CN108670954A - 一种共载化疗药物的甘草次酸前药胶束及其制备方法 - Google Patents

一种共载化疗药物的甘草次酸前药胶束及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种共载化疗药物的甘草次酸前药胶束及其制备方法，该胶束是以聚乙二醇‑甘草次酸聚合物前药为载体，化疗药物物理包载其中。本发明联合化疗药物和甘草次酸，采用纳米技术构建载化疗药物的前药胶束共递送系统，通过调控聚乙二醇‑甘草次酸前药中赖氨酸和甘草次酸的桥连分子数，可调控甘草次酸和化疗药物的共载比例，实现联用药物的最佳联合化疗配比。与两种药物同时通过物理方式包载相比，本发明的聚合物前药胶束的物理共载和化学键合相结合的共载药方式，可显著提高联用药物的包载量，提高聚合物前药胶束的药物递送效率。

Description

一种共载化疗药物的甘草次酸前药胶束及其制备方法
技术领域
本发明属于高分子材料及药物制剂新剂型领域，特别是涉及一种共载化疗药物的甘草次酸前药胶束及其制备方法。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的最主要疾病之一，目前化疗是治疗肿瘤的主要手段。细胞毒类化疗药物，如紫杉醇、达沙替尼、顺铂、喜树碱、羟基喜树碱、拓扑替康、阿霉素、5-氟尿嘧啶、长春新碱等，构成了现代肿瘤化疗的经典模式。但是化疗药物大多存在抗肿瘤作用缺乏选择性，毒副作用大，且面临肿瘤耐药的挑战，严重限制了化疗药物在临床上的应用。目前，肿瘤的治疗已从单一用药向联合性用药策略转变，从机制互补、作用协同、不良反应减轻、给药剂量降低和多药耐药逆转等方面发挥联用功效。
纳米共递药系统为联用药物在体内的联合化疗带来了机遇。聚合物前药胶束可实现联用药物的高效共载和体内共递送，其是通过将一种药物与载体化学键合，另一种药物物理包载于前药载体中形成共载前药胶束，从而增强共载药物的包载量和体内稳定性，延长血液循环时间以及增加药物靶向性，实现联用药物高效协同抗肿瘤。
甘草次酸（Glycyrrhetinic acid，GA）是中药甘草中的主要三萜类活性成分甘草酸的苷元，具有明显的抗炎、抗病毒、抗肿瘤作用。GA可以通过激活凋亡促进基因Caspase 8的表达，下调凋亡抑制蛋白Bcl-2和Bcl-xl，诱导肿瘤细胞凋亡、阻遏细胞周期、抑制肿瘤细胞侵袭、诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤多药耐药等多种途径发挥抗癌作用；并能与化疗药物联用，发挥协同作用，具有增效、低毒的潜在联合应用价值。
发明内容
本发明针对联合化疗纳米药物协同抗肿瘤的问题，鉴于细胞毒类化疗药物和中药单体甘草次酸可能具有的联合化疗的协同效应，提供一种共载化疗药物的甘草次酸前药胶束。
本发明的另一目的是提供上述共载化疗药物的甘草次酸前药胶束的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
一种共载化疗药物的甘草次酸前药胶束，其特征在于该胶束是以聚乙二醇-甘草次酸（polyethylene glycol-glycyrrhetinic acid, PEG-GA）聚合物前药为载体，化疗药物物理包载其中。
所述胶束中，化疗药物占胶束总重的10%～30%，甘草次酸占胶束总重的10%～70%。
所述化疗药物为紫杉醇、达沙替尼、顺铂、喜树碱、羟基喜树碱、拓扑替康、阿霉素、5-氟尿嘧啶和长春新碱中的一种或几种。
所述聚乙二醇-甘草次酸（PEG-GA）聚合物前药是由亲水性的聚乙二醇单甲醚通过赖氨酸桥连，并化学键合疏水性药物甘草次酸组成。
所述聚乙二醇单甲醚的分子量在500～12000，优选2000～5000。
所述赖氨酸桥连是指分子结构中有2个氨基活性反应基团的赖氨酸。
根据聚合物前药分子结构中桥连的赖氨酸分子数n，可化学键合的甘草次酸分子数为n+1个。
上述共载化疗药物的甘草次酸前药胶束的制备方法，其特征在于其工艺步骤为：以聚乙二醇-甘草次酸（PEG-GA）聚合物前药为载体，通过薄膜分散法、溶剂挥发法或透析法将化疗药物包载于聚合物前药中，形成共载化疗药物的甘草次酸前药胶束。
