CN111888357B - 共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束及其制备方法 - Google Patents

共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束及其制备方法，属于高分子材料及药物制剂新剂型领域，特别涉及一种具有增强肿瘤免疫原性的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束及其制备方法。其特点是：所述前药聚合物胶束是首先通过可逆加成断裂转移(RAFT)法将亲水性的POEG嵌段和疏水性的克唑替尼(crizotinib，Cro)聚合得到的两亲性双嵌段共聚物，然后将化疗药物物理包载在该双嵌段共聚物中自组装而成的。本发明突破了采用传统的前药聚合物物理包载或采用一种聚合物前药自组装并物理包载另一种药物小分子的共递送模式，通过以药物为单体的聚合方法，有效实现了联用药物的高效共载，及体内精准共递送。

Description

共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束及其制备方法，属于高分子材料及药物制剂新剂型领域，特别涉及一种具有增强肿瘤免疫原性的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束及其制备方法。
背景技术
癌症是一种恶性细胞疾病，它们以复杂的方式与周围环境相互作用和相互调节，刺激肿瘤生长、侵袭和转移，从而形成一种对抗多种抗癌药物的免疫应激肿瘤微环境。基于化疗药物的单一治疗疗法，因严重的毒副作用及多药耐药性已无法满足临床肿瘤治疗的需求。目前，具有不同抗肿瘤作用机制的两种或多种药物联合治疗可以有效克服单一疗法的弊端，因而成为了临床肿瘤治疗的一种有效策略。
克唑替尼(Crizotinib,Cro)作为小分子酪氨酸激酶抑制类药物，其作用靶点为ALK,ROS1和MET受体。目前临床研究发现，单一给予克唑替尼治疗可使90％的非小细胞肺癌患者的肿瘤显著缩小，已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗晚期局部或转移性非小细胞型肺癌。另外，有报道证明克唑替尼在抗肿瘤的同时可通过促进溶酶体分泌ATP和内质网(ER)应激，导致钙网蛋白受体(CRT)暴露在细胞表面而诱导肿瘤细胞死亡，进而有助于提高肿瘤细胞自身的免疫原性，增强化疗介导的抗肿瘤的免疫反应。因此，将克唑替尼与其它一些传统的化疗药物如紫杉醇、顺铂、环磷酰胺、阿霉素、奥沙利铂联用是提高其临床肿瘤治疗的关键。但是，克唑替尼的溶解性极差，且其与联用药物具有不同的药代动力学及组织分布行为，以小分子形式联用极难确保药物以最佳的联用比例共递送及体内精准共蓄积至肿瘤组织及细胞，实现最佳的抗肿瘤疗效。
聚合物胶束作为一种广泛应用的纳米递药系统，可用于具有不同药动学特性的药物的高效共载和体内共递送。传统的两药物理共包载是聚合物胶束递药系统最常用的共载药方式，但由于联用药物物理化学性质的差异，直接物理包载在实现联用药物同时高效负载、以及控制两药联用比例存在一定的局限性。
聚合物胶束结合前药技术是目前的新型纳米递药系统。该共载方式是将一种药物键合到聚合物上形成两亲性前药，另一种药物则包载在聚合物-药物形成的前药胶束中。与传统的聚合物胶束物理包载相比，采用化学键合结合物理包载形式的前药聚合物胶束能够提高药物载药量及延缓释放速率，从而有效共递送药物至肿瘤组织。但是这种方法往往涉及到许多复杂的合成步骤，且易受空间位阻的影响导致一些活性基团在偶联后可能残留在聚合物中，从而破坏胶束结构或与生物活性分子发生反应而在体内产生副作用。
近年来，以药物为基础的单体聚合已被发展成为一种容易获得定义明确的药物前两亲性聚合物的策略。药物以单体形式与聚合物通过RAFT聚合法聚合成亲水性双嵌段共聚物，并进一步有效包载联用药物于双嵌段共聚物中自组装成胶束。相比于药物直接化学键合于聚合物，药物以单体形式的聚合可有效增加药物的共载量、降低聚合物材料的应用，并有效提高疏水性药物的载药量。因此，开发以新型药物单体纳米聚合物并探索其作为多功能联用药物递送系统是提高药物联合治疗的关键。
发明内容
本发明的目的之一是针对背景技术中的缺陷，为能够实现疏水性免疫原性药物克唑替尼和其它化疗药物有效共载及体内共递送协同抗肿瘤的需要，提供了一种新型的药物单体前药聚合物载体即共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束，能够用于实现克唑替尼与联用化药的高效共载协同抗肿瘤；
