CN111803557A - 具有减轻戒烟症状功效的提取物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具有减轻戒烟症状功效的提取物及其制备方法和应用，以水、乙醇、离子液体的任意比例的混合物为溶剂，或者以水、乙醇、低共熔溶剂的任意比例的混合物为溶剂，将花椒或者花椒残渣利用冷浸、回流提取、微博辅助提取、超声辅助提取、闪式提取或者逆流提取，得到具有减轻戒烟症状功效的提取物。该提取物可以制成浸膏。应用方法以所述具有减轻戒烟症状功效的提取物为有效成分，与适当的辅料制备成口服制剂。更好的选择是，以花椒提取物浸膏为有效成分，与适当的辅料制备成口服制剂。通过制成口服制剂，可缓解或减轻烟碱成瘾吸烟者的戒断症状，有效帮助戒烟者降低戒烟的痛苦，从而能够提高戒烟成功率。

Description

具有减轻戒烟症状功效的提取物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种可帮助吸烟者减轻戒烟症状的物质，更具体地，本发明涉及具有减轻戒烟症状功效的提取物及其制备方法和应用。

背景技术

烟草依赖是由个体持续摄取尼古丁(香烟的主要活性成分)所致的慢性高复发性的成瘾性疾病。研究表明吸烟不仅与心脏病、癌症、消化系统疾病、呼吸道疾病和心脑血管疾病等密切相关，而且还会导致孕妇流产、胎儿发育不良和中枢神经系统功能异常。据WHO估计，全球大约有11亿烟民，每年约600万人死于与吸烟相关疾病，约占全部死亡人数的20％，从而产生极大的医疗费用和社会负担。如果不能及时有效的戒烟，烟草危害形势将更加严峻。尽管吸烟有害健康，然而烟草依赖者还是持续吸食难以戒掉，这主要是由于吸烟者对尼古丁的依赖以及尼古丁缺乏引起的戒断反应(如恶心、头痛、渴望补充尼古丁等)所致。抽烟成瘾的实质是烟碱(俗称尼古丁)依赖，神经生物学机制除了与神经元烟碱受体(nAChR)的亚型有关外，还与烟碱对中脑边缘多巴胺(DA)递质系统的影响等相关。目前现存的戒烟药物主要是以nACh R为靶点，以nACh R介导的尼古丁诱导多巴胺和去甲肾上腺素释放作为药物开发方向，存在疗效有限并且高复发率的问题，而nACh R亚型选择性激动剂和拮抗剂均可被开发为新一代治疗药物，都具有潜在的优势和局限性。nACh R的部分或完全激动剂可以缓解戒断症状的发生，能缓解戒断症状的产生和减少对烟草的渴求，同时还可以减少尼古丁的强化和由nACh R介导的尼古丁重复给药引起的药物的释放。

尽管近年来靶向nACh R戒烟药物的研究已经取得较大的进展，个别药物疗效显著，但是目前靶向nACh R戒烟药物在治疗烟碱依赖的过程中仍存在一定的问题，如戒烟成功率较低、复吸率高、给药后产生治疗相关的毒副作用等。因此，开发安全有效的靶向nAChR的戒烟药物仍然需要进一步的研究。目前也无理想的产品上市

花椒为芸香科植物花椒属植物花椒Zanthoxylum bungeanum Maxim.的干燥成熟果皮。花椒最早出现在《诗经》，而作为药用则最早出现在《神农本草经》，是中国传统的中药、香料和调味剂，在中国、日本和韩国都有大量栽培。现代研究表明花椒含有多种化学成份：包括生物碱类、木脂素类、脂肪酸酰胺类、黄酮类及萜类化合物。

人们已经从花椒中发现的酰胺类物质有25种，分别是:α-山椒素、β-山椒素、γ-山椒素、羟基-α-山椒素、羟基-β-山椒素、羟基-γ-山椒素。花椒中其它的化学成分有三萜、甾醇、烃类、黄酮苷类、棕榈酸、亚麻酸、油酸及少量其他组分，如金丝桃苷、薇甘菊素、β－谷幽醇、二十九烷等。此外，花椒中还含有丰富的营养物质及多种微量元素，具有抗癌、麻醉、镇痛、抗菌杀虫、抗血凝、降血脂、抗动脉硬化等多种药理作用。

