胺的方法，其特征在于，所述式I化合物:式II化合物:式III化合物的摩尔比为1:1-1.2：1。
9.根据权利要求1所述的一种制备氟啶虫酰胺的方法，其特征在于，所述式III化合物中的R1选自C1-C4的烷烃基，也即，式III化合物为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯或氯甲酸丁酯。
10.根据权利要求1所述的一种制备氟啶虫酰胺的方法，其特征在于，在反应瓶中加入所述式I化合物、所述式III化合物和所述有机溶剂A，冰水浴降温至0-10℃，控制温度0-10℃缓慢滴加所述缚酸剂，滴加完毕后投入所述式II化合物，升温至30-35℃保温4小时，反应完全后滴加水，分层，将有机层用所述碱液调节PH＝7-8，再分层，将有机层进行减压蒸馏，蒸馏完后加入所述有机溶剂B，缓慢降温至0-5℃，抽滤烘干获得干的IV化合物。
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