所述聚乙二醇-甘草次酸（PEG-GA）聚合物前药按照如下步骤合成：
（1）将聚乙二醇单甲醚与赖氨酸(Boc)2溶于有机溶剂A中，在N, N'-二环己基碳二亚胺（DCC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）的催化下，于室温、磁力搅拌反应1～7天，随后将反应液经有机溶剂分离、纯化、干燥，得到白色固体状聚乙二醇-赖氨酸(Boc)2聚合物；
（2）将步骤（1）所得产物溶于有机溶剂A中，加入三氟乙酸，室温、磁力搅拌反应0.5～6h，所得反应液经有机溶剂A分离、纯化、干燥，得到淡黄色油状去Boc保护的聚乙二醇-赖氨酸聚合物；
（3）将步骤（2）所得产物与甘草次酸共溶于有机溶剂中，在N, N'-二环己基碳二亚胺（DCC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）催化下，室温、磁力搅拌反应1～7天，所得反应液经有机溶剂B分离、纯化、干燥，得到白色固体状聚乙二醇-甘草次酸。
上述步骤（1）中，所述聚乙二醇单甲醚、赖氨酸(Boc)2、N, N'-二环己基碳二亚胺（DCC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）的摩尔比为1：1.5～15：2～ 15：0.1～5。
11、按照权利要求9所述的共载化疗药物的甘草次酸前药胶束的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述步骤（1）所得产物与三氟乙酸的用量比为1 g：1～5 mL。
上述步骤（3）中，所述产物、甘草次酸、N, N'-二环己基碳二亚胺（DCC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）的摩尔比为1:1～15: 2～20: 0.1～5。
所述有机溶剂A为N, N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氟乙酸，三乙胺，乙醇和氯仿中的一种或多种，所述分离纯化时所用的有机溶剂B为无水乙醇、乙酸乙酯、石油醚和乙醚的一种或多种。
所述薄膜分散法工艺步骤为：将聚乙二醇-甘草次酸（PEG-GA）聚合物前药和化疗药物共溶于有机溶剂C中，有机溶剂C经流动空气挥发，并真空干燥除去残余溶剂，形成聚合物前药薄膜；然后加入pH 7.2～7.5，浓度为0.01～0.1 mol/L的磷酸缓冲盐溶液，室温下涡旋使其分散，即得共载化疗药物的甘草次酸前药胶束溶液。
所述溶剂挥发法工艺步骤为：将聚乙二醇-甘草次酸（PEG-GA）聚合物前药和化疗药物共溶于有机溶剂C，用微量注射器逐滴缓慢加入到适量pH 7.2～7.5，浓度为0.01～0.1mol/L的磷酸缓冲盐溶液中，室温下磁力搅拌至有机溶剂C完全挥发，即得共载化疗药物的甘草次酸前药胶束溶液。
所述透析法工艺步骤为：将聚乙二醇-甘草次酸（PEG-GA）聚合物前药和化疗药物共溶于有机溶剂C，置于透析袋内，浸入pH 7.2～7.5，浓度为0.01～0.1 mol/L的磷酸缓冲盐溶液中，30～100 r/min磁力搅拌，透析除去有机溶剂C和游离药物，收集透析袋内溶液，即可得共载化疗药物的甘草次酸前药胶束溶液。
所述化疗药物与聚乙二醇-甘草次酸（PEG-GA）聚合物前药投料量的摩尔比为1:1～10。
所述有机溶剂C为二氯甲烷、甲醇、乙腈，无水乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、N, N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
本发明联合化疗药物和甘草次酸，采用纳米技术构建载化疗药物的前药胶束共递送系统，通过调控PEG-GA前药中赖氨酸和甘草次酸的桥连分子数，可调控甘草次酸和化疗药物的共载比例，实现联用药物的最佳联合化疗配比。与两种药物同时通过物理方式包载相比，本发明的聚合物前药胶束的物理共载和化学键合相结合的共载药方式，可显著提高联用药物的包载量，提高聚合物前药胶束的药物递送效率。