本发明的目的之二是以提供一种上述聚合物胶束的制备方法。
一种共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束，其特征在于：所述前药聚合物胶束是首先通过可逆加成断裂转移(RAFT)法将亲水性的POEG嵌段和疏水性的克唑替尼(crizotinib，Cro)聚合得到的两亲性双嵌段共聚物，然后将化疗药物物理包载在该双嵌段共聚物中自组装而成的；
其中所述克唑替尼占该前药聚合物胶束总质量的32％～44％，化疗药物占该前药聚合物胶束总质量的5％-15％。
所述的克唑替尼前药聚合物的分子结构为
Figure GDA0004205371470000031
所述的克唑替尼前药共聚物简写为POEGm-b-PCron，其中m为聚合的POEG单体数量，n为聚合的克唑替尼单体数量，并且在克唑替尼前药共聚物POEGm-b-PCron中，聚合的m的数量为5～15个，聚合的n的数量为9～16个。
所述的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束，其特征在于：其中聚合的POEGm-b-PCron亲水链长度具体是通过改变m与n的聚合单元数进行调控。
所述的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束，其特征在于：其中化疗药物为紫杉醇、阿霉素、达沙替尼、顺铂、奥沙利铂、环磷酰胺或者喜树碱。
一种共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：通过RAFT聚合法将不同质量比下的Cro单体与POEG单体聚合成双嵌段共聚物POEGmb-PCron，并进一步通过薄膜分散法将化疗药物物理包载在该POEGm-b-PCron中自组装成共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束。
所述的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
(1)合成Cro单体：将克唑替尼，苯乙烯氯和无水碳酸钠共溶于有机溶剂A中，于50～90℃油浴条件下反应3～6h，冷却后用有机溶剂A萃取反应液，旋蒸除去有机溶剂，硅胶柱纯化产物，真空干燥后得到Cro单体待用；
(2)合成POEG单体：将寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)、4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫羰基)硫烷基]戊酸及偶氮二异丁腈(AIBN)共溶于有机溶剂A中，之后在N2气氛保护下，将反应液于70～100℃油浴下反应3～6h，冷却反应液，并用无水乙醚沉淀洗涤2～5次后，真空干燥得到POEG单体待用；
(3)合成POEGm-b-PCron前药共聚物：将分别得到的POEG单体，Cro单体和偶氮二异丁腈(AIBN)共溶于有机溶剂A中，在N2气氛保护下于80～90℃油浴下反应过夜，待反应液冷却后，用有机溶剂A洗涤沉淀反应液，离心后收集产物并置于真空干燥箱干燥得到克唑替尼前药共聚物。
所述的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的Cro单体、苯乙烯氯及无水碳酸钠的质量比为1:0.3～1:0.7～3，步骤(2)中OEGMA与4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫羰基)硫烷基]戊酸的质量比为1:0.03～0.3；步骤(2)中的偶氮二异丁腈(AIBN)作为链引发剂，其与4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫羰基)硫烷基]戊酸的质量比为1:0.005～0.1；
所述有机溶剂A为乙酸乙酯、无水乙醚、石油醚、四氢呋喃、N，N二甲基甲酰胺、1，4二氧六环和正己烷中的任意一种。
所述的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，合成POEGm-b-PCron前药共聚物中，聚合的n的数量为9～16，聚合的m数量为5～15个。