尽管花椒具有悠久的药材应用历史，然而至今并没有对其进行系统研究。特别是其毒性作用至今不明；许多中医药古典文献均认为花椒具有一定的毒性：《别录》：“生温，热寒，有毒”、“太热，有毒”；《药性论》：有小毒；《中华本草》：小毒；《中药大辞典》认为花椒性味辛，性温；小毒。然而，对其毒性的作用性质并没有进行深入阐述；另外，花椒除了引起味觉的麻味感觉外，是否还对中枢神经系统具有作用，至今也未见相关报道。

发明内容

本发明目的是针对上述问题，提供一种具有极好拟烟碱作用的提取物，可以显著减轻戒烟患者所引起的戒断症状。

本发明首先提供一种具有减轻戒烟症状功效的提取物的制备方法，该方法以水、乙醇、离子液体的任意比例的混合物为溶剂，或者以水、乙醇、低共熔溶剂的任意比例的混合物为溶剂，将花椒或者花椒残渣利用冷浸、回流提取、微波辅助提取、超声辅助提取、闪式提取、逆流提取中的一种提取方式或者几种提取方式的组合进行提取，得到具有减轻戒烟症状功效的提取物。离子液体可以选择烷基季铵离子[NR_xH_4-x]⁺、烷基季膦离子[PR_xH_4-x]⁺、N-烷基取代的吡啶离子[RPy]⁺和N,N＇-二烷基取代的咪唑离子[R₁R₃IM]⁺型，低共熔溶剂可以选择季盐和金属卤化物、季盐和水合金属卤化物、季盐和氢键供体和金属卤化物和氢键供体。通过在提取溶剂中加入离子特体或低共熔溶剂，使其与有效成分通过形成氢键等作用力，提高溶剂对有效成分的选择性提取效率。相对于传统的有机溶剂，离子液体、低共熔溶剂更绿色环保，成本低，并且能够对花椒中的有效成分进行选择性提取，提取率更高，提取物在减轻戒烟症状功效上具有更好的效果。

在上述制备方法中，所述花椒残渣是指花椒提取挥发油后的残渣。

进一步的，上述制备方法可以将所述具有减轻戒烟症状功效的提取物经浓缩或干燥成浸膏，浓缩的方式选自常压浓缩、减压浓缩和膜浓缩，干燥的方式选自常压加热干燥、减压干燥、喷雾干燥和微波干燥。

优选的，在上述制备方法中，所述花椒与水、乙醇、离子液体或低共熔溶剂组成的提取原料的料液比为1:1～100。该料液比能够使花椒中的有效成分尽可能被提取出来，在该范围内，虽然不同料液比提取的有效成分含量不相等，但是均可以作为具有减轻戒烟症状功效的提取物使用，起到一定程度的效果。料液比是指花椒的质量与溶剂的体积之比。

在上述制备方法中，当采用回流提取时，每次回流提取的时间为1～2h，提取次数为1～2次；当提取次数为两次时，将两次提取得到的提取物合并后得到具有减轻戒烟症状功效的提取物。

采用上述制备方法能够得到具有减轻戒烟症状功效的提取物。更好的是，可以将该提取物制成浸膏，即花椒提取物浸膏。花椒提取物浸膏是具有减轻戒烟症状功效的提取物的浓缩产物，有效成分浓度更高，而且在运用到口服制剂的制备过程中使用更加方便。

本发明提供了上述具有减轻戒烟症状功效的提取物在制备减轻戒烟症状的口服制剂中的应用方法，该应用方法以所述具有减轻戒烟症状功效的提取物为有效成分，与适当的辅料制备成口服制剂，所述具有减轻戒烟症状功效的提取物为花椒提取物。更好的选择是，以花椒提取物浸膏为有效成分，与适当的辅料制备成口服制剂。

