CN111904929B - 一种硫酸阿米卡星注射液及其制备方法 - Google Patents

一种硫酸阿米卡星注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种硫酸阿米卡星注射液及其制备方法，具体地，所述的硫酸阿米卡星注射液包括：硫酸阿米卡星10‑15wt％，亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠0.5‑2wt％，枸橼酸钠12‑16wt％，和余量的注射用水，且所述的注射液pH为6.0‑6.6。所述的注射液具有改善的稳定性。

Description

一种硫酸阿米卡星注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体地，本发明提供了一种硫酸阿米卡星注射液，以及所述注射液的制备方法。
背景技术
硫酸阿米卡星注射液属于半合成氨基糖苷类抗生素，对多数氨基糖苷类钝化酶稳定，故尤其适用于治疗革兰阴性杆菌对卡那霉素、庆大霉素或妥布霉素耐药菌株所致的严重感染，在临床上得到广泛应用。
目前上市的硫酸阿米卡星注射液处方可以概括为两类，一类不含缓冲剂，一类含有枸橼酸盐作为缓冲剂。前者不含缓冲剂，产品在运输、贮存过程中的pH无法维持稳定；后者含有枸橼酸盐，在加热条件下枸橼酸盐与硫酸阿米卡星发生作用，湿热灭菌后，产生许多未知杂质，超出ICH杂质质控限度的规定，在存储过程中杂质呈增长趋势，且目前没有关于此类杂质安全性方面的文献报道，产品的安全性和有效性存在极大风险，必须对其处方进行改进。
发明内容
本发明的目的是提供一种杂质含量少，稳定性好的硫酸阿米卡星注射液。
本发明的第一方面，提供了一种硫酸阿米卡星注射液，所述的硫酸阿米卡星注射液包括：
硫酸阿米卡星 10-15wt％
亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠 0.05-0.2wt％
枸橼酸钠 1.2-1.6wt％
和余量的注射用水
且所述的注射液pH为6.0-6.6。
在另一优选例中，所述的硫酸阿米卡星注射液包括：
硫酸阿米卡星 11-15wt％
亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠 0.08-0.15wt％
枸橼酸钠 1.3-1.5wt％
和余量的注射用水。
在另一优选例中，所述的硫酸阿米卡星注射液包括：
硫酸阿米卡星 12-14wt％
亚硫酸氢钠 0.08-0.12wt％
枸橼酸钠 1.3-1.5wt％
和余量的注射用水。
在另一优选例中，所述的注射液还包括选自下组的一种或多种组分：羟苯甲酯、羟苯丙酯，或其组合。
在另一优选例中，所述的硫酸阿米卡星注射液包括：
硫酸阿米卡星 10-15wt％
亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠 0.05-0.2wt％
枸橼酸钠 1.2-1.6wt％
羟苯甲酯 0.02-0.08wt％
羟苯丙酯 0.002-0.008wt％
和余量的注射用水。
在另一优选例中，所述的硫酸阿米卡星注射液包括：
硫酸阿米卡星 10-15wt％
亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠 0.05-0.2wt％
枸橼酸钠 1.2-1.6wt％
羟苯甲酯 0.03-0.06wt％
羟苯丙酯 0.004-0.006wt％
和余量的注射用水。
在另一优选例中，所述的pH值调节通过添加选自下组的pH调节剂进行：氢氧化钠。
在另一优选例中，所述的pH调节剂为3-5M氢氧化钠溶液。
本发明的第二方面，提供了如本发明第一方面所述的硫酸阿米卡星注射液的制备方法，包括步骤：
(1)将硫酸阿米卡星、亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠、枸橼酸钠加入注射用水中搅拌溶解；其中，所述的注射用水的量为设计用量的75-85％；
(2)向步骤(1)所得溶液中加入pH调节剂，调节pH值至6.0-6.6；
(3)将步骤(2)所得溶液过滤、分装；
(4)对所述步骤(3)得到的分装后注射液进行湿热灭菌，即得所述注射液产品。
在另一优选例中，所述的方法包括步骤：
(1a)将羟苯甲酯和/或羟苯丙酯加入到所述的注射用水中，并在70-80℃下溶解；其中，所述的注射用水的量为设计用量的75-85％；