所述的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束的制备方法，其特征在于：所述的薄膜分散法包括以下步骤：将克唑替尼双嵌段共聚物与化疗药物共溶解于有机溶剂B，采用氮吹仪去除有机溶剂，形成聚合物薄膜，室温下真空干燥，之后用0.01～0.1mmol/L，pH7.4的磷酸盐缓冲液或0.01～0.05mmol/L的Hepes溶液复溶，即可制得粒径在50～150nm的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束；所述的有机溶剂B为二氯甲烷、四氢呋喃、三乙胺、氯仿、甲醇和乙酸乙酯中的任意一种。
综上所述，本发明基于肿瘤微环境中肿瘤细胞自身免疫原型弱的特点，通过RAFT聚合技术，将免疫原性化疗药物克唑替尼合成的克唑替尼单体与POEG单体聚合为亲水性的双嵌段共聚物，并进一步采用薄膜分散法物理包载其它化疗药物于双嵌段共聚物中自组装成聚合物胶束，从而实现了两药的共载及体内精准共递送。本发明突破了采用传统的前药聚合物物理包载或采用一种聚合物前药自组装并物理包载另一种药物小分子的共递送模式，通过以药物为单体的聚合方法，有效实现了联用药物的高效共载，及体内精准共递送。与此同时，本发明制备的共载药胶束在协同杀死肿瘤细胞的同时可有效促进肿瘤表面CRT受体暴露，诱导肿瘤免疫原性死亡，提高肿瘤细胞的免疫原性功能，从而达到最佳的协同抗肿瘤功效。
附图说明
图1为本发明POEG15和POEG15-b-Cro9前药聚合物的1H NMR图谱；
图2为本发明POEG15-b-Cro9前药及DOX/POEG15-b-Cro9胶束的透射电镜图；
图3为本发明DOX/POEG15-b-Cro9胶束细胞制剂毒结果图；
图4为本发明DOX/POEG15-b-Cro9诱导4T1细胞凋亡图；
图5为本发明DOX/POEG15-b-Cro9胶束体内抗肿瘤药效学结果图。
具体实施方式
本发明涉及一种共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束及其制备方法。本发明基于聚合物胶束结合前药技术，通过RAFT聚合法将POEG单体与酪氨酸激酶抑制剂药物克唑替尼单体聚合成亲水性双嵌段共聚物，并进一步物理包载其它化疗药物自组装成前药聚合物胶束。本发明可通过有效调控POEG单体与克唑替尼单体数量聚合不同分子量的克唑替尼前药聚合物，用于提高化疗药物的有效包载量。在EPR介导的长循环下，该共载药胶束可精准有效的共蓄积于肿瘤组织。经内吞入胞后，该共载药胶束解体且释放两药，释放的克唑替尼通过抑制c-MET和ALK通路促进Caspase-3蛋白表达，并联合共释放的化疗药物协同诱导肿瘤细胞凋亡。同时，克唑替尼通过诱导肿瘤细胞死亡提高肿瘤细胞的免疫原性，协助增强化疗药物抗肿瘤功效。本发明为提高化药协同抗肿瘤提供了一种具有增强肿瘤自身免疫原性的新型纳米递药载体及制剂策略。
为实现上述发明目的所采取的技术方案为：
一种共载化疗药物的克唑替尼单体前药聚合物胶束，该共载药胶束是由亲水性的POEG单体与疏水性的克唑替尼单体通过RAFT聚合成亲水性的双嵌段共聚物，并将化疗药物物理包载在该双嵌段共聚物中自组装成共载药聚合物胶束。
所述共载药胶束中，克唑替尼占该胶束总重的32％～44％，化疗药物占胶束总重的5％～15％。
所述的共载药胶束中，克唑替尼前药聚合物的分子结构为：
Figure GDA0004205371470000071
所述共载药胶束中，克唑替尼前药聚合物简写为POEGm-b-PCron，m为聚合的POEG单体数量，n为聚合的克唑替尼单体数量。
所述的共载药胶束中，POEGm-b-PCron共聚物中m的聚合数量为5～15个，聚合的n的数量为9～16个。
所述的共载药胶束中，聚合的双嵌段共聚物POEGm-b-PCron亲水链长度可通过改变n与m聚合数量进行调控。
所述的克唑替尼单体前药聚合物POEGm-b-PCron，其制备工艺步骤如下：
(1)合成Cro单体：将克唑替尼，苯乙烯氯和无水碳酸钠共溶于有机溶剂A中，于50～90℃油浴条件下反应3～6h，冷却后用有机溶剂A萃取反应液，旋蒸除去有机溶剂，硅胶柱纯化产物，真空干燥后得克唑替尼单体。
(2)合成POEG单体：寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)，4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫羰基)硫烷基]戊酸及偶氮二异丁腈(AIBN)共溶于有机溶剂A，用油泵解冻3～5次。之后在N2保护下，反应液于70～100℃油浴下反应3～6h。冷却反应液，并用有机溶剂A沉淀洗涤2～5次后，真空干燥得POEG单体。