这里所指的口服制剂包括片剂、胶囊、颗粒剂或固体饮料。在制备口服制剂时，建议剂量为25～40mg原生药/Kg体重。

适当的辅料是指为了制备成对应的剂型而添加的非药用有效成分，是药学上可接受的辅料，比如药物载体、赋形剂、润湿剂、胶粘剂、防腐剂、甜味剂、芳香剂、色素和水中的至少一种。辅料包括但不仅限于上述各原料。

与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：

本发明提供了一种新的能够显著减轻戒烟患者所引起的戒断症状的提取物，通过制成口服制剂，可缓解或减轻烟碱成瘾吸烟者的戒断症状，有效帮助戒烟者降低戒烟的痛苦，从而能够提高戒烟成功率。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

在各实施例中，除明确说明外，比例是指质量比。

本发明提出了一种具有减轻戒烟症状功效提取物、制备方法及其应用，为了对其进行研究以及验证其效果，特进行以下实施例及试验进行验证：

实施例1

取花椒，用溶媒(水:乙醇:离子液体＝2：90：8,体积比)进行冷浸3h，然后加热回流提取，料液比为1:10，每次提取2h，样品提取2次后合拼提取液经旋转蒸发仪浓缩后干燥即可得到花椒提取物浸膏。取上述提取物，加入淀粉适量，混合均匀，制粒，装入胶囊，制成1000粒，即得所述的胶囊剂口服药物。

实施例2

取提取挥发油后的花椒，用溶媒(水:乙醇:低共熔溶剂([C4MIM][BF4])＝10：85：5，体积比)进行逆流提取，料液比为1:50，每次提取2h，样品提取2次后合拼提取液经旋转蒸发仪浓缩后干燥即可。取上述提取物，加入淀粉和环糊精适量，混合均匀，制粒，压片，制成1000片，即得所述的片剂口服药物。

实施例3

取花椒，用溶媒(水:乙醇:低共熔溶剂[ChCl-乳酸(1:2)]＝30：50：20，体积比)超声辅助提取，料液比为1:1，每次提取1h，样品提取2次后合拼提取液经浓缩后干燥即可。取上述提取物，加入溶融的聚乙二醇中，搅匀，制成滴丸，即得所述的滴丸口服药物。

实施例4

取提取挥发油后的花椒，用溶媒(水:乙醇:离子液体＝100：0：0)进行闪式提取，料液比为1:5，每次提取2h，样品提取2次后合拼提取液经浓缩后干燥即可。取上述提取物，加入适量糊精，矫味剂，搅拌均匀，制粒，包装即成散剂。

1试验材料

1.1试验药品

实验例1，2，3，4均由本项目组按上述实施例所示自行制备，临用前用0.5％CMC配置成所需浓度的混悬液备用。本实验剂量用原生药mg/kg表示。

酒石酸尼古丁(Nicotine hydrogen tartrate salt，即烟碱)，购自Sigma-Aldrich，临用前用生理盐水配制成所需浓度的溶液备用。

1.2试验动物

SPF级昆明种小鼠，雄性，18-22g。生产合格证号：SCXK(川2018-19号)，由四川省中医药科学院实验小鼠中心提供。

1.3试验环境

动物饲养在四川省中医药科学院试验动物中心屏障系统内，12小时照明/12小时黑暗，温度20±2℃，湿度50％～60％。自由摄食，饮水为无菌去离子水。环境使用许可证号为：SCXK(川2018-100号)。

2试验方法与结果

各实施例减轻烟碱成瘾小鼠戒断症状的作用研究

取体重为18-22g小鼠，雄性，适应性喂养2天后，将动物按表1随机分组、给药。除对照组外，其余各组动物均腹腔注射烟碱6mg/kg，每天四次(6小时一次)，连续14天(诱导成瘾)，末次给药后24小时(诱导戒断症状)，按表1灌胃给药或溶媒，1小时后，观察动物在20min内的躯体反应如爪和身体颤抖，摇头、后退、跳跃、卷缩以及眼睑下垂等症状，然后再用热板法测定其痛阈值。结果详见表1，表2。