综上所述，本发明的共载化疗药物的甘草次酸前药胶束可达到体内精确、靶向共递药以及胞内同步释药，提高协同抗肿瘤功效，并降低化疗的毒副作用和耐药性。
附图说明
图1为本发明中PEG-GA前药聚合物的合成路线图。
图2为本发明载阿霉素（Doxorubicin, DOX）的PEG-GA（DOX/PEG-GA）前药胶束的透射电镜图。
图3为本发明DOX溶液、GA溶液、PEG-GA胶束和DOX/PEG-GA共载药胶束的体外释放曲线。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1 ：PEG-GA聚合物前药的合成
将5 g 聚乙二醇单甲醚（分子量：2K）、0.56 g赖氨酸(Boc)2、0.35 g DCC和0.01 gDMAP溶解于25 mL的二氯甲烷中，于室温条件下磁力搅拌反应1天，通过无水乙醇和乙醚分离、纯化，减压干燥，即得白色固体状PEG-赖氨酸(Boc)2聚合物。
将1 g PEG-赖氨酸(Boc)2聚合物溶于1.5 mL二氯甲烷和1.5 mL三氟乙酸中，室温磁力搅拌0.5 h, 经乙醚分离、纯化，减压干燥，得到淡黄色油状脱Boc基团的PEG-赖氨酸聚合物。
将1 g PEG-赖氨酸聚合物、3 g GA、0.6 g DCC和0.01 g DMAP共溶于10 mL 二氯甲烷中，室温磁力搅拌反应1天，经无水乙醇和乙醚分离、纯化，减压干燥，得到白色固体状PEG-GA聚合物前药。
实施例2：PEG-GA聚合物前药的合成
5 g 聚乙二醇单甲醚（分子量：5K）、1.2 g赖氨酸(Boc)2、0.7 g DCC和0.04 g DMAP溶解于20 mL甲醇中，于室温条件下磁力搅拌反应3天，通过乙醚和无水乙醇分离、纯化，减压干燥，即得白色固体状PEG-赖氨酸(Boc)2聚合物。
将1 g PEG-赖氨酸(Boc)2聚合物溶于5 mL二氯甲烷和5 mL三氟乙酸中，室温磁力搅拌反应2 h, 经乙醚和无水乙醇分离、纯化，减压干燥，得到淡黄色油状脱Boc基团的PEG-赖氨酸聚合物。
将1 g PEG-赖氨酸聚合物、1.5 g GA、0.3 g DCC和0.02 g DMAP共溶于5 mL三氯甲烷和20 μL三乙胺中，室温磁力搅拌反应3天，经乙酸乙酯和无水乙醇分离、纯化，减压干燥，得到白色固体状PEG-GA聚合物前药。
实施例3：PEG-GA聚合物前药的合成
将5 g 聚乙二醇单甲醚（分子量：2K）、2.5 g赖氨酸(Boc)2、2 g DCC和1 g DMAP溶解于20 mL二氯甲烷和5 mL四氢呋喃中，于室温条件下磁力搅拌反应7天，通过石油醚，乙醚和无水乙醇分离、纯化，减压干燥，即得白色固体状PEG-赖氨酸(Boc)2聚合物。
将1 g PEG-赖氨酸(Boc)2聚合物溶于2.5 mL二氯甲烷和2.5 mL三氟乙酸中，室温磁力搅拌反应6 h, 经石油醚和乙醚分离、纯化，减压干燥，得到淡黄色油状脱Boc基团的PEG-赖氨酸聚合物。
将1 g PEG-赖氨酸聚合物、2.8 g GA、1.3 g DCC和0.45 g DMAP共溶于4 mL二氯甲烷和1 mL四氢呋喃中，加入65 μL三乙胺，室温磁力搅拌反应7天，经石油醚，乙醚和无水乙醇分离、纯化，减压干燥，得到白色固体状PEG-GA聚合物前药。
实施例4 薄膜分散法制备共载药胶束
称取5 mg DOX分散于1 mL甲醇和7 μL三乙胺中，搅拌至阿霉素溶解，制得DOX的甲醇溶液（5 mg/mL）。将实施例1、2或3制得的聚乙二醇-甘草次酸聚合物前药溶解于二氯甲烷中（100 mg/mL）。将20 μL DOX甲醇溶液和80 μL PEG-GA聚合物前药甲醇溶液混匀，有机溶剂经流动空气挥发，并用真空干燥法除去残余溶剂，形成薄膜；加入pH 7.4，浓度为0.01 mol/L的磷酸缓冲盐溶液，在室温条件下涡旋使其溶解，即得粒径为50～150 nm的共载DOX的PEG-GA前药聚合物胶束溶液。
实施例5：溶剂挥发法制备共载药胶束