(3)合成POEGm-b-PCron双嵌段聚合物：将POEG单体，Cro单体和AIBN共溶于有机溶剂A中，用N2置换反应瓶中的空气，并给气球充N2排气3～5次，N2置换后反应液在N2气氛保护下于80～90℃油浴下反应过夜。待反应液冷却后，用有机溶剂A洗涤沉淀反应液，离心后收集产物并置于真空干燥箱干燥。
上述步骤(1)中，所述的Cro单体、苯乙烯率及无水碳酸钠的质量比为1:0.3～1:0.7～3。
上述步骤(2)中，所述的OEGMA与4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫羰基)硫烷基]戊酸的质量比为1:0.03～0.3。
上述步骤(3)中，所述的AIBN为链引发剂，其与4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸的质量比为1:0.005～0.1。
上述步骤(2)中，所述的POEG单体与克唑替尼单体的质量比为1:1～5。
上述所述有机溶剂A为乙酸乙酯、无水乙醚、石油醚、四氢呋喃、N,N二甲基甲酰胺、1，4二氧六环和正己烷中的任意一种。
上述所述的的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束制备方法，其工艺步骤包括：通过RAFT聚合法将克唑替尼单体与POEG单体聚合成双嵌段共聚物前药，并进一步通过薄膜分散法将化疗药物物理包载在该双嵌段共聚物中，在溶液中自组装成共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束。
所述的薄膜分散法制备工艺为：将克唑替尼前药聚合物与化疗药物共溶解于有机溶剂B，通过氮吹仪去除有机溶剂，形成聚合物薄膜，室温下真空干燥，之后用0.01～0.1mmol/L，pH 7.4的磷酸盐缓冲液或0.01～0.05mmol/L的Hepes溶液复溶，即可制得粒径在50～150nm的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束。
所述的克唑替尼前药聚合物与物理包载的化疗药物的质量投药量比为1:1～10。
所述有机溶剂B为甲醇、无水乙醇、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷和三乙胺中的任意一种或两种。
下面用具体实施例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例1：
克唑替尼前药聚合物POEG15-b-Cro9的合成。
克唑替尼单体的合成。
将0.2g克唑替尼、0.068g氯甲基苯乙烯和0.14g无水碳酸钠共溶于5.5mL的DMF中，50℃油浴下磁力搅拌反应4h。反应结束后，用乙酸乙酯和水萃取三遍后，收集滤液并旋蒸，以二氯甲烷和甲醇(10：1，v/v)为流动相，二氯甲烷和甲醇(10：1，v/v)为展开剂，采用硅胶柱层析法梯度洗脱纯化产物，收集并旋蒸纯化后的产物，室温下真空干燥制得淡黄色油状的克唑替尼单体。
POEG单体的合成。
将1.52g OEGMA、60mg 4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫羰基)硫烷基]戊酸和5mg偶氮二异丁腈加入干燥的茄型反应瓶中，溶于5mL无水的1,4二氧六环中，在N2保护下，85℃油浴下磁力搅拌3h。反应结束后，冷却反应液，用无水乙醚沉淀纯化3次，减压干燥得黄色油状的POEG单体。
POEG15-b-Cro9聚合物的合成。
将140mg POEG单体、186mg Cro-单体和1mg偶氮二异丁腈共置于10mL干的圆底反应瓶中，溶于2mL无水1,4二氧六环，在N2保护下，90℃油浴下磁力搅拌过夜，冷冻反应液后，产物用正己烷沉淀洗涤三遍，减压干燥得黄色油状POEG15-b-PCro9共聚物。
实施例2：
克唑替尼前药聚合物POEG10-b-PCro6的合成。
(1)克唑替尼单体的合成。
将0.2g克唑替尼、0.068g氯甲基苯乙烯和0.14g无水碳酸钠共溶于5.5mL的DMF中，50℃油浴下磁力搅拌反应4h。反应结束后，用乙酸乙酯和水萃取三遍后，收集滤液并旋旋蒸，以二氯甲烷和甲醇(10：1，v/v)为流动相，二氯甲烷和甲醇(10：1，v/v)为展开剂，采用硅胶柱层析法梯度洗脱纯化产物，收集并旋蒸纯化后的产物，室温下真空干燥制得淡黄色油状的克唑替尼单体。
POEG单体的合成。
将1.52g OEGMA、60mg 4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫羰基)硫烷基]戊酸和5mg偶氮二异丁腈加入干燥的茄型反应瓶中，溶于5mL无水的1,4二氧六环中，在N2保护下，85℃油浴下磁力搅拌3h。反应结束后，冷却反应液，用无水乙醚沉淀纯化3次，减压干燥得黄色油状的POEG单体。