表1各实施例对烟碱小鼠戒断症状的影响

与模型组比较：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001(下同)。表中“N”是小鼠的数量。

从表1可见，小鼠在连续给予烟碱14天后，再突然中止给予烟碱后24小时，出现了明显的戒断症状，包括牙齿发抖、摇头、腹部抽搐、全身颤抖以及步态明显异常等，与对照组比较差异具有统计学意义。如果及时给予大剂量的烟碱，可以完全缓解其戒断症状，进一步证实了模型动物的戒断症状与中断给予烟碱有关。各实施例均可缓解或减轻烟碱成瘾小鼠的戒断症状，与模型组比较差异具有统计学意义，其中以实施例3的作用最好。

表2各实施例对烟碱小鼠戒断后疼痛敏感性增加的影响

从表2可见，小鼠在连续给予烟碱14天后，再突然中止给予烟碱后24小时，出现了对热刺激敏感性明显增加的现象，其潜伏期明显缩短，与对照组比较差异具有统计学意义。如果及时给予大剂量的烟碱，可以完全缓解其疼痛超敏现象，提示模型动物的疼痛超敏现象与中断给予烟碱有关。各实施例均可显著增加烟碱成瘾小鼠的潜伏期，与模型组比较差异具有统计学意义，其中以实施例3的作用最好。

综上所述，各实施例的花椒提取物浸膏作为口服制剂均可显著减轻烟碱成瘾小鼠的戒断症状，其机理可能与其口服后能够直接或间接激动胆碱能神经N受体有关，由于花椒是人们常用的食品添加剂，其安全性高，值得进一步开发。

尽管这里参照本发明的解释性实施例对本发明进行了描述，但是，应该理解，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。

Claims (10)

1.一种具有减轻戒烟症状功效的提取物的制备方法，其特征在于，以水、乙醇、离子液体的任意比例的混合物为溶剂，或者以水、乙醇、低共熔溶剂的任意比例的混合物为溶剂，将花椒或者花椒残渣利用冷浸、回流提取、微波辅助提取、超声辅助提取、闪式提取和逆流提取中的一种提取方式或者几种提取方式的组合进行提取，得到具有减轻戒烟症状功效的提取物。

2.根据权利要求1所述的具有减轻戒烟症状功效的提取物的制备方法，其特征在于，所述花椒残渣是指花椒提取挥发油后的残渣。

3.根据权利要求1所述的具有减轻戒烟症状功效的提取物的制备方法，其特征在于，所述具有减轻戒烟症状功效的提取物经浓缩或干燥成浸膏，浓缩的方式选自常压浓缩、减压浓缩和膜浓缩，干燥的方式选自常压加热干燥、减压干燥、喷雾干燥和微波干燥。

4.根据权利要求1所述的具有减轻戒烟症状功效的提取物的制备方法，其特征在于，所述花椒与水、乙醇、离子液体或低共熔溶剂组成的提取原料的料液比为1:1～100。

5.根据权利要求1所述的具有减轻戒烟症状功效的提取物的制备方法，其特征在于，每次回流提取的时间为1～2h，提取次数为1～2次；当提取次数为两次时，将两次提取得到的提取物合并后得到具有减轻戒烟症状功效的提取物。

6.采用权利要求1～5任意一项所述的制备方法得到的具有减轻戒烟症状功效的提取物。

7.根据权利要求6所述的具有减轻戒烟症状功效的提取物，其特征在于它是花椒提取物浸膏。

8.具有减轻戒烟症状功效的提取物在制备减轻戒烟症状的口服制剂中的应用，其特征在于，以所述具有减轻戒烟症状功效的提取物为有效成分，与适当的辅料制备成口服制剂，所述具有减轻戒烟症状功效的提取物为花椒提取物。

9.根据权利要求8所述的具有减轻戒烟症状功效的提取物在制备减轻戒烟症状的口服制剂中的应用，其特征在于，以花椒提取物浸膏为有效成分，与适当的辅料制备成口服制剂。

10.根据权利要求8或9所述的具有减轻戒烟症状功效的提取物在制备减轻戒烟症状的口服制剂中的应用，其特征在于，所述口服制剂包括片剂、胶囊、颗粒剂或固体饮料。