称取5 mg 达沙替尼溶解于1 mL甲醇中，制得达沙替尼甲醇溶液（5 mg/mL）。将实施例1、2或3制得的PEG-GA聚合物溶解于甲醇（100 mg/mL）中。将50 μL达沙替尼甲醇溶液和50 μL PEG-GA聚合物甲醇溶液，磁力搅拌使其混匀，用微量注射器逐滴缓慢加入到pH 7.4，浓度为0.01 mol/L的磷酸缓冲盐溶液中，在室温条件下磁力搅拌至有机溶剂完全挥发，制得粒径为60～160 nm的共载达沙替尼的PEG-GA前药聚合物胶束溶液。
实施例6：透析法制备共载药胶束
称取5 mg 紫杉醇溶解于1 mL二甲基亚砜中，制得紫杉醇二甲基亚砜溶液（5 mg/mL）。将实施例1、2或3制得的PEG-GA聚合物溶解于二甲基亚砜（10 mg/mL）中。量取15 μL紫杉醇二甲基亚砜溶液和60 μL PEG-GA聚合物前药二甲基亚砜溶液混合，置于透析袋内，浸入pH7.4，浓度为0.05 mol/L的磷酸缓冲盐溶液中，100 r/min磁力搅拌，透析除去有机溶剂和游离药物，收集透析袋内的溶液，即可得粒径为80～180 nm的共载紫杉醇的PEG-GA前药聚合物胶束溶液。
体外释放的测定
采用透析法考察实例4中获得的胶束的体外释药。精密量取DOX溶液和载DOX的PEG-GA胶束（DOX药量：500 µg），分别置于透析袋（截留分子量：3500）内，浸入50 mL的磷酸缓冲盐溶液（0.01 mol/L，pH7.4）中，于37℃，100 r/min振摇，分别于0.5、1、2、3、4、8、12、24和48 h取样5 mL，同时补充相同温度和体积的新鲜介质。通过紫外分光光法和高效液相法分别测定DOX和GA的含量，并计算累计释药百分数，结果见图3。DOX溶液在8 h时释药达到100%，而在48 h内DOX/PEG-GA胶束中DOX的释药只有20%；GA溶液在48 h时释放达到60%，但是胶束中GA只释放了15%，表明DOX和GA在48 h内在生理环境中均稳定。

Claims (18)

1.一种共载化疗药物的甘草次酸前药胶束，其特征在于该胶束是以聚乙二醇-甘草次酸聚合物前药为载体，化疗药物物理包载其中。
2.按照权利要求1所述的共载化疗药物的甘草次酸前药胶束，其特征在于所述胶束中，化疗药物占胶束总重的10%～30%，甘草次酸占胶束总重的10%～70%。
3.按照权利要求1所述的共载化疗药物的甘草次酸前药胶束，其特征在于所述化疗药物为紫杉醇、达沙替尼、顺铂、喜树碱、羟基喜树碱、拓扑替康、阿霉素、5-氟尿嘧啶和长春新碱中的一种或几种。
4.按照权利要求1所述的共载化疗药物的甘草次酸前药胶束，其特征在于所述聚乙二醇-甘草次酸聚合物前药是由亲水性的聚乙二醇单甲醚通过赖氨酸桥连，并化学键合疏水性药物甘草次酸组成。
5.按照权利要求4所述的共载化疗药物的甘草次酸前药胶束，其特征在于所述聚乙二醇单甲醚的分子量在500～12000，优选2000～5000。
6.按照权利要求4所述的共载化疗药物的甘草次酸前药胶束，其特征在于所述赖氨酸桥连是指分子结构中有2个氨基活性反应基团的赖氨酸。
7.按照权利要求4所述的共载化疗药物的甘草次酸前药胶束，其特征在于根据聚合物前药分子结构中桥连的赖氨酸分子数n，可化学键合的甘草次酸分子数为n+1个。
8.一种如权利要求1-6任意一项所述的共载化疗药物的甘草次酸前药胶束的制备方法，其特征在于其工艺步骤为：以聚乙二醇-甘草次酸聚合物前药为载体，通过薄膜分散法、溶剂挥发法或透析法将化疗药物包载于聚合物前药中，形成共载化疗药物的甘草次酸前药胶束。
9.按照权利要求8所述的共载化疗药物的甘草次酸前药胶束的制备方法，其特征在于所述聚乙二醇-甘草次酸聚合物前药按照如下步骤合成：
（1）将聚乙二醇单甲醚与赖氨酸(Boc)2溶于有机溶剂A中，在N, N'-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶的催化下，于室温、磁力搅拌反应1～7天，随后将反应液经有机溶剂分离、纯化、干燥，得到白色固体状聚乙二醇-赖氨酸(Boc)2聚合物；