POEG10-b-PCro6聚合物的合成。
200mg POEG单体、214mg Cro-单体和1mg偶氮二异丁腈共置于10mL干的圆底反应瓶中，溶于2mL无水1,4二氧六环，在N2保护下，90°C油浴下磁力搅拌过夜，冷冻反应液后，产物用正己烷沉淀洗涤三遍，减压干燥得黄色油状POEG10-b-PCro6共聚物。
POEG15单体及POEG10-b-PCro6共聚物的1H NMR图谱如图1所示。
实施例3：
共载阿霉素的POEG15-b-PCro9胶束的制备。
精密称取5mg的DOX溶于0.5mL的二氯甲烷、0.5mL甲醇和7μL三乙胺中，制得DOX溶液(5mg/mL)；称取实施例1或2中制得的POEG15-b-PCro9聚合物50mg/mL溶于1mL二氯甲烷中(50mg/mL)；POEG15-b-PCro9与DOX以质量比10:1的投药量取所需体积，混匀吹膜，真空干燥形成薄膜，用浓度为0.01mol/L，pH 7.4的磷酸盐缓冲液涡旋复溶，即得粒径为20～150nm的共载DOX/POEG15-b-PCro9聚合物胶束。POEG15-b-PCro9(A)和DOX/POEG15-b-PCro9胶束(B)的透射电镜图见图2所示。从透射电镜图可看出，它们成光滑圆整的球状，分散性良好。
效果例1：
细胞制剂毒研究。
将乳腺癌4T1，肺癌细胞LLC和肝癌细胞HepG2按密度2000,2000和3000接种到载有盖玻片的6孔细胞培养板中，放置于细胞培养箱中孵育过夜，弃去旧培养液，然后给予不同浓度的实施例3制备的DOX制剂，POEG15-b-PCro9和DOX/POEG15-b-PCro9胶束组的给药浓度与共载药组保持一致。孵育72h,每孔加入浓度为2mg/mL的MTT溶液50μL，孵育4h后。移液枪吸去旧的培养液，每孔加入100μL DMSO。采用酶标仪于490nm下测定OD值，计算细胞活力。结果如图3A-C，不同治疗组对肿瘤细胞抑制率随DOX浓度增大而增大，其中，DOX/POEG15-b-PCro9胶束组抑制肿瘤细胞作用最强，这是因为通过POEG15-b-PCro9前药共聚物共递送Cro和DOX至肿瘤细胞，在细胞水平上发挥了联合抗肿瘤作用。
效果例2：
细胞凋亡研究。
将乳腺癌4T1细胞接种到载有盖玻片的6孔细胞培养板中(5×104cells/孔)，放置于细胞培养箱中孵育过夜，弃去旧培养液，然后给予DOX溶液(2.5μg/mL)，Cro溶液(7.5μg/mL)，DOX&Cro溶液，POEG15-b-PCro9和DOX/POEG15-b-PCro9胶束，孵育48h后，采用Annexin V-FITC/PI凋亡检测试剂盒染色，流式细胞仪检测了胶束组诱导4T1细胞凋亡的能力。结果如图4，与其它治疗组相比，DOX/POEG15-b-PCro9胶束展现出最强的诱导4T1细胞凋亡的能力，表明POEG15-b-PCro9前药共聚物可有效共递送DOX和Cro至肿瘤细胞，发挥协同抗肿瘤作用。
效果例3：
体内抗肿瘤药效学研究。
雌性BABL/c(6-8周)，皮下注射4T1细胞(2×106个/鼠)。待肿瘤体积至50mm3，随机分为五组，即生理盐水组，DOX溶液组，Cro溶液组，DOX&Cro溶液组，POEG15-b-PCro9和DOX/POEG15-b-PCro9胶束组。于0、3、6天给药，并记录小鼠肿瘤体积和体重。于21天处死小鼠，取出肿瘤进行拍照，研究共载药胶束体内抗肿瘤作用。结果如图5(A)所示，与其他治疗组相比，DOX/POEG15-b-PCro9胶束治疗组的肿瘤相对体积最小，这表明通过前药载体POEG15-b-PCro9，可实现化药Cro与DOX的体内同步共递送，经胞内吞后，共释放于肿瘤细胞，发挥免疫化疗联合抗肿瘤作用。图5(B)为不同治疗组的肿瘤大小拍照，结果同图5(A)。共载药胶束DOX/POEG15-b-PCro9组的肿瘤体积最小，这进一步证实了DOX通过前药载体POEG15-b-PCro9共递送，提高了两药在肿瘤组织蓄积量，达到了最佳的抗肿瘤疗效。

Claims (8)

1.一种共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束，其特征在于：所述前药聚合物胶束是首先通过可逆加成断裂转移(RAFT)法将亲水性的POEG嵌段和疏水性的克唑替尼(crizotinib，Cro)聚合得到的两亲性双嵌段共聚物，然后将化疗药物物理包载在该双嵌段共聚物中自组装而成的；
其中所述克唑替尼占该前药聚合物胶束总质量的32％～44％，化疗药物占该前药聚合物胶束总质量的5％-15％；