(1b)将所得溶液冷却至室温，然后通入氮气至水溶液中氧气含量为100ppb以下；
(1c)在所述的水溶液中加入硫酸阿米卡星、亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠、枸橼酸钠，搅拌溶解；
(2a)向步骤(1)所得溶液中加入氢氧化钠溶液，调节pH值至6.0-6.6；
(2b)对所得到的溶液进行定容，得到注射液原料；
(3a)用无菌过滤器对所述的注射液原料进行预过滤，然后进行双级过滤；
(3b)用所述过滤后的注射液原料进行灌装和熔封，得到分装后注射液；
(4a)用水浴灭菌柜对所述的分装后注射液进行灭菌；
(4b)对所述灭菌后的注射液进行检漏，出柜烘干得到注射液成品。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
制剂的具体制备工艺过程如下：
生产准备：生产所涉及的各设备，应清洁完毕并在清洁保证期内；各器具，如烧杯等，应提前灭菌结束；各耗材及物料应提前完成入厂检测，并于生产车间内适宜区域存放，预处理(如洗瓶)等操作。
公用系统，如空调，制水等设备正常运转。
1.称量
依照处方量分别称取各物料，分别放于称量容器中。
控制或记录点：确保一人称量，一人复核。
2.配液过程
配制4M氢氧化钠：在烧杯中加入处方量的注射用水，然后加入称量好的氢氧化钠，边加边搅拌，搅拌至完全溶解后，定容，继续搅拌15min。搅拌速度60rpm。配液完成后放于C级环境区备用。
配制硫酸阿米卡星注射液：70～80℃下，在配液灌中加入总处方量约80％的注射用水，依次加入称量好的羟苯甲酯和羟苯丙酯，边加边搅拌，搅拌溶解后继续搅拌15min，冷却至室温，通入氮气，至水中氧气含量在100ppb以下。依次加入称量好的亚硫酸氢钠和枸橼酸钠，边加边搅拌，搅拌溶解后继续搅拌15min，加入处方量的硫酸阿米卡星原料药，搅拌至溶解。取适量4M氢氧化钠溶液调节pH至6.0-6.6，搅拌混匀后再定容至目标值，搅拌30min混匀后，取适量溶液再次检测pH在6.0-6.6范围内，即配液完成，若pH值不在范围内，继续用4M氢氧化钠溶液调节pH至6.0-6.6，搅拌混匀后即配液完成。
取样，打开管道取样阀取样，填写中间产品请验单请验，送样检测药液pH值、含量及微生物限度。当药液pH值及含量合格后，进行过滤。
控制或记录点：含量、pH值、内毒素及微生物限度；并且药液从投料开始到取中间体溶液不应超过3小时。
3.过滤
用两级0.22μm聚醚烯滤芯进行除菌过滤。从除菌过滤开始到除菌过滤结束时间没有特别限定，如果采取过滤后灌装的方式，过滤时间可以为7分钟～15分钟，当采取边灌装边过滤的方式情况下，可以适当延长过滤/灌装时间(例如在200L-1300L规模下，可以为1-12小时)。过滤结束后，滤器需进行完整性测试。先用注射用水(水温应控制在23±5℃)在线冲洗滤芯，然后对首要过滤器及终端保护过滤器0.22μm除菌过滤滤芯进行完整性测试。滤芯起泡点压力应≥0.35Mpa。取样，在预过滤后、双级过滤后打开管道取样阀取样，填写中间产品请验单请验，送样检测药液pH值、含量、密度、内毒素及微生物限度。
控制或记录点：pH值、含量(紫外或HPLC)、内毒素及微生物限度。两级除菌过滤器上下游压力差。
4.灌装
理论装量为2.0ml，增加装量0.15ml，体积装量为2.15ml/支，密度：重量＝体积×密度＝2.15×x＝x g。校准陶瓷泵调整好装量范围:2.130g-2.332g(±5％)，整个灌装过程为全加塞，连续生产时每隔60分钟通过减量法检测一次装量。
控制或记录点：过滤及灌装速度，从除菌过滤结束到灌装结束时间间隔应不超过5小时。
5.熔封
将灌装完成的样品依次进行顶空充氮、熔封。
控制或记录点：包装密闭性。
6.灭菌和检漏
将首次试机批次的样品分为几个亚批，每个亚批的批量依照现场工序接收量及设备装载情况决定，分别考察在121℃8min、121℃12min、121℃15min条件下灭菌后的质量属性。将灭菌完成的产品全部检漏。检漏完成后样品在低于25℃条件下风干。
控制或记录点：灭菌时间。
7.灯检
将检漏合格后的样品送予灯检。灯检时待检品与人眼距离为25cm，于澄明度检测仪边缘外，手持中硼硅玻璃管制安瓿瓶颈部，挑拣出可见异物(在目视可以观测到的不溶性物质：玻璃屑、纤维、点块、浑浊等)、装量(明显过高或过低)，外观(瓶身有裂纹、破损等)等不符合规定的产品。灯检后每盘产品填好产品标识卡。