（2）将步骤（1）所得产物溶于有机溶剂A中，加入三氟乙酸，室温、磁力搅拌反应0.5～6h，所得反应液经有机溶剂A分离、纯化、干燥，得到淡黄色油状去Boc保护的聚乙二醇-赖氨酸聚合物；
（3）将步骤（2）所得产物与甘草次酸共溶于有机溶剂A中，在N, N'-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶催化下，室温、磁力搅拌反应1～7天，所得反应液经有机溶剂B分离、纯化、干燥，得到白色固体状聚乙二醇-甘草次酸。
10.按照权利要求9所述的共载化疗药物的甘草次酸前药胶束的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述聚乙二醇单甲醚、赖氨酸(Boc)2、N, N'-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1.5～15：2～ 15：0.1～5。
11.按照权利要求9所述的共载化疗药物的甘草次酸前药胶束的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述步骤（1）所得产物与三氟乙酸的用量比为1 g：1～5 mL。
12.按照权利要求9所述的共载化疗药物的甘草次酸前药胶束的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述产物、甘草次酸、N, N'-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1～15: 2～20: 0.1～5。
13.按照权利要求9所述的共载化疗药物的甘草次酸前药胶束的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂A为N, N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氟乙酸，三乙胺，乙醇和氯仿中的一种或多种，所述有机溶剂B为无水乙醇、乙酸乙酯、石油醚和乙醚的一种或多种。
14.按照权利要求8所述的共载化疗药物的甘草次酸前药胶束的制备方法，其特征在于所述薄膜分散法工艺步骤为：将聚乙二醇-甘草次酸聚合物前药和化疗药物共溶于有机溶剂C中，有机溶剂C经流动空气挥发，并真空干燥除去残余溶剂，形成聚合物前药薄膜；然后加入pH 7.2～7.5，浓度为0.01～0.1 mol/L的磷酸缓冲盐溶液，室温下涡旋使其分散，即得共载化疗药物的甘草次酸前药胶束溶液。
15.按照权利要求8所述的共载化疗药物的甘草次酸前药胶束的制备方法，其特征在于所述溶剂挥发法工艺步骤为：将聚乙二醇-甘草次酸聚合物前药和化疗药物共溶于有机溶剂C，用微量注射器逐滴缓慢加入到适量pH 7.2～7.5，浓度为0.01～0.1 mol/L的磷酸缓冲盐溶液中，室温下磁力搅拌至有机溶剂C完全挥发，即得共载化疗药物的甘草次酸前药胶束溶液。
16.按照权利要求8所述的共载化疗药物的甘草次酸前药胶束的制备方法，其特征在于所述透析法工艺步骤为：将聚乙二醇-甘草次酸聚合物前药和化疗药物共溶于有机溶剂C，置于透析袋内，浸入pH 7.2～7.5，浓度为0.01～0.1 mol/L的磷酸缓冲盐溶液中，30～100r/min磁力搅拌，透析除去有机溶剂C和游离药物，收集透析袋内溶液，即可得共载化疗药物的甘草次酸前药胶束溶液。
17.按照权利要求8所述的共载化疗药物的甘草次酸前药胶束的制备方法，其特征在于所述化疗药物与聚乙二醇-甘草次酸聚合物前药投料量的摩尔比为1:1～10。
18.按照权利要求14、15或16所述的共载化疗药物的甘草次酸前药胶束的制备方法，其特征在于所述有机溶剂C为二氯甲烷、甲醇、乙腈，无水乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、N, N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
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