所述的克唑替尼前药聚合物的分子结构为
Figure FDA0004139173010000011
所述的克唑替尼前药共聚物简写为POEGm-b-PCron，其中m为聚合的POEG单体数量，n为聚合的克唑替尼单体数量，并且在克唑替尼前药共聚物POEGm-b-PCron中，聚合的m的数量为5～15个，聚合的n的数量为9～16个。
2.如权利要求1所述的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束，其特征在于：其中聚合的POEGm-b-PCron亲水链长度具体是通过改变m与n的聚合单元数进行调控。
3.如权利要求1所述的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束，其特征在于：其中化疗药物为紫杉醇、阿霉素、达沙替尼、顺铂、奥沙利铂、环磷酰胺或者喜树碱。
4.一种共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：通过RAFT聚合法将不同质量比下的Cro单体与POEG单体聚合成双嵌段共聚物POEGm-b-PCron，并进一步通过薄膜分散法将化疗药物物理包载在该POEGm-b-PCron中自组装成共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束。
5.如权利要求4所述的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
(1)合成Cro单体：将克唑替尼，苯乙烯氯和无水碳酸钠共溶于有机溶剂A中，于50～90℃油浴条件下反应3～6h，冷却后用有机溶剂A萃取反应液，旋蒸除去有机溶剂，硅胶柱纯化产物，真空干燥后得到Cro单体待用；
(2)合成POEG单体：将寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)、4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫羰基)硫烷基]戊酸及偶氮二异丁腈(AIBN)共溶于有机溶剂A中，之后在N2气氛保护下，将反应液于70～100℃油浴下反应3～6h，冷却反应液，并用无水乙醚沉淀洗涤2～5次后，真空干燥得到POEG单体待用；
(3)合成POEGm-b-PCron前药共聚物：将分别得到的POEG单体，Cro单体和偶氮二异丁腈(AIBN)共溶于有机溶剂A中，在N2气氛保护下于80～90℃油浴下反应过夜，待反应液冷却后，用有机溶剂A洗涤沉淀反应液，离心后收集产物并置于真空干燥箱干燥得到克唑替尼前药共聚物。
6.如权利要求5所述的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的Cro单体、苯乙烯氯及无水碳酸钠的质量比为1:0.3～1:0.7～3，步骤(2)中OEGMA与4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫羰基)硫烷基]戊酸的质量比为1:0.03～0.3；步骤(2)中的偶氮二异丁腈(AIBN)作为链引发剂，其与4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫羰基)硫烷基]戊酸的质量比为1:0.005～0.1；
所述有机溶剂A为乙酸乙酯、无水乙醚、石油醚、四氢呋喃、N，N二甲基甲酰胺、1，4二氧六环和正己烷中的任意一种。
7.如权利要求5所述的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，合成POEGm-b-PCron前药共聚物中，聚合的n的数量为9～16，聚合的m数量为5～15个。
8.如权利要求4所述的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束的制备方法，其特征在于：所述的薄膜分散法包括以下步骤：将克唑替尼双嵌段共聚物与化疗药物共溶解于有机溶剂B，采用氮吹仪去除有机溶剂，形成聚合物薄膜，室温下真空干燥，之后用0.01～0.1mmol/L，pH 7.4的磷酸盐缓冲液或0.01～0.05mmol/L的Hepes溶液复溶，即可制得粒径在50～150nm的共载化疗药物的克唑替尼前药聚合物胶束；所述的有机溶剂B为二氯甲烷、四氢呋喃、三乙胺、氯仿、甲醇和乙酸乙酯中的任意一种。
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