控制或记录点：不溶性微粒。
按照上述基本流程，按照具体的处方进行配置。
实施例1制剂组分优化
按照下表1组分，制备处方1-9
表1 处方1-9组分
Figure GDA0002679737970000061
处方1-6的配制按照以下流程进行：
室温下，取处方量75-85％的注射用水，通入氮气至氧气含量为100ppb以下。在所述水溶液中加入处方量的硫酸阿米卡星、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、枸橼酸钠，搅拌溶解，然后向所得溶液中加入氢氧化钠溶液，调节pH值至处方范围。对所得到的溶液定容至2mL，121℃灭菌15min，随后进行稳定性考察。
处方7-9的配制按照以下流程进行：
将羟苯甲酯和/或羟苯丙酯加入到所述的注射用水中，并在70-80℃下溶解；其中，所述的注射用水的量为设计用量的75-85％。将所得溶液冷却至室温，然后通入氮气至水溶液中氧气含量为100ppb以下。在所述水溶液中加入处方量的硫酸阿米卡星、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、枸橼酸钠，搅拌溶解，然后向所得溶液中加入氢氧化钠溶液，调节pH值至6.0-6.6。对所得到的溶液定容至2mL，121℃灭菌15min，随后进行有关物质考察。
各个处方的杂质情况如下表2中所示
表2 处方的杂质情况
Figure GDA0002679737970000071
结果显示，处方1和2相较于处方3和4(pH值为酸性环境)而言，灭菌后有关物质略有增长，说明该处方在pH值为6.0-6.6的碱性环境下，稳定性有显著改善。此外，相较于不添加亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和枸橼酸钠的处方而言，处方1和2表现出更好的灭菌后稳定性。
各个注射剂的无菌检查均符合标准，此外，相较于单独添加羟苯甲酯或羟苯丙酯的情况，使用二者复配的制剂的稳定性更好。
实施例2
按照以下配方，制备注射液：
表3 4M氢氧化钠溶液
原辅料名称 剂量mg/ml 百分含量％,w/v
氢氧化钠 96 16％
注射用水 加至600mL N/A
表4 注射液处方
原辅料名称 剂量g/L 百分含量％,w/v
硫酸阿米卡星 5339.6 13.349
亚硫酸氢钠 4 0.1
枸橼酸钠 560 1.4
4M氢氧化钠 适量 适量
注射用水 加至40L N/A
配液过程
1.配制4M氢氧化钠：在1000ml烧杯中加入480ml处方量的注射用水，然后加入称量好的氢氧化钠，边加边搅拌，搅拌至完全溶解后，定容至600ml，继续搅拌15min。搅拌速度60rpm。配液完成后放于C级环境区备用。
2.配制硫酸阿米卡星注射液：室温下，在XL的配液灌中加入32L的注射用水，通入氮气，至水中氧气含量在100ppb以下。依次加入称量好的亚硫酸氢钠和枸橼酸钠，边加边搅拌，搅拌溶解后继续搅拌15min，加入处方量的硫酸阿米卡星原料药，搅拌至溶解。取适量4M氢氧化钠溶液调节pH至6.0-6.6，搅拌混匀后再定容至目标值，搅拌30min混匀后，取适量溶液再次检测pH在6.0-6.6范围内，即配液完成，若pH值不在范围内，继续用4M氢氧化钠溶液调节pH至6.0-6.6，搅拌混匀后即配液完成。
对所述配液完成的注射液进行取样、过滤、灌装和熔封，得到所述的注射针剂。
不同灭菌条件的关键质量属性情况如下表5中所示
表5 不同灭菌条件的关键质量属性
Figure GDA0002679737970000081
注：121℃12min灭菌前样品与121℃15min灭菌前样品为同一样品，灌装后按不同灭菌条件进行灭菌。
实施例3
按照以下配方，制备注射液。
表6 4M氢氧化钠溶液
原辅料名称 剂量mg/ml 百分含量％,w/v
氢氧化钠 96 16％
注射用水 加至600mL N/A
表7 注射液处方
原辅料名称 剂量g/L 百分含量％,w/v
硫酸阿米卡星 5339.6 13.349
亚硫酸氢钠 4 0.1
枸橼酸钠 560 1.4
羟苯甲酯 180 0.045
羟苯丙酯 20 0.005
4M氢氧化钠 适量 适量
注射用水 加至40L N/A
配液过程
1.配制4M氢氧化钠：在1000ml烧杯中加入480ml处方量的注射用水，然后加入称量好的氢氧化钠，边加边搅拌，搅拌至完全溶解后，定容至600ml，继续搅拌15min。搅拌速度60rpm。配液完成后放于C级环境区备用。
2.配制硫酸阿米卡星注射液：在XL的配液灌中加入32L的注射用水(70～80℃)，依次加入称量好的羟苯甲酯和羟苯丙酯，边加边搅拌，搅拌溶解后继续搅拌15min，冷却至室温，通入氮气，至水中氧气含量在100ppb以下。依次加入称量好的亚硫酸氢钠和枸橼酸钠，边加边搅拌，搅拌溶解后继续搅拌15min，加入处方量的硫酸阿米卡星原料药，搅拌至溶解。取适量4M氢氧化钠溶液调节pH至6.0-6.6，搅拌混匀后再定容至目标值，搅拌30min混匀后，取适量溶液再次检测pH在6.0-6.6范围内，即配液完成，若pH值不在范围内，继续用4M氢氧化钠溶液调节pH至6.0-6.6，搅拌混匀后即配液完成。
对所述配液完成的注射液进行取样、过滤、灌装和熔封，得到所述的注射针剂。
不同灭菌条件的关键质量属性情况如下表8中所示
表8 不同灭菌条件的关键质量属性情况
Figure GDA0002679737970000101
注：药液配制后，按不同灭菌条件进行灭菌。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (9)

1.一种硫酸阿米卡星注射液，其特征在于，所述的硫酸阿米卡星注射液包括：
硫酸阿米卡星10-15wt％
焦亚硫酸钠0.05-0.2wt％
枸橼酸钠1.2-1.6wt％
和余量的注射用水
且所述的注射液pH为6.0-6.6。
2.如权利要求1所述的硫酸阿米卡星注射液，其特征在于，所述的硫酸阿米卡星注射液包括：
硫酸阿米卡星11-15wt％
焦亚硫酸钠0.08-0.15wt％
枸橼酸钠1.3-1.5wt％
和余量的注射用水。
3.如权利要求1所述的硫酸阿米卡星注射液，其特征在于，所述的注射液还包括选自下组的一种或多种组分：羟苯甲酯、羟苯丙酯，或其组合。
4.如权利要求3所述的硫酸阿米卡星注射液，其特征在于，所述的硫酸阿米卡星注射液包括：
硫酸阿米卡星10-15wt％
焦亚硫酸钠0.05-0.2wt％
枸橼酸钠1.2-1.6wt％
羟苯甲酯0.02-0.08wt％
羟苯丙酯0.002-0.008wt％
和余量的注射用水。
5.如权利要求3所述的硫酸阿米卡星注射液，其特征在于，所述的硫酸阿米卡星注射液包括：
硫酸阿米卡星10-15wt％
焦亚硫酸钠0.05-0.2wt％
枸橼酸钠1.2-1.6wt％
羟苯甲酯0.03-0.06wt％
羟苯丙酯0.004-0.006wt％
和余量的注射用水。
6.如权利要求1所述的硫酸阿米卡星注射液，其特征在于，所述的pH值调节通过添加选自下组的pH调节剂进行：氢氧化钠。
7.如权利要求6所述的硫酸阿米卡星注射液，其特征在于，所述的pH调节剂为3-5M氢氧化钠溶液。
8.如权利要求1所述的硫酸阿米卡星注射液的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)将硫酸阿米卡星、焦亚硫酸钠、枸橼酸钠加入注射用水中搅拌溶解；其中，所述的注射用水的量为设计用量的75-85％；
(2)向步骤(1)所得溶液中加入pH调节剂，调节pH值至6.0-6.6；
(3)将步骤(2)所得溶液过滤、分装；
(4)对所述步骤(3)得到的分装后注射液进行湿热灭菌，即得所述注射液产品。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(1a)将羟苯甲酯和/或羟苯丙酯加入到所述的注射用水中，并在70-80℃下溶解；其中，所述的注射用水的量为设计用量的75-85％；
(1b)将所得溶液冷却至室温，然后通入氮气至水溶液中氧气含量为100ppb以下；
(1c)在所述的水溶液中加入硫酸阿米卡星、焦亚硫酸钠、枸橼酸钠，搅拌溶解；
(2a)向步骤(1)所得溶液中加入氢氧化钠溶液，调节pH值至6.0-6.6；
(2b)对所得到的溶液进行定容，得到注射液原料；
(3a)用无菌过滤器对所述的注射液原料进行预过滤，然后进行双级过滤；
(3b)用所述过滤后的注射液原料进行灌装和熔封，得到分装后注射液；
(4a)用水浴灭菌柜对所述的分装后注射液进行灭菌；
(4b)对所述灭菌后的注射液进行检漏，出柜烘干得到注射液成品。
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